INNHOLD 13. SEKSJON I Introduksjon

Transkript

1 INNHOLD 13 SEKSJON I Introduksjon

2 14 SEKSJON I, INTRODUKSJON KAPITTEL 1 Innledningen til immunologien. En oversikt TEMA Medfødt og ervervet infeksjonsforsvar danner kroppens forsvar mot mikrorganismer. Medfødt infeksjonsforsvar er til stede uten forutgående kontakt med mikrober og reagerer forholdsvis uspesifi kt. Makrofager, granulocytter og komplement er del av det medfødte infeksjonsforsvar. Ervervet infeksjonsforsvar utvikles som en følge av kontakt med mikroorganismer. Spesifi sitet, hukommelse og toleranse er særegent for ervervet infeksjonsforsvar. Organismens ervervede immunforsvar er avhengig av B-lymfocytter og T-lymfocytter. Lymfocytter utgjør omtrent en tredjepart av leukocyttene i blodbanen, og er den viktigste celletypen i de lymfoide organer. Det medfødte og ervervede infeksjonsforsvar samarbeider i bekjempelsen av mikroorganismer. Kroppen vår blir stadig forsøkt invadert av infeksiøse agens. Blant de aggressive mikroorganismene finner vi bakterier, virus, sopp, protozoer 1 og helminter. 2 Hvis kroppen ikke hadde et forsvar, ville den vært et lett bytte! Vår beskyttelse er immunforsvaret. Betydningen av immunapparatet fremtrer dramatisk ved medfødte immundefekter. Spedbarn med et manglende immunapparat vil vanligvis dø av alvorlige infeksjoner før de når 1 2-årsalderen. Betydningen av et fungerende immunapparat illustreres også ved pasienter som smittes med HIV-virus, og som utvikler akvirert immunsvikt. AIDS-pasienter vil ofte dø av infeksjoner forårsaket av opportunistiske mikroorganismer som vanligvis ikke gir sykdom hos normale individer med et godt fungerende immunsystem. Forsvaret mot mikroorganismer er særdeles komplekst. Det består av to deler, henholdsvis medfødt og ervervet infeksjonsforsvar. 1.1 Medfødt infeksjonsforsvar Medfødt (eller nonadaptiv) infeksjonsresistens er nedarvede egenskaper som individet har fra fødselen av. Medfødt infeksjonsforsvar trenger ingen «læring», men er til stede 1 Encellede eukaryote parasitter, f.eks. plasmodier som forårsaker malaria. 2 Ormer. allerede fra fødselen av, og trer i funksjon første gang individet kommer i kontakt med en mikroorganisme. Eksempler på medfødt forsvar A Barrierer: slimhinner/hud B Molekyler i sekreter, f.eks. lysozym C Molekyler i serum, f.eks. komplement D Fagocytterende celler, slik som nøytrofile granulocytter og makrofager Barrierer: slimhinner og hud. Mikroorganismer kan vanskelig penetrere intakt hud, men et sår i huden ødelegger barrieren og representerer en inngangsport for mikroorganismer, og dermed sårinfeksjon. Et annet eksempel er væskestrøm, f.eks. urin, som «spyler» ut mikroorganismer. Pasienter med defekter i vannlatingen vil derfor ofte være disponert for urinveisinfeksjoner. Molekyler i sekreter. Det medfødte forsvaret kan også skyldes molekyler som f.eks. lysozym som finnes i mange sekreter, f.eks. tårevæske. Lysozym virker hemmende på grampositive bakterier og har en forholdsvis uspesifikk effekt. Laktoferrin i brystmelk binder jern og fjerner denne essensielle næringsfaktoren fra bakteriens omgivelser. Molekyler i serum. Andre molekyler som er viktige for medfødt infeksjonsresistens, finnes i kroppsvæsker og serum. Et viktig eksempel er et system av mange serumproteiner, kalt komplementsystemet, som kan aktiveres av bak-

3 INNLEDNINGEN TIL IMMUNOLOGIEN, EN OVERSIKT 15 terier. Komplementaktivering fører til at bakteriene elimineres. CRP (C-reaktivt protein), som produseres av leveren etter makrofagaktivering, binder seg til bakteriens cellevegg, spesielt pneumokokker, og aktiverer deretter komplement. 3 Transferrin er et serumprotein som transporterer jern, og har ellers samme effekt som laktoferrin. Fagocytter. Kroppen har celler som har spesialisert seg på å spise og nedbryte mikroorganismer. Disse kalles fagocytter. De mest aktive fagocyttene er monocytter, makrofager og nøytrofile granulocytter. Monocytter og granulocytter finnes både i blodbanen og ute i vevene, mens makrofager bare finnes i vev. Nøytrofile granulocytter patruljerer kroppens blodomløp på jakt etter fare. Faresignaler frigjøres fra betent vev etter vevsskade, bakterieinfeksjon og komplementaktivering. Disse faresignalene er løselige faktorer kalt kjemokiner, som tiltrekker celler. Nøytrofile granulocytter og monocytter oppsøker derved det utsatte området. Makrofager er spesialiserte celler som utvikles fra monocytter, og som spiser og nedbryter f.eks. bakterier ved fagocytose. Fagocytose er en prosess der celler snører av cellemembranen, og dermed dannes intracellulære vesikler (fagosomer). Fagocytterte bakterier utsettes for et batteri av toksiske produkter i makrofagens lysosomer hvor de endocyterte mikroorganismene nedbrytes. 3 NB: Økt CRP i serum er en viktig parameter i klinikken for påvisning av infeksjoner. Eksempler på uspesifikk (medfødt) infeksjonsresistens i forskjellige organer Hudceller keratiniseres og danner en lipidrik barriere som holder mikroorganismer ute. Øyne: Tårer inneholder lysozym, et bakteriedrepende enzym, som er spesielt potent mot grampositive bakterier. Tåredrenasje gjennom tårekanalen til nesen hindrer oppsamling av fremmede agens. Munnhule, slimhinner, luftveier: Drenasje av mukus: Cilier på spesialiserte epitelceller vifter slim med mikroorganismer fra luftveiene, neseturbinatene og sinusene, til svelget. 1 Mage: a) Lav ph dreper bakterier. b) Peristaltikk (pumpebevegelser) driver mikroorganismer nedover. Urinveiene og vagina: a) Urin har lav ph. b) Blæren tømmes helt ved vannlating. Residualurin i blæren disponerer for infeksjoner. c) Laktobaciller forårsaker lav ph i vagina og hemmer andre sykdomsfremkallende bakterier. Når makrofagene blir aktivert av betennelsesprosesser i vev, signaliserer de fare ved å frigjøre kjemokiner. Dette tiltrekker andre leukocytter. Kjemokinfrigjøringen avsluttes ikke før betennelsen i vevet er bekjempet og faren er over. Toll-lignende reseptorer (TLR) og uspesifikk infeksjonsresistens Det er de siste årene blitt klart at makrofager og andre celler uttrykker konserverte reseptorer som gjenkjenner viktige molekyler på overflaten av mikroorganismer. Den viktigste gruppen av slike reseptorer kalles Toll-lignende, er oppkalt etter Toll-reseptoren i bananfluen, og har i dag flere enn ti medlemmer. TLR aktiverer cellen i nærvær av mikroorganismer, for eksempel binder TLR4 lipopolysakkarid (LPS, endotoksin) laget av gramnegative bakterier, mens TLR3 binder dobbelttrådet RNA fra virus. 1.2 Ervervet infeksjonsforsvar Ervervet (adaptivt) infeksjonsforsvar utvikles som en følge av kontakt med mikroorganismer. Ervervet immunforsvar har tre kjennemerker: spesifisitet, hukommelse og toleranse. Lymfocytter er helt essensielle for ervervet infeksjonsforsvar. A. Spesifisitet kan forstås ut fra følgende eksempel (figur 1.1): Et barn med meslinger utvikler en immunrespons rettet mot meslingvirus. Denne immunresponsen beskytter ikke mot rubellavirus, som gir røde hunder. Altså er immunresponsen spesifikk for meslingvirus. B. Med hukommelse mener vi at immunsystemet i årevis vil «huske» hvilke infeksiøse agens det har vært i kontakt med. Dette fenomenet forklarer immunsystemets beskyttende effekt mot gjentatte infeksjoner forårsaket av samme mikroorganisme: Har man hatt meslinger én gang, får man ikke meslinger på nytt selv om man kommer i kontakt med viruset utallige ganger! Immu- Figur 1.1. Ervervet infeksjonsresistens: hukommelse og spesifisitet. 4 Kartageners syndrom er en tilstand med bl.a. kroniske luftveisinfeksjoner. Syndromet skyldes en dysfunksjon av ciliene.

