Boken er utgitt med støtte fra norsk faglitterær forfatter- og oversetterforening.

Transkript

1 GENETIKK PÅ INTERNETT v/ Nils Olav Sjøberg Organisert etter boken BOKENS KAPITLER Rettelser til boken Interaktive læreverk og databaser, molekylær genetikk Oppslagsverk, dictionaries o.l. Aktuelt stoff - samfunn og genetikk Offentlige lover og utredninger Pekere innen: - cellebiologi - biologi - biokjemi - kjemi Firmaer innen bio- og genteknologi Tidsskrifter Boken er utgitt med støtte fra norsk faglitterær forfatter- og oversetterforening. I dette dokumentet finner du stort sett hele teksten til lærboken (fra 2006), men ikke figurer og tabeller. Tekstene kan ha fått små skjønnhetsfeil. Hensikten med å legge ut teksten er at bokens brukere lettere kan supplere innholdet i boken med aktuelle nettsteder. Man kan også lett søke i teksten for å finne omtale av bestemte fenomener eller begreper. Bokens innhold starter med kapitteloversikten. Interaktive læreverk WIKIPEDIA Portal: Mol.biol Online Biology book Bookshelf (NCBI) Stryer Alberts HMG2 Access Excellence Medical Biochemistry Molecular biology web book GENsidene Innhold Kimballs Biology Pages (!) The Biology Project (Arizona) California State - DNA-teknikker MAX animasjoner Animasjoner - biologi (Sumanas) Protocol Online JohnKyrk-animations UiO AIBS Databaser - gener, gensekvenser etc OMIM - NCBI ensembl HUGO-gensøk entrez-gene OMIM Kalkulator - translatør etc

2 Batchprimer Primer3 "Translasjonsmaskin" SMS _Sequence manipulation Site: Maskin som translaterer og regner alt mulig Oppslagsverk, dictionaries o.l. Glossary of Genetic Terms -NHGRI Life science dictionary Dictionary of Cell and Molecular Biology Linker innen cellebiologi Cells alive -celler, bakterier, immunologi mmm - animasjoner, figurer. Cell Biology topics (fra U of Texas) Biocarta - cellebiologi - signalveier, regulering - metabolisme - masse figurer Molecular biology web-book (også cellebiologi mmm) Biocoach Linker innen biologi Linker innen anatomi - histologi (Karolinska) Kimballs Biology Pages (!) Fysiostart (alt om kropp, fysioterapi) Online Biology book anatomi, Linker innen biokjemi Metabolic Pathways of Biochemistry Access exellence - Graphis libraray - gentikk, biokjemi The Medical Biochemistry page (Indiana State) KEGG pathways Biocarta (pathways) Linker innen kjemi Kjemiske kilder fra Wikipedia List of biomolecules ChemBank - finn stoffer Webelements pubchem Aktuelt stoff - samfunn og genetikk Se også: [kap 21 (Gentester, genterapi)] og [22 (Gen- og bioteknologi] Gen-i-Alt Tidsskrift fra Bioteknologinemnda

3 Geninfo NewScientist Interest groups Fra CNN Aktuelt stoff om genteknologi mm. Norsk. Meget innholdsrik Atuelt stoff fra viteskap og teknikk. Søkbar Oversikt fra NCBE CNN: Blueprint of the Body SV-lenker om genteknologi etc. Offentlige lover og utredninger: Bioteknologinemnda har en oppdatert oversikt (gå til "LENKER") Norske lover: Genteknologiloven LOV nr 38: Lov om framstilling og bruk av genmodifiserte organismer (genteknologiloven). Bioteknologiloven LOV nr. 56: Lov om medisinsk bruk av bioteknologi. NOU 2000: 29 GMO-mat NOU 1999: 20 Å vite eller ikke vite Ot prp nr 81 ( ) Ot prp nr 21 ( ) Helsemessige konsekvenser ved bruk av genmodifiserte næringsmidler og næringsmiddelingredienser Gentester ved arvelig kreft Om lov om endring i lov om medisinsk bruk av bioteknologi (forbud mot framstilling av arvemessig like individer) Om lov om endring i lov om medisinsk bruk av bioteknologi (forbud mot framstilling av arvemessig like individer) Firmaer innen bio- og genteknologi Invitrogen Promega AB (Applied Biosytems) Qiagen Biocompar e Bioteknologinemnda - oversikt over norske firma (--> lenker) Amersham - Bioscience New England Biolabs Bio-Rad Stratagene Suppliers - oversikt fra NCBE Tidsskrifter Nature Science NBS-nytt Tidsskriftet (for Den norske lægeforening) Scientific American Bioingeniøren Gen-i-Alt BOKEN: Molekylær genetikk - Gå til ett av bokens kapitler:

4 1.Genetikk 2. DNA 3.Transkripsjon 4. Proteiner 5.Translasjon 6.Genregulering 7. Replikasjon 8. Eukaryote 9. Mutasjon, reparasjon 10. Bakterier 11. Bakteriofager 12. Flytting, gener 13. Humane genom 14. Teknikker 15. Kloning 16. Vektorer 17. Ekspresjon 18. Analyser 19. HGP 20. Arv, sykdom 21. Gentester 22. Bioteknologi 23. Immunologi 24. Kreft

5 Til bokens kapitteloversikt 1. GENETIKK Cellebiologi og genetikk fra UiO Genetikk (WIKI) Genetikk-kurs fra NTNU 1.1 GENETIKK - HISTORIE Historisk "timeline" Historie, genteknologi (Science) Oversikt over viktige genetikere, alfabetisk Nobelpriser, offisiell side Vinnere i Fysiologi/medisin Kjemi: Fysikk 1860 Genetikk som vitenskap startet i forrige århundre med munken Gregor Mendel ( Mendelweb) ( ) og hans klassiske krysningsforsøk med erteplanter. Mendels arvelover ble etablert. Disse beskriver det lovmessige nedarvingsmønsteret man finner ved ulike typer krysninger, og ble publisert i Men først omkring 1900 ble Mendels arbeider oppdaget av verden for øvrig Populasjonsgenetikk er en gren av genetikken som ble utviklet av Hardy og Weinberg. Her blir ikke resultatet av den enkelte krysning studert, men hyppigheten av ulike gener og egenskaper innen en hel populasjon av individer Bananfluen (Drosophila) overtok etter hvert erteplantenes plass som studieobjekt nr.1. Kjønnsbundet arv blir beskrevet av Thomas Hunt Morgan omkring Han laget også kart over genenes avstand ved hjelp av krysninger og rekombinasjon av koblede gener (Nobelprisen 1933) Det oppdages at arveegenskaper kan overføres fra drepte bakterier til levende bakterier ved såkalt transformasjon ( Griffith ). Arv ble derved knyttet til et kjemisk stoff, som kunne eksistere uavhengig av celler, et arvestoff Først i 1944 ble det funnet at dette transformerende arvestoffet var en nukleinsyre: DNA ( Avery m.fl.) Hershey og Chase påviste at DNA også er arvematerialet i bakteriofag T2 (Nobelprisen 1969).Derved var DNA-epoken innen genetikk, eller den molekylære genetikk innledet. I perioden som fulgte kom oppdagelsene i rekke og rad: 1953 Watson og Crick avdekker den tredimensjonale oppbygningen av DNA, DNA-dobbelspiralen (Nobelprisen 1962) Benzer gjennomfører detaljkartlegging av T4 rii-locus ved rekombinasjonsanalyse Meselson og Stahl o : semikonservativ DNA Kornberg isolerer DNA polymerase fra E. coli (Nobelprisen 1959) Jacob og Monod lanserer operonmodellen for genregulering (Nobelprisen 1965) Nirenberg og Khorana etablerer den genetiske kode (Nobelprisen 1968) Fra 1970 ble restriksjonsenzymer isolert og tatt i bruk. Dette ble innledningen til en ny epoke innen molekylær genetikk, der rekombinant genteknologi er stikkord. I 1972 ble historiens første genkloning gjennomført i laboratoriet. ( Boyer, Cohen, Berg ; Nobelprisen 1980).

