Immundefekter! Immundefekter: Premisser! Immundefekter er uvanlige Infeksjoner er vanlige UVI, ØNH, ØLI/NLI Barn ØLI 5-7ggr/år (2-3 voksne)

Transkript

1 Immundefekter! Einar K. Kristoffersen Avd for immunologi og transfusjonsmedisin Haukeland Universitetssykehus Immundefekter: Premisser! Immundefekter er uvanlige Infeksjoner er vanlige UVI, ØNH, ØLI/NLI Barn ØLI 5-7ggr/år (2-3 voksne) Når skal du ikke utrede

2 Immundefekter vs. agens! Inndeling av primære ID! Cellulære (15) Humorale (23) Kombinerte B&T Innate (7) Fagocytter (26) Komplement (23) Andre Syndromer (15) Dysregulering (15) Autoinflammatoriske (9) Kombinerte! Adenosin deaminase mangel Toksiske metabolitter i umodne T celler T, B celle, og Ig nivå lave Autosomal recessiv 20q13-ter X-bundet 50-60% av SCID Mutasjon i IL2-R (γ-kjede) Defekt T celle modning Lymfopeni hos nyfødt!

3 Inndeling av primære! Cellulære (15) Humorale (23) Kombinerte B&T Innate (7) Fagocytter (26) Komplement (23) Andre Syndromer (15) Dysregulering (15) Autoinflammatoriske (9) Fagocytter! Kronisk granulomatøs sykdom Sjelden, stadige bakterielle infeksjoner tidlig barndom Superoksid defekt gir dårligere intracellulært mikrobe drap Leukocyt adhesjons defekt Infeksjoner, nedsatt sårtilheling Defektive β2-integriner (LFA-1, MAC-1) Myeloperoksidase defekt 1:2000, lite infeksjoner, candidiasis Inndeling av primære! Cellulære (15) Humorale (23) Kombinerte B&T Innate (7) Fagocytter (26) Komplement (23) Andre Syndromer (15) Dysregulering (15) Autoinflammatoriske (9)

4 DiGeorge syndrom! CATCH-22 syndromer cardiale abnormaliteter, abnormal facies, tymus hypoplasi, cleft palate, hypocalsemi, assosiert med 22q11 delesjoner Shprintzen syndr, velocardiofacial syndr, Kallman syndr, etc Tidlig hypocalcemisk tetani, hjerteanomalier, lave ører, ganespalte, Immunologisk variabel Få med klinisk immundefekt Defekt T celle modning T celler lave, norm B celle og IgG Ektopisk tymus kan kompensere Inndeling av primære! Cellulære (15) Humorale (23) Kombinerte B&T Innate (7) Fagocytter (26) Komplement (23) Andre Syndromer (15) Dysregulering (15) Autoinflammatoriske (9) Humorale! Selektiv IgA Forbigående neonatal Spesifikk antistoff defekt IgG subklasse Hyper-IgM Agammaglobulinemi Common variable immundefekt, CVID

5 Pasient f. 80! Residiverende øvre og nedre luftveisinfeksjoner siden tidlig barneår 2mndr bronkiolitt, astma bronkiale 93, pansinusitter m/dren, innl 2 ggr 94 pneumoni, kronisk hoste og grønt ekspektorat Få lab prøver: Neutro 50% lymfo 50% ifbm salmonella gastroent. 87, Serum elektroforese 96 gammafraksjon: 0 Ikke påvisbare spesifikke antistoff Økende plager henvist lungepol okt 00 f. 80 Funn! Total konsentrasjon immunglobuliner IgG 0.009g/l (6-15g/l) IgA< 0.06g/l (1-4 g/l) IgM< 0.04g/l (0.5-2,5g/l) IgE under deteksjonsgrense Hematologisk status: stor sett normal f. 80 Hypogammaglubulinemi! Selektiv IgA Forbigående neonatal Sekundære??! Spesifikk antistoff defekt IgG subklasse Agammaglobulinemi Common variable immundefekt, CVID

