Cellesyklus. Medisin stadium IA, 17. september 2012

Transkript

1 Cellesyklus Medisin stadium IA, 17. september 2012 Trude Helen Flo

2 Cellesyklus: En oversikt Definisjoner De ulike fasene av cellesyklus Regulering av cellesyklus Kort om apoptose Kort om stamceller

3 Cellesyklus: En oversikt Ca. 300 mill. nye celler hver dag Kontinuerlig: Hudepitel, tarmepitel, blod Iblant: Nesten alle andre (for eksempel i lever hvert år) Svært sjelden (sgs aldri): nerveceller, muskelceller (hjerte) Stamceller utgjør reservoaret for all cellefornying

4 Celledeling: Epitel

5 Cellesyklus: En oversikt Cellesyklus lik for alle eukaryote celler Cellesyklus studert i gjær (hurtig) og i froskeegg (store) Cellesyklusinformasjon ligger i kjerneekstrakt Kjerneekstrakt fra en art kan fungere i en annen

6 Cellesyklus 1. Doble innhold (DNA, proteiner, organeller) 2. Deling

7 Cellesyklus: Oversikt over faser Celledeling i M-fase: Mitose (kjernedeling) Cytokinese (cytoplasma-deling) Hvilende celle DNA syntese

8 Kromosomer ved mitose Kromosom: Før DNA-replikasjon: enkelttråd DNA m/protein (= kromatid). Etter DNA-replikasjon: 2 søsterkromatider som er bundet sammen (cohesin); tettest i centromer region

9 M-fase: Mitose og cytokinese Intelligent people meet at three o clock Figure 17-3 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

10 Mitose: Profase Kromosomene kondenserer Den mitotiske spindelen dannes når dupliserte centrosomer separeres og vandrer mot hver sin pol

11 Centrosomet er organiseringssenteret for mikrotubuli (MTOC) Centrioler: korte, sylindriske mikrotubuli + proteiner Gamma-tubulin: ringstruktur, vekstpunkt for mikrotubuli.

12 Mitose: Prometafase Centromer: Spesiell DNAsekvens og proteiner som regulerer bevegelse av søsterkromatider under mitose Kinetochore: Del av centromer som binder mikrotubuli (motorproteiner)

13 Mitose: Metafase Kromosomene oppstilt i den metafasiske plate. Sjekkpunkt M-fase: Cellesyklus stopper dersom ikke alle kromosomer er festet til begge mitotiske spindler (et kromatid til hver pol)

14 Mitose: Anafase Søsterkromatidene splittes og trekkes/ skyves fra hverandre (anafase A) Spindel-polene beveger seg bort fra hverandre (anafase B)

15 Mitose: Telofase Kjernemembran gjendannes og kromatin dekondenserer = avsluttet mitose Proteinring av myosin og aktin dannes i ekvatorialplanet mellom spindel-polene

16 Cytokinese

17

18

19 Celledeling: Somatiske celler vs. kjønnsceller Somatiske celler: 23 kromosompar = 46 kromosomer Parvis homologe kromosomer - en fra hver av foreldrene Diploid Celledeling: Mitose Resultat celledeling er 2 genetisk identiske, diploide datterceller Kjønnsceller: 23 kromosomer Fra hver av foreldrene, blanding Haploid Celledeling: Meiose Resultat celledeling er 4 genetisk ulike, haploide datterceller

20 Kontroll av cellesyklus Kontrollsystemet sjekker både cellas indre status og forhold i omgivelsene Biokjemiske binære brytere (på/av) som initierer ulike trinn i cellesyklus Sjekkpunkt: Kontroll av essensielle trinn Hvis OK irreversibel prosess til neste sjekkpunkt Hvis ikke OK pause i cellesyklus til reparasjon, og/eller selvmord

21 Kontroll av cellesyklus Figure 17-4 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

22 Kontroll av cellesyklus Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

23 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001 The Nobel Assembly at Karolinska Institutet has awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine jointly to Leland Hartwell, Tim Hunt and Paul Nurse for their discoveries of "key regulators of the cell cycle". Using genetic and biochemical methods, they identified the molecules CDK and cyclin that control the cell cycle in eukaryotic organisms. These fundamental discoveries have a profound impact on many aspects of biology and medicine. CDK and cyclin are key molecules that control and coordinate DNA-synthesis, chromosome separation and cell division. CDK and cyclin together drive the cell from one cell cycle phase to the next.