6 1977 To metoder for DNA-sekvensering ble publisert, den ene av Sanger og den andre av Maxam og Gilbert (Nobelprisen 1980). I 1982 var baserekkefølgen til hele genomet til bakteriofag funnet ( basepar langt) PCR ble tatt i bruk, en teknikk som har gjort DNA-analyser utrolig raske. Denne teknikken ble for øvrig beskrevet først av nordmannen Kjell Kleppe i 1970-årene. Kary Mullis får Nobelprisen for denne oppfinnelsen i SciPeeps 1988 James Watson blir leder for det humane genomprosjektet (HGP- HUGO) [ Wiki, HGPs infosider med mål bl.a. å kartlegge hele baserekkefølgen til det menneskelige DNA innen år Dette målet ble nådd i For første gang blir genterapi gjennomført på et menneske, i det en fire år gammel jente med defekt i genet for ADA (adenosin deaminase) får tilført egne celler med et friskt, intakt, ADA-gen. History og Gene Therapy Genterapi - historie, fra NIH 1997 DNA-brikker, kombinert med bioinformatikk tas i bruk. Dette gjør at DNA-analyser kan utføres i større skala og mye raskere enn før HGP og Celera Genomics (WIKI ) ( Celera ) kunngjør i fellesskap at det humane genom er ferdig sekvensert Genteknologi er i ferd med å bli en del av vår hverdag på mange områder: Industriproduksjon av verdifulle proteiner, nye transgene plantesorter innen matproduksjon, DNA-tester innen klinisk medisin og innen rettsmedisin, osv. Genteknologi er blitt et samfunnsanliggende, der ikke bare fagfolk, men politikere og folk flest skal mene noe, og helst vite noe. 1.2 FORMERING Kimball: Kjønnet formering WIKI: Sexual reproduction Prokaryote/eukaryote celler Prokaryote celler (hovedsakelig bakterier) mangler cellekjerne. Vi finner likevel arvestoffet, DNA, samlet i et kjernelignende område i cellens cytoplasma, men uten en egen kjernemembran rundt. Tarmbakterien E. coli er brukt som studieobjekt nr. 1 av prokaryote celler. Mye av vår kunnskap om molekylær genetikk har framkommet ved studier av E. coli. Eukaryote celler (WIKI) har cellekjerne med kjernemembran. Arvestoffet DNA ligger her, adskilt fra resten av cellen. Alle dyr og planter tilhører denne gruppen, likedan sopp (f.eks. gjærsopp). Eukaryote celler er myestørre en prokaryote, og de har mange spesialiserte celleorganeller, som mitokondrier og endoplasmatisk nettverk. I kap 8.1 er det en nærmere omtale av eukaryote celler Haploid/diploid (WIKI) Kromosomtall hos alle arter (WIKI) Haploide (WIKI) [ NHGRI] celler har bare ett sett arveanlegg, gener. Siden genene sitter på kromosomer, kan vi knytte begrepet haploid til ett sett av kromosomer (WIKI) [ NHGRI ]. Bakterier er haploide. Kjønnscellene hos høyere dyr og planter er haploide. Hos moser og alger finner vi planter som i sin helhet er bygget opp av haploide celler.

7 Diploide (WIKI) [ NHGRI] celler har dobbelt sett av kromosomer/gener. En enkel arveegenskap, som evnen til å lage et bestemt enzym, blir da bestemt av to gener, et genpar. Genene foreligger parvis, to og to. Vanlige kroppsceller hos alle høyere organismer er diploide. Det finnes unntak fra dette, f.eks. muskelceller som har mange kjerner, og derved mange kromosomsett. Genene sitter på store DNA-molekyler som utgjør kromosomene, og haploide celler har ett sett med kromosomer, diploide celler har to sett. Det haploide kromosomtallet angis som n (WIKI) Hos mennesket er n = 23, hos bananflue er n = 4, hos gjærceller er n = 16 (se tabell 1.1). I diploide celler er det dobbelt sett av kromosomene. Hos mennesket har vi da 2n = 46. Det finnes også organismer og celler som har flere enn to kromosomsett, de er polyploide (WIKI). Potet er f.eks. tetraploid (4n = 48), jordbær et oktaploid (8n = 56) Kromosomer Kromosomer (WIKI) [ NHGRI ] er de DNA-holdige strukturer som bærer genene (arveanleggene). E. coli har normalt bare ett. En diploid menneskecelle har 46 kromosomer i cellekjernen (23 par). Hvert kromosom i eukaryote celler inneholder et kjempestort DNA-molekyl, som er pakket sammen med proteiner (se kap. 8.2 ). De to kromosomene som utgjør et par sies å være homologe (WIKI). De er like store og inneholder det samme sett av gener. På to homologe kromosomer finner vi da to sett av de samme genene. 22 av de 23 kromosomparene hos mennesket består av to like store homologe kromosomer, og disse kromosomene kalles autosomer (WIKI). De nummereres fra 1 til 22, der nr. 1 er størst (se fig. 8.2). To homologe kromosomer (autosomer) er ikke bare like store, men de har også nesten identisk rekkefølge av baser i sitt DNA. X og Y Det siste kromosomparet er kjønnskromosomene. Av disse er det to slag, X (WIKI) og Y (WIKI), hvorav Y er mye mindre enn X. Menn har XY og kvinner XX. Derved vil sædcellene ha enten X eller Y, og dette bestemmer kjønnet ved befruktningen. Noe liknende finner vi hos andre arter (WIKI) Hos mange insekter har hunnen XX og hannen bare X (XO), Y-kromosomet finnes ikke. Hos fugler er det hunnen som har ulike kjønnskromosomer (ZW), mens hannen har to like (ZZ). Genom [ NHGRI ] betyr det samlede sett av DNA. Genomet til bakteriofag λ (WIKI) er ett DNA-molekyl på basepar. E. colihar et kromosom som består av et DNA-molekyl på ca basepar. I tillegg kan E. coli inneholde DNA (gener) i plasmider (WIKI). Det vil da være utenom kromosomet (ekstrakromosomalt), men det tilhører cellens totale genom. Diploide eukaryote celler har to sett kromosomer. De to homologe kromosomene i ett kromosompar har som nevnt nesten identisk DNA-sekvens. Genomet til en slik organisme er da DNA-innholdet i ett sett kromosomer, altså i det haploide kromosomtall. Det humane genom er derved alt DNA som finnes i ett haploid sett på 22 autosomer + X og Y. Men også mitokodriene inneholder DNA og gener,