6 Inndeling av primære! Cellulære (15) Humorale (23) Kombinerte B&T Innate (7) Fagocytter (26) Komplement (23) Andre Syndromer (15) Dysregulering (15) Autoinflammatoriske (9) Andre syndromer! Wiscott-Aldrich syndrom X-bundet (autosomalt?)recessiv, eksem, trombocytopeni, bakterielle infeksjoner Glykosyleringsdefekt, CD43(leukosialin) regulatorisk molekyl? Uidentifisert gen. Redusert T celler, norm. B celler, lavt IgM, dårlig polysakkaridimmunsvar Ataxia telangiektasi (Rendu-Osler-Webers sykdom) Ataksi (18-20 mnd), telangiektasi (5 år), infeksjoner Defekt tymus morfe og celle immunsvar Normalt/lavt T celle nivå, umoden type, safp økt T celle reseptor gendefekt? DNA repair defekt? Reticulær dysgenesi Stamcelle defekt Leukopeni, lavt Ig Komplementdefekter! Medfødte Komplement faktorer C 1-9, C 2 vanligst. Komplement regulatoriske faktorer C1 inhibitor mangel Autosomalt resissiv el. B celle lymfom Hereditært angioneurotisk ødem, ansikt, hender, larynx, GI mukosa timer Paroksysmal nokturnal hematuri Komplement avhengig hemolyse Erhvervede Postinfektsiøse kuldeantistoff (mycoplasma, IgM) SLE, akutt glomerulonefrit, DIC

7 Sekundære! Infeksjoner Virale, bakterielle, sopp, parasitter Maligniteter Iatrogene Fysiologiske Genetiske og metabolske Traumer Annet Ernæring, nyresykdom, enteropati, toksiske, Infeksjoner: lymfotrope vira! EBV polyklonal B celle stimulering Forbigående spesifikk antistoff respons defekt XLP (Duncans sykdom) Lav IgG, høy/norm IgM/A, klassebytte svikt CMV monocyt infeksjon Indirekte, nedsatt evne til antigenpresentasjon Andre vira (meslinger) HIV CD4 T celle defekt Hypergammaglobulinemi Dysgammaglobulinemi, redusert hukommelses B celler Nedsatt antistoff respons neoantigen

8 Downloaded from: StudentConsult (on 13 April :15 PM) 2005 Elsevier Downloaded from: StudentConsult (on 13 April :15 PM) 2005 Elsevier Downloaded from: StudentConsult (on 13 April :16 PM) 2005 Elsevier

9 Downloaded from: StudentConsult (on 13 April :16 PM) 2005 Elsevier Downloaded from: StudentConsult (on 13 April :16 PM) 2005 Elsevier Maligniteter:Kronisk lymfatisk leukemi! Neoplasi pre-b celle type Hypogammaglobulinemi 50% Autoimmune fenomen Spesifikk antistoff-respons nedsatt Både primær og hukommelses responser Polysakkarid Dårligere sent i forløpet Cellulær delvis nedsatt Infeksjonstendens Luftveier: kapselkledde bakterier Økende med synkende Ig

10 Medisiner: steroider! T celle suppresjon (antall) B celle senere IgG nivå faller Hyperkatabolisme: FcRn-mediert Antistoff respons intakt Ikke øket infeksjonstendens Obs grunnsykdom Medisiner: antirevmatika! Gullsalter Panhypogammaglobulinemi Ikke uvanlig (rundt 2%) Ikke alltid reversibelt Kan affisere antistoff-respons Medisiner: varia! Antiepileptica, fenytoin Fallende IgA hos 10-20% Vanligvis reversibel Panhypogammaglobulinemi hos et fåtall B celle tall nedsatt/mangler Terapeutiske antistoff: anti-cd20 s-ig uendret, ingen infeksjonsstendens Primær antistoff-respons intakt Sekundær respons svekket?