4 16 SEKSJON I, INTRODUKSJON nologisk hukommelse er grunnlaget for et viktig forebyggende tiltak mot infeksjoner, vaksinasjon. C. Med toleranse mener vi at immunsystemet ikke angriper kroppen selv, men bare reagerer på kroppsfremmede molekyler og celler. Dette er særdeles viktig: Dersom immunsystemet hadde angrepet kroppens normale celler og vev, ville resultatet blitt autoimmun sykdom. Dette sees normalt ikke, og grunnen er altså at immunapparatet utvikler toleranse overfor kroppen selv. 1.3 Samarbeid mellom det medfødte og det ervervede infeksjonsforsvar Den medfødte og ervervede infeksjonsresistensen spiller på lag. Ofte er det slik at ervervet immunforsvar forsterker det medfødte immunforsvar. F.eks. vil binding av antistoffer (del av den ervervede infeksjonsresistens) til en mikroorganisme føre til en mye sterkere komplementaktivering (del av den medfødte infeksjonsresistens). I tillegg vil binding av antistoff til f.eks. en bakterie føre til at den blir mye mer effektivt fagocyttert av nøytrofile granulocytter og makrofager (del av den medfødte infeksjonsresistens). Begge typer immunforsvar er essensielle for en fullverdig motstandskraft mot infeksjoner. Både granulocyttdefekter og komplementdefekter kan føre til økt infeksjonstilbøyelighet, akkurat som lymfocyttdefekter vil gjøre det. 1.4 Lymfocytter Ervervet immunitet er avhengig av lymfocytter. Lymfocyttene er en viktig undergruppe av leukocytter, 4 og de er den dominerende celletypen i de lymfoide organene. Tabell 1.1. Normalverdier for leukocytter i blod. Leukocytter 3 11 x 10 9 celler /l Lymfocytter 1,5 4 x 10 9 celler /l Nøytrofile granulocytter 2 7,5 x 10 9 celler /l Monocytter 0,2 0,8 x 10 9 celler /l Eosinofile granulocytter < 0,4 x 10 9 celler /l Basofile granulocytter < 0,1 x 10 9 celler /l Figur 1.2. Eksempler på leukocytter i blodutstryk (lymfocytter, monocytter, nøytrofile granulocytter). Lymfocytter kan deles inn i to typer, B-lymfocytter og T- lymfocytter. I tillegg foreligger en tredje type lymfocytt, NK-celler. T- og B-lymfocytter har evnen til å reagere på mikroorganismer. De strukturene lymfocyttene reagerer på antigener. Et antigen er vanligvis et makromolekyl, f.eks. et protein eller et karbohydrat. En mikroorganisme, slik som en bakterie, har mange forskjellige antigener. Figur 1.3 viser kompleksiteten i celleveggen til E. coli. Mange av disse antigenene (A, B, C...) kan starte en immunrespons. B- og T-lymfocytter har reseptorer i cellemembranen som kan gjenkjenne antigener. Disse reseptorene kalles henholdsvis B- og T- cellereseptorer. Hver lymfocytt har tusenvis av identiske kopier av én enkelt reseptor i membranen. Forskjellige lymfocytter har forskjellige reseptorer, noe som gjør at de reagerer på forskjellige antigener. Et menneske har så mange som 2 x forskjellige lymfocytter, og de aller fleste av disse har forskjellige reseptorer! Ved en meslingvirusinfeksjon vil bare et fåtall av alle disse lymfocyttene rea- Lymfocytter har en mindre størrelse (~ 7 μm i diameter) enn monocytter (> 12 μm). Hvilende lymfocytter har en relativt stor cellekjerne i forhold til cytoplasma. I et May- Grünewald-Giemsa-farget blodutstryk (figur 1.2) har cellekjernen gjerne et «furubarksmønster» og en liten kløft i periferien. Cytoplasmabremmen er tynn og kan inneholde et par azurofile granula. 5 4 Hvite blodlegemer. 5 Blå korn. Figur 1.3. Celleveggen i E. coli uttrykker mange makromolekyler (antigener) som kan utløse en immunrespons.