8 og også dette vil være en del av vårt totale genom. Vi kan snakke om et kromosomalt (nukleært) genom og et ekstra- (utenfor-) kromosomalt (mitokondrielt) genom. Kromatider (WIKI) (se fig. 1.1) Før og under celledelingen vil et kromosom se ut som to tråder som henger sammen på ett punkt. Hver av disse trådene er et fullstendig DNA-molekyl, ett kromosom, med alle dets gener m.m. De to trådene er to identiske kopier, og kopieringen av DNA (replikasjonen) har foregått på forhånd. En enkelt tråd kalles enkromatide. De to identiske kromatidene kalles søsterkromatider, og de henger sammen i ett område som kalles sentromer (WIKI) NHGRI. Betegnelsen kromatide er bare aktuelt å bruke i forbindelse med DNA-replikasjon og mitose/meisose Mitose Mitose (WIKI) er vanlig celledeling. Resultatet etter en mitose er at de nye cellene (dattercellene) vil inneholde nøyaktig de samme gener / kromosomer som den opprinnelige cellen (morcellen). Forut for mitosen må alt DNA i morcellen ha blitt replikert (kopiert). I mitosen blir disse kopiene fordelt likt på de to dattercellene. Når en flercellet organisme vokser, skjer det ved at cellene gjennomgår mitoser. Hvis en celle (eller celler) fra ett individ kan gi opphav til nye individer gjennom mitoser, er det ukjønnet formering. Individene blir da arvemessig like. Hos planter er dette vanlig, men ikke hos høyerestående dyr. Når forskere klarer å få en sau til å formere seg ukjønnet (Dolly (WIKI) ), er det kloning (WIKI) Denne muligheten vakte betydelig interesse og debatt da det ble offentlig kjent i 1997 (se kap. 22 ). 5 faser (se fig. 1.2) Det er vanlig å dele mitosen i fem stadier eller faser (WIKI): profase, prometafase, metafase, anafase og telofase. I tillegg nevner vi gjerne interfasen, perioden før mitosen (eller mellom to mitoser) og cytokinesen, selve adskillelsen til to celler. Ofte slår man sammen prometafasen og metafasen, slik at det bare blir fire faser. Interfasen (WIKI) (mellomfasen) regnes ikke som en del av mitosen. Her foregår DNA-replikasjonen. Hvert kromosom vil starte som én DNA-dobbelttråd, og ende opp som to identiske DNA-dobbelttråder, som kalles søsterkromatider (fig. 1.1). Interfasen er også delt opp i ulike faser (fig. 1.3), der replikasjonen forgår i S-fasen (S = syntese). 1 Profasen (WIKI). Kromosomene kondenserer. Kromosomene blir kortere og tykkere (mer om dette i kap. 8.2). De blir da synlige i mikroskop. Utenfor cellekjernen har sentrosomen delt seg i to, og fra disse dannes det proteintråder (spindel). Hvert sentrosom inneholder et par sentrioler, og det er ofte disse som blir omtalt i forbindelse med spindeldannelse. Sentrosomene beveger seg mot hver sin side (pol) av cellekjernen, de kalles derfor også for pollegemer. 2 Prometafase (WIKI). Spindel fester seg. Cellekjernen, dvs. kjernemembranen, går i oppløsning. Spindelet fester seg mellom sentromeren i hvert kromosom og sentrosomen ved hver pol. Sentromeren er et bestemt område av kromosomets DNA. På dette området dannes det et spindelfeste av protein ( kinetochore (WIKI) ), som spindeltrådene egentlig fester seg til.