11 Sekundære! Infeksjoner Virale, bakterielle, sopp, parasitter Maligniteter Iatrogene Fysiologiske Genetiske og metabolske Traumer Annet Ernæring, nyresykdom, enteropati, toksiske, Arvelig og metabolske! Down syndrome Infeksjonstendens Hematologiske maligniteter Autoimmun sykdom Nedsatt T celle funksjon og CD4 T celler Tidlig thymus involusjon Turner syndrom Nedsatt T celle funksjon og CD4 T celler Hypogamma; klinisk CVID liknende Cøliaki: hyposplenisme Diabetes mellitus! Hyperglykemi Nøytrofil og MΦ funksjon nedsatt Nedsatt CD4 T celler og funksjon Redusert IgG, mens IgA øket Nedsatt humoral primær respons

12 Traumer! Brannskade: endogen steroidproduksjon++ s-ig fall, normal antistoff-responser Lymfopeni, nøytrofil funksjon Aspleni Alvorlig svikt kapselkledde bakterier Også T celle avhengige antigen (protein) Kirurgi Systemisk inflammatorisk respons syndrom IL-1, IL-6, TNFα, Abnormale primære antistoff responser β-endorfiner Normale sekundære antistoff responser Sekundære! Infeksjoner Virale, bakterielle, sopp, parasitter Maligniteter Iatrogene Fysiologiske Genetiske og metabolske Traumer Annet Ernæring, nyresykdom, enteropati, toksiske, Stimulantsia! Røyking Svekker mukosa immunitet Bedrer allergisk alveolitt? Alkohol Nedsetter makrofag funksjon Tuberkulose

13 Underernæring og immunitet! T celle defekt CD4 lave Antistoff respons lav affinitet økt serum Ig v/samtidig infeksjon Treg fagocytose Nedsatt komplement nivå og aktivitet Ernæring og immunitet! Enkelt-mangler Jern Redusert intracellulært drap Lymfopeni, spes antistoff Sink Lymfoid atrofi, nedsatt cellulær funksjoner, nedsatt sårtilheling Selen Nedsatt humoral immunitet For mye sink Nedsatt T celle funksjoner Vitaminer Vitamin A,B, E mangel gir T celle dysfunksjon Vitamin C mangel fagocytt gir dysfunksjon Vitamin D Nedregulerer T H 1 oppregulerer T H 2 Ernæring og immunitet! Diett Fett restriksjoner kan bedre autoimmune sykdommer Fiskeolje bedrer Fedme Cytotokse og NK Fagocytters evne til drap Anorexi og bulemi CD2,CD3,CD4,CD57 T celle respons Inf.tendens v/vektøkning

14 f. 80 Hypogammaglubulinemi! Selektiv IgA Forbigående neonatal Sekundære! Spesifikk antistoff defekt IgG subklasse Agammaglobulinemi Common variable immundefekt, CVID f. 80 Immunologiske undersøkelser! Lymfocytt subpopulasjoner Kvantitativt normale Lymfocytt funksjonsundersøkelser B celle Ig produksjon Nedsatt IgG og IgA etter polyklonal stimulering T celle stimulering normal f. 80 In vivo undersøkelser! Vaksinestatus og respons Ikke påvisbare spesifikke antistoff Ikke respons på vaksine

15 f. 80 Rtg thorax! Fortetning basomed ve Vedvarende funn CT thx Peribronkiale fortettninger ve basomed Bronkoskopi Inflammasjon Ikke maligninteter H.influenza f. 80 Hypogammaglobulinemi! Primære Selektiv IgA Forbigående neonatal IgG subklasse Hyper-IgM Agammaglobulinemi Common variable immundefekt, CVID Sekundære Medisiner Genetiske Infeksjoner Maligniteter Traumer Annet CVID: diagnose! IgG og IgA >2SD under aldersgjennomsnitt Ikke isohemagglutininer og/eller dårlig vaksine-respons Andre årsaker ekskludert