5 INNLEDNINGEN TIL IMMUNOLOGIEN, EN OVERSIKT 17 gere, nemlig de som har en reseptor som passer nøyaktig til meslingvirusantigener. Ingen av de andre lymfocyttene vil reagere. Det er altså kun de lymfocyttene som er spesifikke som formerer seg og blir langlivede lymfocytter, noe som forklarer hukommelse. Det tredje særpreget ved lymfocytter, toleranse, kan forklares ved at lymfocyttene tidlig under sin utvikling dør dersom de har fått en reseptor som kan reagere på kroppens egne molekyler. T- og B-lymfocyttene ser meget like ut i lysmikroskopet. T- og B-celler kan imidlertid skilles ved overflatemarkører, dvs. hvilke molekyler de har i cellemembranen. B- lymfocyttens reseptor for antigen (B-cellereseptor, BCR) er membranbundet antistoff. T-lymfocytten har en annen type reseptor for antigen, T-cellereseptoren, TCR (figur 1.4). Figur 1.5. Differensiering av B- og T-celler etter stimulering med antigen. Figur 1.4. B- og T-lymfocytter uttrykker forskjellige typer reseptorer for antigen. Ingen celler uttrykker begge typer reseptorer. Ved avanserte fargingsteknikker kan vi derved skille mellom B- og T- celler. NB! Hver celle i figuren vises bare med én, svært forstørret reseptor. De har i virkeligheten titusenvis av ørsmå, identiske kopier. B- og T-lymfocytter skiller seg også fra hverandre i hvordan de utvikler seg etter reaksjon på antigen (figur 1.5). B- celler vil etter stimulering gå inn i cellesyklus, bli store aktiverte celler (blaster), gjennomgå celledeling (proliferere), og utvikle seg til enten hvilende hukommelses-b-celler eller plasmaceller. Plasmaceller har store mengder ru endoplasmatisk retikulum hvor antistoffsyntese finner sted. Dette antistoffet sitter ikke lenger fast i membranen, men blir utskilt i store mengder. I motsetning til hos B-celler vil aktiverte T-celleblaster gå over til å bli hvilende lymfocytter. T- celler utvikler seg altså ikke til celler som utskiller reseptoren. 1.5 Humoral og cellemediert immunitet Det ble tidlig beskrevet to former for spesifikk immunitet, humoral 6 og cellemediert. Disse to typer av immunitet har vist seg å være betinget av henholdsvis B- og T-lymfocytter. Ved humoral immunitet er antistoffer særdeles viktige. Antistoffer er en type proteiner det finnes mye av i serum og ekstracellulær væske. Antistoff kalles også immunglobu- 6 Fra latin, humor = «væske». lin. Antistoff kan binde seg til f.eks. virus eller bakterier. Denne bindingen gjør at deler av det uspesifikke immunapparatet, slik som makrofager, granulocytter og komplement, blir aktivert. Dette fører igjen til uskadeliggjøring av antistoffdekkede mikroorganismer. Antistoffer er altså en type adaptormolekyler: 7 De kan binde antigen og elementer av det medfødte immunsystemet samtidig. Dette fører til en mer effektiv eliminasjon av antigen. Antistoffmediert immunitet kalles humoral immunitet fordi den spesifikke immuniteten kan overføres til et annet individ med (cellefritt) serum. Et typisk eksempel på praktisk applikasjon av humoral immunitet er passiv vaksinasjon med immunglobulin, populært kalt «γ-globulin», for å forebygge hepatitt-a-infeksjon ved reiser til høyendemiske 8 områder. Dette immunglobulinet er renset fra blodgivere som har store mengder antistoffer mot hepatitt A-virus, 9 disse antistoffene vil beskytte mottageren mot hepatitt A, men bare inntil antistoffene er nedbrutt. B-lymfocytter er ansvarlige for antistoffproduksjon og dermed humoral immunitet. Antistoff fungerer som B-cellenes reseptor for antigen. Når B-cellene binder antigen, blir de aktivert og utvikler seg til plasmaceller som skiller ut store mengder antistoff til ekstracellulær væske og serum. Cellemediert immunitet kan ikke overføres til andre individer med serum, men bare med celler. T-lymfocytter er ansvarlige for spesifikk cellemediert immunitet. Årsaken til at T-celleimmunitet er knyttet til cellene og ikke til serum, er at T-cellenes reseptor ikke skilles ut ved aktivering med antigen, men forblir sittende fast i cellemembranen. 7 Adaptormolekyler fører to forskjellige elementer sammen. 8 «Høyendemisk» betyr at forekomsten av sykdom er høy i et bestemt geografisk område. 9 Forårsaker leverbetennelse og gulsott.

6 18 SEKSJON I, INTRODUKSJON T-cellenes reseptor er spesiell, men ikke bare i det at den sitter fast i membranen. Denne reseptoren kan bare gjenkjenne biter av antigen som sitter fast på MHC-molekyler 10 i membranen på andre celler. T-cellen virker derfor bare i nærkontakt med andre celler. T-celler kan kun overføres mellom genetisk identiske individer, hvis ikke vil de forkastes av mottagerens immunapparat (se senere). Det er viktig at en T-celle etter aktivering med antigen blir en effektor-t-celle med nye funksjoner. F.eks. kan den bli mer effektiv til å drepe, eller den kan skille ut hormonlignende molekyler cytokiner som virker på andre celler i nærmiljøet. Selv om vi skiller mellom humoral og cellemediert immunitet, er det ikke vanntette skott mellom disse to typene av immunresponser. Således er B-celler, som lager antistoffer, avhengige av hjelp fra T-celler for å utvikle seg til antistoffproduserende plasmaceller. T-celler i behandling av kreft T-celler benyttes nå eksperimentelt i behandling av ondartede føflekksvulster (melanomer). Dette gjøres ved at T-celler som infiltrerer melanomsvulster isoleres og dyrkes utenfor kroppen for å oppnå et høyt celletall. Tanken er at infiltrerende T-celler allerede er i gang med å angripe kreftcellene, men er utilstrekkelige i antall for å kunne drepe alle melanomcellene. Deretter tilbakeføres de ekspanderte T-cellene til pasienten. Resultatene ved slike forsøk er lovende, og illustrerer prinsippet om at T-celler kan benyttes terapeutisk ved kreftsykdom. Se kapittel 30 om kreftimmunologi for flere detaljer. 1.6 Opphav og utvikling av B- og T-celler Utviklingen (ontogenesen) av B- og T-celler er fundamentalt forskjellig. Immunsystemet er bygget opp av lymfoide organer. Disse inndeles i primære og sekundære lymfoide organer (figur 1.7). Utviklingen av umodne lymfocytter finner sted i de primære (også kalt sentrale) lymfoide organer. Senere, som modne lymfocytter, slår lymfocyttene seg ned i de sekundære (også kalt perifere) lymfoide organer. Her kan de reagere på fremmed antigen, f.eks. fra mikroorganismer. Figur 1.6. Gammastråling utslukker immunresponser. Overføring av lymfocytter til bestrålte mus rekonstituerer 11 evnen til å respondere på antigen R BCR og TCR B-celler har en reseptor (BCR) som kan utskilles: humoral immunitet. T-celler har en reseptor (TCR) som alltid sitter i cellemembranen: cellemediert immunitet. 10 MHC-molekyler (major histocompatibility complex), eller vevstypeantigener, finnes på de fleste cellene i kroppen. De kalles også HLAmolekyler (human leukocyte antigen) hos mennesket, og er spesialisert til å presentere peptidantigen til T-celler. Peptidet ligger da i en grop ytterst på MHC-molekylet. 11 Å bringe noe tilbake til sin opprinnelige tilstand; i dette tilfellet ved å tilføre celler. Figur 1.7. Primære og sekundære lymfoide organer.