24 Kontroll av cellesyklus Cycliner og cyclin-avhengige kinases (CDK) er sentrale regulatorer av cellesyklus CDK er enzymer og cycliner er regulatoriske partnere (aktiverende) Når CDK aktiveres ved binding til cyclin, fosforylerer de målproteiner og koordinerer overgangen til en ny fase i cellesyklus Ulike cyclin-cdk kombinasjoner regulerer ulike faser av cellesyklus

25 Kontroll av cellesyklus Cycliner syntetiseres og degraderes syklisk. CDK-nivå relativt konstant, men aktivitet syklisk. Lav CDK-aktivitet fra mitotisk telofase (exit fra mitose) gjennom hele G1 til G1/ S restriksjonspunkt: Her bestemmer cellen om den skal dele seg

26 Kontroll av cellesyklus CDK-aktivitet reguleres på minst 4 måter: CDK-aktivitet stimuleres av - cyclin-binding - fosforylering nært aktivt sete CDK-aktivitet inhiberes av - binding av inhibitor-proteiner - fosforylering nært ATP-bindende sete - degradering av cyclin

27 Inaktiv Regulering av enzymaktivitet Aktivator KINASE FOSFATASE Delvis aktiv ATP ADP P Mest aktiv Delvis aktiv Inaktiv Inhibitor Aktivering (slå på) og inhibering (slå av): Kompleks med partner (aktivator eller inhibitor) Fjerning av partner Fosforylering av Tyrosin, Serin eller Treonin (kinase) Defosforylering (fosfatase) Degradering

28 Kontroll av cellesyklus

29 Kontroll av cellesyklus CKI CDK inhibitor proteins

30 Kontroll av cellesyklus

31 Kontroll av cellesyklus APC anaphase promoting complex ubiquitin ligase degradering av Securin S-cyclin M-cyclin

32 Kontroll av cellesyklus

33 Kontroll av cellesyklus Inngang til ny fase eller handling: aktivt CDK Høyt nok nivå av cyclin Assosiert CDK/cyclin Fosforylering/defosforylering Fjerne inhibitor Avslutte fase eller handling: inaktivere CDK Degradere cyclin (M exit, S entry) Fosforylering/defosforylering Binding av inhibitor

34 Kontroll av cellesyklus: Oppsummert Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

35 Cellesyklus initieres av vekstfaktorer Vekstfaktorer (cytokiner og hormoner) og/ eller vekststimulerende signaler fra omgivende vev/celler er nødvendig for initiering av cellesyklus uten slike signaler vil ikke cella passere restriksjonspunktet i G1. Noen går i G0 (hvile)-fase, noen dør. Viktige faktorer/signaler er: - mitogene (trigger celledeling, proliferasjon) - vekstfaktorer (trigger vekst) - overlevelsesfaktorer (hemmer apoptose) Defekt i restriksjonspunkt kontroll er en vanlig årsak til kreft

36 Molekylær initiering av cellesyklus Mitogen stimulering av Ras è ekspresjon av myc è ekspresjon av G1 cyclin è økt aktivitet G1-CDK è fosforylering av Rb (retinoblastoma protein) è frigjøring av E2F (transkripsjonsfaktor) è ekspresjon av G1/S og S cycliner

37 Effekt av stråling i friske vs kreftfceller

38 Cellesyklus arrest v/ DNA-skade: p53 Molekylær mekanisme for stans i cellesyklus ved DNA skade er mediert av p53. p53 er mutert i 5-50% av krefttilfellene, det er ca somatiske og 283 arvelige mutasjoner i p53. Sjekkpunkt for DNA-skader i slutten av G1-fase: DNA-reparasjon (pause) eller apoptose (celledød)

39 Apoptose fallende løv Programmert celledød Unødvendige celler (for eksempel mellom fingrene) Gamle celler (for eksempel utrangerte blodceller) Syke celler (for eksempel virus/ kreft) Ødelagte celler (for eksempel ved replikasjonsfeil)

40 Apoptose Kontrollert celledød, gir ingen stressreaksjon (Sovner stille inn). Motsatt er nekrose hvor cella sprekker og innholdet spres i vevet og forårsaker stress.

41

42 Stamceller En stamcelle er en pluripotent celle (opphav til alle celletyper) som i tillegg kan gjenskape seg selv. Etter endt celledeling (mitose) vil en av dattercellene ofte fortsette som stamcelle mens den andre differensieres videre.

43 Stamceller i hematopoiesen

44 Cellesyklus somatiske celler 1. Faser i cellesyklus 2. Regulering av cellesyklus

45 Litteratur Lærebøker Alberts, The Molecular Biology of the Cell 5th ed. (2007), Garland Science Alberts, Essential Cell Biology 3rd ed. (2009), Garland Science Web-sider Garland Science YouTube kanal: September 2012 Trude Helen Flo: , 3.etg. Gastrosenter