16 CVID/dysgammaglobulinemi! Klinisk og immunologisk heterogent syndrom Begge kjønn Prevalens 1: : Hypogammaglobulinemi Kan presentere i alle aldre 1-5 & Doctors delay 7år Sporadisk IgA-, IgG subklasse- spesifikk antistoff defekt 50% CVID: klinikk! Gjentatte luftveisinfeksjoner Pneumoni, sinusitt, mastoiditt, otitt Kapselkledte bakterier (strept/staf/morax/hemof) Bronkoektasier Gastrointestinale manifestasjoner Diaré og malabsorpsjoner Giardia lamblia, campylobakter, salmonella IBD Nodulær lymfoid hyperplasi Autoimmune sykdommer (1:5) Hematologiske Kollagenoser CVID: Hukommelses B celler! Naïve B celler Overflate IgD og IgM B celle markører CD19, CD20, CD21 etc Hukommelses B celler Klassebytte IgG/A/E på overflate : IgD negative CD27 Type I glycoprtoein TNF receptor familie Ligand CD70 på aktiverte T og B celler Ikke på B celler i navlestreng Øker med alder, ca 40% av perifere B celler hos voksne

17 Hukommelses B celler! CD20 + CD27 + IgD - Sanne B hukommelses celler CD20 + CD27 + IgD + B hukommelses celler uten klassebytte CVID: Hukommelses B celler (2)! CVID pas mangler <0.4% av lymfo hos 77% >0.5% normale 23% CVID Korrelerer Ig prod CVID klinikk 100% 50% CVID normale Klinisk relevant inndeling?! MB0 Nesten ingen B celler ca 50% Splenomegali, lymfoproliferasjon, granulomatøs sykdom MB1 Lav CD20 + CD27 + IgD - Splenomegali MB2 Normale B hukommelses celler Mild sykdom Alle: autoimmunitet

18 CVID: andre immunologiske funn! T celle defekt? T celle lymfopeni naïve CD4 + CD45RA + Normalt Nedsatt T celle funksjon in vitro 80% B celle defekt, normalt/lavt Lavt antall hukommelses B celler <0.4% hos >80% CVID B celle in vitro funksjonstest Usikker klinisk nytte CVID: årsak! Ukjent Genetiske assosiasjoner HLA vevstype? Familiær IgA/IgG subklasse defekter TNFa polymorfisme Virus infeksjon hos genetisk disponerte? f. 80 Behandling! Henvist infeksjonsmedisinsk poliklinikk Unngå kroniske infeksjoner: lungeskade Unngå livstruende infeksjoner Substitusjonsbehandling ivig i kombinasjon med sc Ig hjemme Ethmoidektomi Redusert astma medikasjon Fremdeles lett redusert lungefysikalia Betydelig redusert infeksjonstendens Ingen innleggelser etter substitusjon 00

19 Primære immundefekter: prøver! Humorale (bakterielle infeksjoner) Total immunglobuliner, B celle antall, spesifikke antistoff og vaksinerespons Kombinerte (virus og sopp) Lymfocyttsubpopulasjoner, -funksjon Fagocytter (bakterier, candidadiasis) Granulocyttfunksjonstester Komplement (bakterier) Komplementfunksjonstester Andre Spesifikk genetikk Primære immundefekter! Sjeldne tilstander hyppigere problemstilling Mange ulike diagnoser, varierende presentasjon Mange analyser Spesialitetsovergripende