7 INNLEDNINGEN TIL IMMUNOLOGIEN, EN OVERSIKT 19 Det opprinnelige opphavet til lymfocytter er det samme som for andre leukocytter, røde blodlegemer og blodplater, nemlig pluripotente hematopoietiske stamceller. Slike stamceller har evnen til selvfornyelse, men kan også differensiere gjennom en rekke stadier i benmargen til lymfocyttprogenitorceller. 12 Slike lymfocyttprogenitorceller differensieres videre gjennom en rekke stadier, til T- og B-lymfocytter. De primære lymfoide organer er imidlertid forskjellige for B- og T-lymfocytter, benmarg for B-celler og thymus for T-celler. Hos pattedyr dannes B-celler i rød benmarg, hvilket passer godt med navnet B-lymfocytter. Lymfocyttprogenitorceller i benmarg utvikler seg gjennom flere stadier til B- celler. I løpet av denne prosessen utvikler B-cellen en reseptor for antigen, nemlig antistoff, i cellemembranen. Denne utviklingen er helt uavhengig av antigen. Antigen har altså overhodet ingen innflytelse på hvilke reseptorer B-cellene får; denne prosessen er snarere styrt av tilfeldige genetiske prosesser. Når en B-celle etter antigenuavhengig modning har fått en reseptor, forlater den benmargen og slår seg ned i de perifere lymfoide organer. Den uttrykker nå en B-cellereseptor (BCR), kan reagere på antigen, og kalles antigensensitiv. T-lymfocytter utvikles i det primære lymfoide organet thymus, 13 derav navnet T-celler. Thymus ligger bak den øvre delen av brystbenet og er et epitelialt organ med svært mange umodne T-lymfocytter, kalt thymocytter. Opphavet til thymocytter er lymfocyttprogenitorceller som forlater benmargen med blodbanen og slår seg ned i thymus. Her vil de gjennom en rekke differensieringsstadier utvikles til T-lymfocytter. I denne prosessen utvikler cellene, vha. tilfeldige genetiske mekanismer, en T-cellereseptor (TCR). I analogi med utvikling av B-celler er dette en antigenuavhengig modning. Når en T-lymfocytt har fått en TCR, vil den forlate thymus og slå seg ned i perifere lymfoide organer. Akkurat som B-cellen er T-cellen nå antigensensitiv, dvs. at den kan reagere på f.eks. mikroorganismer (figur 1.8). B-celler er oppkalt etter bursa fabricius, som finnes hos fugler Hos fugler utvikles ikke B-celler i benmarg, men i en utposning på kloakken kalt bursa fabricius. Hvis denne fjernes på kyllinger, vil dyret som voksent mangle B-celler. Dette illustrerer hvor essensielt dette primære lymfoide organet er for utvikling av B-celler hos fugler. Blant de perifere lymfoide organene finner vi milt, lymfeknuter og lymfoid vev i slimhinner, inklusive peyerske plakk. Antigensensitive B- og T-celler koeksisterer i disse organe- 12 En forløper for lymfocytter. 13 Brisselen. Figur 1.8. Utvikling av lymfocytter i primære lymfoide organer og vandring til sekundære lymfoide organer. Thymus er viktig for normal utvikling av T-celler Betydningen av thymus for utvikling av T-celler blir dramatisk illustrert ved kirurgisk fjerning av thymus fra nyfødte mus: Slike thymektomerte mus utvikler ikke T-lymfocytter. Det finnes også en type gjellebuedefekt hos mennesket, DiGeorges syndrom, hvor thymus er liten eller mangler helt. Slike pasienter har ofte redusert antall T-celler. ne, men til dels i forskjellige områder kalt T-celleområder og B-celleområder. Det finnes imidlertid rikelig med «kontaktflater» mellom de to celletypene, slik at de kan samarbeide under utviklingen av en immunrespons (se senere). 1.7 Klonseleksjonsteorien B- og T-celler er i stand til å reagere på nær sagt alle mulige fremmede molekyler. Hvordan er dette mulig? En tidlig teori, som vi i dag vet er feil, gikk ut på at et fremmed antigen kunne «forme» et antistoff slik at det passet til antigenet. Dette ble kalt instruksjonshypotesen fordi man tenkte seg at antigenet «instruerte» antistoffet til å innta en passende form. Teorien ble avkreftet da det viste seg at det er den primære aminosyresekvensen i et antistoffprotein som bestemmer hvordan foldingen skjer. På 50-tallet ble en annen teori fremsatt, klonseleksjonsteorien, som sier at: A Én enkelt lymfocytt uttrykker bare en unik reseptor, men mange identiske kopier av denne. B Antigen stimulerer kun de lymfocyttene som har en reseptor som passer til antigenet.

8 20 SEKSJON I, INTRODUKSJON Det er altså antigenet som selekterer de lymfocyttene som har en passende reseptor. Lymfocyttene med en passende reseptor blir stimulert og deler seg. Dette fører til klonekspansjon 14 og differensiering. 15 F.eks. vil B-celler utvikle seg til plasmaceller som utskiller sin reseptor, antistoff, i store mengder (figur 1.9). Klonseleksjonsteorien er idag generelt akseptert. Figur Eksperiment som illustrerer klonseleksjon: Når lymfocytter som reagerer på radioaktivt antigen A elimineres, fjernes samtidig immunrespons mot A. Figur 1.9. Klonseleksjon og ekspansjon illustrert for B-celler. Klonseleksjon gjelder også for T-celler. Eksperiment for å teste klonseleksjonsteorien Muselymfocytter blandes in vitro 1 med et radioaktivt antigen «A» (figur 1.10). Radioaktiviteten virker kun over så kort avstand at den dreper lymfocytter som binder antigen A, men ikke andre lymfocytter. Dette fører til at de A-reaktive lymfocyttene dør. Gjenværende celler blir injisert intravenøst på en annen mus som fungerer som «vert». Denne vertsmusen er tidligere bestrålt, slik at dens egne lymfocytter ikke kan reagere. Etter overføringen av celler immuniseres vertsmusen med A i en ikke-radioaktiv form. Vertsmusen reagerer ikke på A med en immunrespons, mens den derimot kan reagere normalt på andre typer antigener, f.eks. B. Det radioaktive antigenet «A» har altså eliminert lymfocytter som kan binde det, men ikke andre lymfocytter. Dette viser at klonseleksjonsteorien er riktig. 1.8 Antigener, antigene determinanter og haptener Begrepet antigen er nevnt tidligere, men vi vil nå vende tilbake til hva som ligger i dette begrepet i større detalj. Vi bruker gjerne begrepet antigen om makromolekyler, slik som protein og polysakkarider. Det er imidlertid bare en liten del av et antigen som binder seg til en B- eller T-cellereseptor. Akkurat den delen som er i fysisk kontakt med en reseptor, kaller vi en antigendeterminant, eller en epitop. Dette betyr at et antigen har mange forskjellige antigene determinanter som hver for seg vil «selektere» forskjellige lymfocytter for klonekspansjon. Proteiner har to for- 1 In vitro (i glass) angir at forsøket er gjort i reagensrør, flasker eller under kunstige forhold utenfor en organisme. In vivo (i liv) er et forsøk utført i en hel organisme. 14 En celle og dens avkom blir kalt en klon. 15 Differensiering betyr at en celle «utvikler» seg, dvs. forandrer sin fenotype. Figur Sekvensdeterminanter er til stede i utfoldet protein, mens konformasjonsdeterminanter er avhengige av korrekt folding av proteinet. Proteiner vil som regel bare ha en kopi av én antigendeterminant per proteinmolekyl (pga. den store variasjonen av aminosyresekvens).

9 INNLEDNINGEN TIL IMMUNOLOGIEN, EN OVERSIKT 21 skjellige typer antigene determinanter, konformasjonsdeterminanter og sekvensdeterminanter (figur 1.11). En konformasjonsdeterminant er avhengig av den tredimensjonale strukturen, dvs. foldingen, av polypeptidkjeden. Konformasjonsdeterminanter kan derfor dannes av aminosyrer som sitter langt fra hverandre i den primære aminosyresekvensen. Disse kommer sammen i ett område pga. polypeptidkjedens folding. Hvis foldingen ødelegges, vil den antigene determinanten destrueres. Antistoffer er ofte spesifikke for konformasjonsdeterminanter på proteiner. Årsaken til dette er at B-celler som oftest blir stimulert av komplette, foldede antigener i ekstracellulærvæsken. Sekvensdeterminanter er determinanter som bare er avhengige av primærsekvensen til et protein. Denne typen determinanter vil bli beholdt etter at polypeptidkjeden er foldet ut. T-celler gjenkjenner kun sekvensdeterminanter fordi de gjenkjenner korte, utstrakte peptidfragmenter presentert på MHC-molekyler. B-celler kan også gjenkjenne sekvensdeterminanter, men dette er sjeldnere. R Konformasjonsdeterminanter er tredimensjonale. Sekvensdeterminanter er «endimensjonale». Immunogenisitet til forskjellige typer makromolekyler 1 Proteiner har høy immunogenisitet (evne til å indusere immunresponser). Proteiner har et stort potensial for mangfold, siden de i hver posisjon av sekvensen kan ha én av 20 forskjellige aminosyrer. Dette resulterer i mange forskjellige epitoper og en bred respons mot antigenet. Lipoproteiner og glykoproteiner induserer også gode immunresponser. 2 Polysakkarider er lite immunogene og har mye mindre kjemisk diversitet. I tillegg blir ofte polysakkarider fort nedbrutt in vivo. Det er viktige unntak: Kapselpolysakkarider utgjør en stor del av immunogenisiteten til pneumokokker. 3 DNA og RNA er svake immunogener, men kan binde basiske proteiner, og derved få høyere immunogenisitet. Pasienter med systemisk lupus erythematosis (SLE) har ofte antistoffer mot dobbelttrådet DNA. 4 Lipider har svak immunogenisitet. Polysakkarider inneholder for det meste sekvensdeterminanter. Videre vil polysakkarider, da antall forskjellige byggesteiner vanligvis er begrenset, ofte ha repeterende epitoper. Et antigen med slike multiple, identiske antigene determinanter kalles et multivalent antigen 16 (figur 1.12). Polysakkarider gjenkjennes vesentlig av B-celler. Det er tvil om vanlige T-celler er i stand til å reagere på polysakkarid. Figur Skjematisk tegning av en del av et polysakkaridmolekyl bestående av repeterende sukkerenheter og identiske antigene determinanter. haptenantistoffer. De induserte antihaptenantistoffene kan binde både fritt hapten og hapten bundet til et bærermolekyl (figur 1.13). Antihaptenresponser har hatt stor betydning for immunologisk grunnforskning. Antihaptenresponser er også medisinsk viktige fordi mange medikamenter og kosmetika fremkaller allergier nettopp fordi de fungerer som haptener som kobler seg til kroppens proteiner, og dermed blir immunogene. En type antigene determinanter bør nevnes spesielt, nemlig hapten. Haptener er små molekyler og kan ikke selv indusere en immunrespons. Hvis imidlertid et hapten blir kjemisk koblet til et protein, kalt bærermolekyl, kan komplekset indusere en antihaptenimmunrespons. 17 Et eksempel på et hapten er dinitrofenol, som kan kobles kovalent til sidekjeden av lysin. Når forsøksdyr immuniseres med slike haptenbærerkomplekser, vil dyrene produsere anti- 16 Proteiner er sjelden multivalente antigener, da deres primærsekvens av aminosyrer ikke er repeterende, men er svært variert gjennom hele sekvensen. 17 Grunnen til dette er at T-celler må gjenkjenne fragmenter av bærermolekylet og «hjelpe» antihapten-b-celler. Slikt T B-cellesamarbeid vil bli gjennomgått grundig senere i boken. Det at antihapten-b-celler binder isolert hapten, er altså ikke tilstrekkelig for B-cellestimulering. Figur Haptener er små molekyler som må kobles til bærermolekyler (proteiner) før de kan indusere en immunrespons.