20 Utredning ved:! To systemisk bakterielle infeksjoner Sepsis, meningitt, osteomeylitt Tre alvorlige luftveisinfeksjoner Pneumoni, sinusitt eller bakterielle infeksjoner Cellulitt ifbm suppurativ otitis media, lymfadenitt Uvanlig lokalisasjon av infeksjon Lever el hjerne abscess Uvanlig mikrobe Disseminert candidiasis, Uvanlig alvorlig forløp Utredning av immundefekter! Orienterende evaluering Lpk m/diff Lymfocyttsubpopulasjoner Immunglobuliner IgG, IgA, IgM, evt IgE In vivo B celle tester Isohemagglutininer Immuniseringsstatus Baktus Virusstatus HIV Komplement CH50 C1inh, C2, C4 Granulocytt tester Fagocytose Kjemotakse In vivo T celle tester Lateral rtg thx (thymus) Forsinket hypersensitivitetstest Pirquets, C. albicans, tetanus Gentester In vitro lymfocytt tester Lymfocytt fenotyping Lymfocytt stimulering Mitogen, antigen

21 IgG subklasse defekt! Presentere i alle aldre Lite symptomatologi hos de fleste IgG1: Gjentatte infeksjoner, andre PID, astma IgG2: Gjentatte infeksjoner ØLI, atxiatelangekt, SLE IgG3: KOLS, astma IgG4: Gjentatte infeksjoner ØLI, bronkoektasier IgG subklasse defekt (forts)! Immunologiske parametre S-IgG normalt Men IgG1.. En eller flere IgG subklasser lave NB! Bør ikke måles før skolealder! B og T celler normale Dårlig antistoff respons for noen agens Kan utvikle seg til CVID f. 80 Immunologiske undersøkelser?!

22 Analyse IgG, IgA, IgM LPK/diff CH50 Lymfocytt immunfenotyping Anti-A/B blodtypeantistoff Antistreptolysin Virusantistoff Tetanus antistoff Pneumokokk antistoff Elispot assay IgG subklasser Brutons tyrosin kinase β2-mikroglobulin IgE IgD Lymfocytt transformasjon Forsinket hudreaksjon Hensikt Orienterende, hypogammagloebulinemi? Orienterende, leukopeni Primær defekt klassisk/terminal aktiveringsvei Kvantitering av eb og T celler (subsets) NK celler. Naturlige antistoff dannelse (IgM) etter 4-6 mndr alder humoral immudefekt? (NB IVIgbehandling?) humoral immudefekt? (NB IVIgbehandling?) humoral immudefekt? (NB IVIgbehandling?) humoral immudefekt? (NB IVIgbehandling?) humoral immudefekt? Selektiv hypogammagloebulinemi Fenotypisk og/eller genotypisk btk ved agammaglobulinemi Forhøyet ved bl.a. CVID Hyper-IgE syndrom Periodisk feber med hyper-igd T celle defekt T celle defekt Utvidet immunfenotyping CD3/CD2 CD19/CD20 CD56/CD16/ CD57/CD3 CD40L/CD154 FcRI/II/III (CD64/32/16) CR1 (CD11b), CR3 (CD35) CD11b/CD18, CD15 CD43 Seriell LPK/diff Fagocyttose assay Kjemotaxi assay AH50 Immundefekt sekundær til leukemi/ lymfom T celle kvantitering f.eks ved mistanke om DiGeorge B celle kvantitering ved hypogammaglobulinemi NK celle kvantitering f.eks hyppige virale infeksjoner Hyper-IgM syndrom Fagocytt defekter Fagocytt defekter leukocytt adhesjons defekt Wiscott-Aldrich Syklisk neutropeni Fagocytt defekter Fagocytt defekter Primær defekt i alternativ aktiveringsvei C3, C4 Primær defekt C3, C4 C1inh Komplementfakt orer Komplement aktiverings prod anginevrotisk ødem, C1inhibitormangel Primær defekt andre enn C3 og C4. C2 vanligst Komplementfunksjonstest Maligniteter: myelomatose! Plasma celle malignitet Mono-hypergammaglobulinemi Funksjonell hypogammaglobulinemi Spesifikk antistoff respons nedsatt Også nonsekretoriske Cellemediert respons intakt Infeksjonstendens Bakterielle infeksjoner G+ kapselkledde tidlig i forløpet G- ved refraktær/sent stadium CVID: oppsummering! Heterogen gruppe Immunologiske parametre IgG og IgA variabelt lavt B celle tall lavt hos opptil 50% Dårlig vaksinerespons Lite isohemagglutininer Naïve CD4 T celler lave (CD45RA) Hukommelses B celler lave CD20+/CD27+/IgD- Andre? (β2mikroglobulin, neopterin)