10 22 SEKSJON I, INTRODUKSJON R Bærermolekylet er nødvendig for stimulering av antihaptenresponser Vi får følgende regel: Haptener må være bundet til et bærermolekyl for å indusere en immunrespons. Når antistoffer først er indusert, reagerer antistoffene med fritt hapten. For det første må antigenene fraktes til det drenerende lymfoide organet hvor lymfocyttene finnes, i dette tilfellet lymfeknuter i albueregionen og i armhulen (figur 1.14). Transporten skjer via afferente lymfekar som starter ute i vevet. Spesialiserte celler fra huden, dendrittiske celler, tar med seg antigenene til lymfeknuter hvor antigenene presenteres til T-celler. Antigener som er avhengige av et T B-cellesamarbeid for å indusere en antistoffrespons, kalles T-celleavhengige antigener. De aller fleste antigener, og især proteiner, er T-celleavhengige antigener. De molekylære og cellulære mekanismene bak T B-cellesamarbeid vies betydelig plass i denne boken. Enkelte antigener, særlig multivalente polysakkarider, kan stimulere B-celler uavhengig av T-celler og kalles da T-celleuavhengige antigener. Multivalente antigeners evne til å kryssbinde mange reseptorer samtidig i overflaten av en B-celle er viktig for en direkte stimulering av B- cellen, uavhengig av T-celler. 1.9 Immunresponser er polyklonale Som nevnt ovenfor består et enkelt proteinantigen av mange forskjellige antigene determinanter. Hver enkelt av disse antigene determinantene vil stimulere kun de lymfocyttene som har en reseptor som passer til epitopen; dette kan være mange forskjellige kloner. Til sammen vil det ofte være flere tusen forskjellige lymfocytter, med forskjellige reseptorer, som blir stimulert av ett enkelt antigen med dets forskjellige antigene determinanter. Immunresponser mot proteinantigener er derfor polyklonale, både 1) fordi et protein har mange ulike antigene determinanter og 2) fordi hver av disse stimulerer mange lymfocytter. Selv om immunresponser er polyklonale, er det ofte bare én av lymfocytter som vil bli stimulert av et gitt proteinantigen. Dette er fordi mangfoldet (repertoaret) av lymfocytter med forskjellige reseptorer er så enormt stort. Det eksisterer sannsynligvis langt mer enn én milliard ulike lymfocytter med forskjellige reseptorer i ett enkelt menneske. Responsen mot polysakkarider kan av og til være oligoklonal. 18 Grunnen til dette er at polysakkaridmolekyler ofte har få ulike antigene determinanter, og at det er færre B- celler som reagerer på hver enkelt antigendeterminant. Figur Skjematisk oversikt over en lymfeknute med tilførende og fraførende lymfekar og blodforsyning Immunreaksjoner i lymfoide organer og i vev. Resirkulasjon av lymfocytter Scenario: La oss forestille oss at en pasient har en bakteriell sårinfeksjon i en finger. Hvordan vil lymfocytter, som er spredt rundt i de sekundære lymfoide organer, bli stimulert av de bakterielle antigenene? Figur Transport av antigener på dendrittiske celler fra periferien via afferent lymfe til paracortex hvor antigener presenteres for T-celler. 18 Involvere få kloner.

11 INNLEDNINGEN TIL IMMUNOLOGIEN, EN OVERSIKT 23 Transport av antigener fra perifert vev til et lymfoid organ A Nedbrytningsprodukter fra bakterier, slik som proteinantigener, vil tas opp av spesielle celler som kalles dendrittiske celler. Navnet kommer av at de har lange cytoplasmatiske utløpere, slik at de ligner på et tre. 1 En viktig type dendrittisk celle er langerhanske celler som sitter spredt i basallaget av epidermis i hud. De dendrittiske cellene nedbryter bakterielle proteinantigener intracellulært til korte peptidfragmenter. B Disse peptidfragmentene binder seg til MHCmolekyler inne i cellen og fraktes så ut til cellens overflate. Dendrittiske celler vil altså «vise» frem korte bakterielle peptidfragmenter, bundet til MHC-molekyler, til T-celler. Dendrittiske celler er svært effektive til å presentere antigener til T-celler og tilhører gruppen av profesjonelle antigenpresenterende celler (APC). C Det er få T-celler til stede i huden. For å få kontakt med mange T-celler må derfor dendrittiske celler vandre til et lymfoid organ. Dette skjer på følgende måte: Samtidig som dendrittiske celler nedbryter og «presenterer» bakterielle peptider, vil de løsne fra huden og vandre med afferent lymfe til den drenerende lymfeknuten. Afferente lymfekar munner ut i randsinus under lymfeknutens kapsel. Derfra «siver» lymfen i sinuser gjennom cortex, paracortex og medulla mot medullære sinus i hilus hvor lymfen forlater lymfeknuten via efferente lymfekar. Dendrittiske celler vandrer ut gjennom sinusveggen til paracortex, som er et T- celleområde, og slår seg ned som interdigiterende dendrittiske celler (figur 1.15). 1 Dendron (gresk), betyr «tre». Figur Resirkulering av lymfocytter (blodbane-hevparacortexefferent lymfeblodbane). Når dendrittiske celler med antigener på overflaten er på plass i paracortex, er det nødvendig at den kommer i kontakt med et stort antall T-celler. Dette er fordi frekvensen av responderende T-celler for ett gitt antigen er lav, bare ~ 1 av celler. Hvordan kommer et stort antall T-celler i kontakt med slike antigenpresenterende dendrittiske celler i lymfeknuten? Svaret er at T-lymfocytter resirkulerer i en ekstrem grad mellom lymfoid vev og blod (figur 1.16): T-lymfocytter kommer til lymfeknuter med arterielt blod via lymfeknutens hilum. I det parakortikale området vil T-cellene passere gjennom spesialiserte venyler kalt høyendotele venyler (HEV). 19 Her fester T-cellene seg til endotelet med selektiner, kjemokinreseptorer og integriner, og ekstravaserer gjennom endotelet ved diapedese. 20 Dermed er T-cellene kommet inn i det ekstravaskulære, parakortikale rom og kan reagere på dendrittiske celler lastet opp med antigener fra kroppens mange vev. T-celler som ikke reagerer på dendrittiske celler, dreneres mot hilus og forlater lymfeknuten via efferente lymfekar. Disse samler seg til større lymfekar og hovedlymfekaret, ductus thoracicus, som igjen munner ut i venstre vena subclavia. Via blodsirkulasjonen vil T-cellene ende opp i en ny lymfeknute. Resirkulasjon tillater altså at T-celler hele tiden patruljerer forskjellige lymfoide organer i kroppen på jakt etter et antigen de kan reagere på. Dette er viktig for T- cellenes overvåkingsfunksjon av infeksjoner. Hva skjer hvis en T-celle tilfeldigvis har en reseptor som kan reagere på antigener presentert av dendrittiske celler i paracortex i en lymfeknute? T-cellen aktiveres og vil gjennomgå en lokal klonekspansjon. Samtidig vil T-cellene utvikle effektorfunksjoner, slik at de f.eks. kan drepe eller hjelpe andre celler. Etter dager eller uker vil klonekspansjonen avta. En del av de genererte effektor-t-cellene vil bli langlivede hukommelsesceller. Hukommelses-T-celler 19 Fra engelsk: «High Endothelial Venules». 20 Ekstravasering, dvs. at cellen vandrer ut av et kar.

12 24 SEKSJON I, INTRODUKSJON T B-cellesamarbeid i en immunrespons B-cellen, som er en profesjonell APC, internaliserer et antigen ved reseptormediert endocytose. Deretter blir antigenet delvis nedbrutt. Antigenfragmentene (peptider) binder seg til B-cellens MHC-molekyler og fraktes ut til cellens overflate (se figuren over). Her vil peptid/mhc-komplekset gjenkjennes av effektor-t-celler med reseptor spesifikk for antigenet. Effektor-T-cellen stimuleres av B-cellen og gir deretter B-cellen hjelp til å proliferere og differensiere. Direkte kontakt mellom T- og B-celler er nødvendig for hjelp. Videre utskiller T-cellen løselige cytokiner 1 som stimulerer B-celler. 1 Lymfokiner er små hormonlignende peptider som lages av aktiverte lymfocytter. Lymfokiner fungerer som løselige signalmolekyler med effekt på målceller i T-cellens nærhet. Figur Samarbeid mellom T- og B-celler i immunresponsen. I fase 1 stimuleres naive T-celler av antigen på dendrittiske celler og utvikler seg til effektor-t-celler. I fase 2 hjelper slike effektor-t-celler B-celler. Disse B-cellene har bundet det samme antigenet med sin BCR, og deretter antigenbearbeidet proteinet til peptidfragmenter som presenteres på MHC-molekyler til T-celler. kan raskt aktiveres og igjen utvikle effektorfunksjon. Hukommelsescellene vil forlate lymfeknuten og resirkulere. Hukommelsesceller har en viktig egenskap: De kan ta seg gjennom vanlig endotel utenfor lymfeknuter dersom det er betennelse i vevet. Hukommelses-T-cellene oppdager betennelsen ved at det utskilles kjemokiner som aktiverer T- cellene til å ekstravasere. Grunnen til forskjellig sirkuleringsmønster er at naive T-celler og hukommelses-t-celler har forskjellige kjemokinreseptorer. Kjemokiner kan enten være kontinuerlig utskilte homeostatiske kjemokiner, som er viktige for den vanlige sirkuleringen av T-celler, eller de kan være inflammatoriske og utskilles ved betennelse. Naive T-celler har bare kjemokinreseptorer for homeostatiske kjemokiner som uttrykkes bl.a. på HEV. Hukommelses-T-celler har også kjemokinreseptorer for inflammatoriske kjemokiner og kan dermed gjenkjenne slike kjemokiner på betent endotel. Ved infeksjon i fingeren utskilles altså inflammatoriske kjemokiner, og hukommelses-t-celler kan ekstravasere ut i vevet og delta direkte i kampen mot bakteriene. Hva med B-cellene i dette bildet (figur 1.17)? De må jo også bli stimulert for å oppnå produksjon av antibakterielle antistoffer. Mekanismen her er annerledes enn den som er skissert ovenfor for T-celler. Et antigen med intakt konformasjon, såkalt nativt antigen, vil fraktes med afferent lymfe til den drenerende lymfeknuten. I lymfeknuter binder et nativt antigen seg direkte til B-celler med passende reseptorer, som derved blir stimulert. For å kunne differensiere og lage antistoff er B-celler avhengige av hjelp fra T-celler. For å kunne gi effektiv hjelp må først T-cellene ha vært stimulert av peptid/mhc på dendrittiske celler og utviklet seg til effektorceller (se nedenfor, fase 1) før de kan hjelpe B-celler (fase 2). Se kapittel 20 for nærmere beskrivelse av T B-cellesamarbeid. Stimulerte B-celler i cortex danner kimsentre. I kimsenterdannelsen inngår follikulære dendrittiske celler som har mye nativt antigen på overflaten, og som B-cellene blir ytterligere stimulert av. Kimsenterreaksjonen fører til affinitetsmodning, 21 en prosess hvor B-celler bearbeider sitt membranbundne antistoff og utvikler modifisert antistoff som binder antigen bedre. Se kapittel 20 for nærmere beskrivelse av kimsenterreaksjonen. Som en følge av B-cellestimulering utvikles B-celler til plasmaceller. Plasmaceller resirkulerer ikke, men slår seg gjerne ned i lymfeknutens medulla eller vandrer til benmarg. De antistoffene som plasmacellene utskiller, vil Dendrittiske celler Det er allerede introdusert flere typer dendrittiske celler: langerhanske celler, slørceller, interdigiterende celler, follikulærdendrittiske celler. Det finnes flere: De siste års forskning har karakterisert en ny type dendrittisk celle, kalt plasmacytoiddendrittisk celle. Denne cellen har særlig betydning ved virusinfeksjoner. Se kapittel 17 for nærmere beskrivelse av dendrittiske celler. 21 Affinitet er et mål på hvor sterkt et antistoff binder et antigen.

13 INNLEDNINGEN TIL IMMUNOLOGIEN, EN OVERSIKT 25 imidlertid sirkulere i blodbanen og ekstracellulær væske. I vårt eksempel vil antistoffer nå det infiserte vevet i fingeren, binde bakterier, og forårsake destruksjon av bakteriene ved aktivering av komplement, granulocytter og makrofager. Det er dermed ikke nødvendig at plasmaceller resirkulerer så lenge antistoffer gjør det! 1.11 Lymfocytter og immunologisk spesifisitet Lymfocytter har evne til å reagere spesifikt fordi én enkelt lymfocytt kun reagerer med ett eller noen få blant mange antigener. Som nevnt benytter B-celler membranbundet antistoff som reseptor for antigener, mens T-celler benytter en T-cellereseptor. Membranbundet antistoff binder native antigener i ekstracellulær væske, mens T-cellereseptoren gjenkjenner korte antigenfragmenter bundet til MHCmolekyler på overflaten av andre celler. Ved fornyet eksposisjon overfor antigen A vil vi observere en sekundærrespons. Denne er på flere vis mer potent og viser at immunsystemet gjennom primærresponsen er blitt forberedt på en reeksposisjon. En slik forandring i «årvåkenhet» i forhold til et antigen kalles immunologisk hukommelse. Sekundærresponsens kjennetegn: A Responsen har raskere tilslag: Latenstiden er kortere. B Antistoffproduksjonen er større. C Antistoffresponsen vedvarer lenger. D Antistoffene binder bedre og har ofte bedre biologiske effektorfunksjoner, dvs. evne til å eliminere antigen. Reseptorer. Affinitet og spesifisitet A Membranbundet antistoff og T-cellereseptorer binder antigener med nonkovalente, reversible krefter. Bedre tredimensjonal tilpasning gir flere nonkovalente krefter og sterkere binding mellom reseptor og antigen. Styrken i bindingen benevnes affinitet (se kapittel 5 om antistoff antigen-reaksjoner). B Bare lymfocytter med en reseptor som binder antigener med en affinitet over en viss terskel, vil bli aktivert. En lymfocytt vil altså være spesifikk for de antigenene som bindes med en affinitet over denne aktiveringsterskelen. Hvis to eller flere forskjellige antigener kan aktivere én enkelt lymfocytt, foreligger det en kryssreaksjon. C T-celler aktiveres ved direkte kontakt med en annen celle. Det dannes en immunologisk synapse mellom cellene, og mange forskjellige molekyler inngår i kontaktflaten, i tillegg til T-cellereseptorer. Den totale interaksjonen (aviditeten) mellom alle molekylene i synapsen er viktig for T-celleaktivering (se seksjon 3 om T-celler) Lymfocytter og immunologisk hukommelse Første gang immunsystemet reagerer på et antigen («A» i figuren nedenfor), utvikles en primærrespons (figur 1.18). En primærrespons på B-cellesiden karakteriseres av flere forhold. Tiden fra antigeneksposisjon til vi kan måle antistoff i serum, den såkalte latenstiden, er lang. Antistoffproduksjonen er liten og varer forholdsvis kort. Figur Primær- og sekundærrespons mot antigen. Sekundærresponsen er antigenspesifikk fordi et nytt antigen («B»), som gis samtidig med andre gangs «A», bare vil indusere en primærrespons. Hva er forklaringen på at sekundærresponser er så mye kraftigere enn primærresponser? Årsaken er at under primærresponsen stimuleres naive lymfocytter til å gjennomgå klonekspansjon med dannelse av langlivede hukommelsesceller. Ved andre gangs eksposisjon med antigener vil det derfor foreligge en høyere frekvens av antigenspesifikke B-celler. Disse vil være av hukommelsestypen og reagere raskt på antigener med utvikling til plasmaceller som utskiller høypotent antistoff. Primær- og sekundærresponser gjelder også for T-celler: Ved andre gangs eksposisjon overfor antigener vil T- cellene reagere både raskere og mer effektivt. Immunologisk hukommelse ligger til grunn for immunitet, dvs. at man etter gjennomgått infeksjon med en mikrobe ofte ikke vil få infeksjon med den samme mikroben på nytt. Fenomenet utnyttes ved aktiv vaksinasjon. Ved å immunisere med et uskadeliggjort eller svekket agens, gjerne