23 Periodisk feber syndromer! Syklisk neutropeni Hyper-IgD syndrom PFAPA Periodisk feber, after, pharyngitt, adenopati TNFα-reseptor assosierte Familiære Annet! Nefrotisk syndrom Hypogammaglobulinemi + Proteintapende enteropati Hypogammaglobulinemi dårlig andre (C3, B) humoralt svar Lymfopeni (dårlig Pneumo- & streptokokk lymfesirkulasjon) Dårlig respons Pneumovax, normal Influensavaksine Leverchirrose Makrofag funksjon Uremi Infeksjoner, NB mykobakt. Cellulær og humoral Komplementfaktorsvikt immunrespons Både penumovax og andre, e.g. T celle funksjon HBs T celle lymfopeni, nøytrofil funksjon Dialyse CD4 lymfopeni CVID: klinikk (forts)! Lymfoproliferative tilstander B celle lymfom NHL (kvinner) Benigne lymfoproliferative Lymfoid hyperplasi tynntarm Splenomegali Granulomatøs sykdom Sarkoidose likn. lunge/hud/benmarg/lmfk Splenomegali og autoimmun sykdom Annet: astma

24 Kombinerte! Som SCID, men saktere debut Purin nucleoside fosforylase defekt MHC klasse II defekt MHC klasse I defekt CD8 defekt ZAP-70, CD3 defekt Primær immundefekt gruppe! Pediatere Månedlige møter Infeksjonsmedisinere Problem pasienter Strategier Genetiker Presentasjoner Immunolog Lokal ressurs Regional kontakt Nasjonal nettverk Internasjonal kontakt 10 6 /ml Lymfocytter Nøytrofile IgG IgG (mg/ml) 4/19/99 6/13/99 1/17/00 2/23/00 2/27/00 3/9/00 4/3/00 5/23/00 8/21/00 1/14/01 8/27/01 9/17/01 10/16/01 11/22/01 11/29/01 12/3/01 3/14/02

25 Annet! Komplement defekter Optimalisere antigenpresentasjon Kliniske manifestasjoner! Infeksjoner kapselkledte bakterier S. Pneum, H. Infl.B Permanent mukosa skade Stafylokokker, G-, H.infl. Normal respons virusinfeksjoner Ikke beskyttende antistoff Andre immunavvik Autoimmunitet, lymfoproliferasjon Hypogamma vs antistoff svikt! Antistoff svikt ikke synonymt med hypogammaglobulinemi Friske personer kan mangle èn eller flere isotyper Serum Ig varierer m/alder og miljø

26 Primære immundefekter! Humorale Gjentatte bakterielle infeksjoner Kronisk syk, vekstretardasjon Lave immunglobulin nivå Små lymfeknuter og tonsiller Kombinerte Alvorlig generell immunsvikt Fagocytt og komplement Ekstracellulære bakterier Cellulære Gjentatte alvorlige virale el fungale infeksjoner Kronisk syk, vekstretardasjon Evt selektive leukopenier Små lymfeknuter og tonsiller Humorale immundefekter! Hypogammaglobulinemi Primære Agammaglobulinemi CVID Selektiv IgA Forbigående neonatal IgG subklasse Hyper-IgM Sekundære Medisiner Genetiske Infeksjoner Maligniteter Traumer Annet Humorale immundefekter! Hypogammaglobulinemi Primære Agammaglobulinemi CVID Selektiv IgA Forbigående neonatal IgG subklasse Hyper-IgM Sekundære Medisiner Genetiske Infeksjoner Maligniteter Traumer Annet