14 26 SEKSJON I, INTRODUKSJON gjentatte ganger, 22 kan individet oppnå beskyttelse mot patogene mikroorganismer. Dette er fordi vaksinasjonen induserer en primærrespons som gjør at individet ved neste korsvei kan møte det skadelige agens med en rask og effektiv sekundærrespons. DTP-vaksinen gis før 2-årsalderen. Det er nødvendig med en boosterdose 23 mot difteri og stivkrampe hvert år for å oppnå god beskyttelse (DT-vaksine) Lymfocytter og immunologisk toleranse En fundamental egenskap ved immunsystemet er at lymfocytter kan reagere mot infeksiøse agens, men ikke mot kroppens egne celler og molekyler. Dette kalles selvtoleranse 24 og er en lært tilstand. Hos normale individer må immunapparatet altså lære å bli tolerant for kroppens egne celler og molekyler. Dette er en kontinuerlig prosess fordi nye lymfocytter genereres gjennom store deler av livet, og enhver lymfocytt som tilfeldigvis får en reseptor med autoreaktivitet, 25 må uskadeliggjøres. Den kanskje viktigste mekanismen for uskadeliggjøring skjer i de primære lymfoide organer, benmarg og thymus, rett etter at lymfocyttene begynner å uttrykke sine reseptorer. På dette stadiet er lymfocytter så umodne at de reagerer på stimulering ved å gjennomgå apoptose, 26 og ikke med klonekspansjon: Nylagede lymfocytter med autoreaktive reseptorer blir altså ganske enkelt eliminert ved klonal delesjon, i motsetning til klonal ekspansjon. Immunologisk toleranse kan også etableres i modne lymfocytter etter at de har forlatt thymus og benmarg. Det har inntil nylig vært dårlig kartlagt hvordan man kan indusere toleranse i perifere lymfoide organer. Forskning de siste årene har påvist en ny type T-celler, kalt regulatoriske T-celler (Treg), som spiller en viktig rolle for å etablere toleranse (se kapittel 15). Trippelvaksinen DTP Trippelvaksinen mot difteri, tetanus og pertussis (DTP) er et godt eksempel på en effektiv vaksine. Den består av: 1 Hele varmedrepte bordetella pertussis. Slike intakte bakterier gir en god immunrespons som beskytter mot kikhoste. 2 To kjemisk modifiserte toksiner fra henholdsvis C. tetani og C. difteria. Disse kalles toksoider og har ikke toksinenes skadelige virkninger. Vaksinen induserer antitoksoide antistoffer som kryssreagerer med de patogene toksinene. Immunologisk toleranse. Medisinsk relevans Immunologisk toleranse er medisinsk sett viktig. Ved autoimmune sykdommer har det ofte oppstått toleransebrudd som gjør at immunsystemet reagerer mot kroppens egne celler og vev. Et eksempel er sukkersyke hvor lymfocytter angriper de insulinproduserende β-cellene i øyvev i bukspyttkjertelen. Det er derfor viktig å forstå mekanismene for brudd på toleranse og hvordan toleranse kan gjenopprettes. Ved immunterapi av maligne svulster er forholdet det motsatte. Her ønsker man å bryte den immunologiske toleransen overfor kreftcellene, slik at lymfocytter kan angripe og eliminere tumor. Transplantatforkastelse er ofte immunologisk betinget. Målet er derfor å kunne indusere toleranse i organmottageren overfor giverens antigener. Dette er mye vanskeligere enn antydet i Medawars eksperimenter (se ovenfor) fordi mottageren som regel er et voksent individ med et velutviklet immunsystem og ikke en nyfødt mus. 22 Tertiær- og kvarternære responser er enda bedre enn sekundærresponser! 23 Reimmunisering for å potensiere immunresponsen som ellers vil avta med tiden. 24 Fra engelsk: «self tolerance». 25 Reaktivitet mot «selv»-molekyler. 26 Aktivert selvmord.

15 INNLEDNINGEN TIL IMMUNOLOGIEN, EN OVERSIKT 27 Toleranse kan læres Bakgrunn: Hos mus har man etablert innavlede musestammer ved systematisk bror søsterparing gjennom mer enn 20 generasjoner. Slike mus er nesten så like hverandre som eneggede tvillinger, og man kan derfor transplantere vev og celler mellom mus innenfor samme innavlede stamme uten at vevet blir forkastet, Eksperiment: I utgangspunktet vil transplantasjoner av hud mellom voksne mus fra forskjellige stammer («A» og «B» i figur 1.19) føre til transplantatforkastelse. For nyfødte mus er imidlertid situasjonen ganske forskjellig. Nyfødte mus har et så umodent immunapparat at benmargsceller fra en annen musestamme ikke vil forkastes («B» «A» i figur 1.19). Benmargsceller fra mus B forblir derfor i nyfødte mus A og induserer toleranse av lymfocytter som utvikles. Dette gjør at mus A ikke lenger reagerer på celler fra B. Dette demonstreres ved at voksne «B» «A»- mus aksepterer et hudtransplantat fra «B». Denne immunologiske toleransen er spesifikk fordi «B» «A»-musen forkaster et transplantat fra en tredje musestamme «C». Figur Induksjon av toleranse ved overføring av benmargsceller til nyfødte mus.