9 3 Metafase (WIKI). Samling i ekvatorialplan. I metafasen (mellomfasen) samler alle kromosomene (hos mennesket 46) seg i et plan midt i cellen, etekvatorialplan eller metafaseplate. Vi vil da ha spindel mellom sentromeren i hvert kromosom og de to sentrosomene, altså fra ekvator til begge polene. 4 Anafase (WIKI). Splitting av kromosomene. I anafasen (splittingsfasen) forkortes spindeltrådene, slik at de to identiske kromatidene i hvert kromosom dras fra hverandre, en til hver pol. Resultatet blir identiske og fullstendige sett kromosomer til hver side. 5 Telofase (WIKI). Kromosomene samles. Til slutt, i telofasen (sluttfasen), samles de to separerte kromosomsettene ved hver sin pol, og det dannes to nye kjernemembraner rundt dem. Cytokinese (WIKI). Adskillelse av to celler. Telofasen representerer slutten på selve mitosen. Den fysiske separasjonen av de to cellene kalles cytokinese. De to nye cellene "snøres" av fra hverandre ved at et dannes en ny cellemembran rundt begge. Cellesyklus (WIKI) Kimball Før neste celledeling må kromosomene (DNA) igjen bli replikert (interfase). Hvis vi tenker oss at en cellesyklus tar 24 timer, vil interfasen utgjøre ca. 23 timer, og selve delingen bare en time. En cellesyklus deles i flere stadier (se fig. 1.3). I G 1 -fasen (WIKI) (10 timer) blir replikasjonen forberedt (G = gap, mellomrom). I S-fasen (WIKI) (9 timer) foregår selve replikasjonen av DNA (S = syntese). I G 2 -fasen (WIKI) (4 timer) er replikasjonen ferdig, og kromosomene foreligger doble (to søsterkromatider). Til slutt kommer selve mitosen (M-fasen), som bare tar ca. 1 time. Hvis en celle ikke skal dele seg videre, vil den gå inn i G 0 -fase. Kontroll For at ikke cellene skal dele seg uhemmet, er det en kontroll av cellesyklus, som eventuelt kan stoppe den videre prosess. Det er tre viktige kontrollpunkter (checkpoints), nemlig ved G1 (før replikasjon i S) og ved G2 (før selve mitosen) og før splittingen i anafasen (se kap ). Manglende kontroll her kan gi uhemmet cellvekst og deling, som kan føre til kreft Meiose (WIKI) og kjønnet formering (WIKI) MAX animasjo MAX animasjon (mit/mei-ose) MAX animasjon (uavhengig fordeling) Meiose er reduksjonsdeling. Én diploid celle gir da opphav til fire haploide datterceller, en tetrade. Hos høyerestående dyr og planter betyr dette dannelse av kjønnsceller, som foregår i kjønnsorganene. Meiosen er egentlig to delinger, første og andre meiotiske deling. Også før meiosen foreligger alle kromosomene ferdig replikert, i form av to søsterkromatider. Første meiotiske deling (WIKI) Vi kan dele denne prosessen i de samme fem trinnene som mitosen. Under profasen (profase I), når kromosomene kondenserer, vil homologe kromosomer (kromosompar) legge seg ved siden av hverandre i en tett forbindelse (synapse (WIKI) ), de vil danne en "bivalent". En slik bivalent vil da bestå av fire kromatider (tetrade). Av disse er to fra mor og to fra far. Det er på dette stadiet at overkrysning (WIKI)

10 foregår. Dette er ikke vist i fig. 1.4, men i fig I kap omtales mekanismen ved overkrysning. Profase I (WIKI), der overkrysningen skjer, blir delt i fem understadier: leptotén, zygotén, pachytén, diplotén og diakinese. Under metafase I, når kromosomene samles i midten, vil de fremdeles foreligge i par, f.eks. 23 par hos mennesket. Overkrysning har da funnet sted. I anafasen blir så de to homologe kromosomene skilt til hver sin kant. Hos mennesket vil da 23 kromosomer gå til hver sin kant, nemlig ett fra hvert par. Hvert kromosom består da fremdeles av to kromatider. På grunn av overkrysning er ikke disse lenger identiske. Andre meiotiske deling (WIKI) Etter første deling har vi ett sett av kromosomer i hver av de to dattercellene (haploid), men kromosomene har to kromatider. Det skjer da en deling som tilsvarer mitosen. Alle kromosomene samles i ekvatorialplanet i metafasen (metafase II), og hvert kromosom splittes i sine to kromatider. Resultatet blir fire haploide celler, og hvert kromosom er bare én kromatide. Kjønnsceller hos mennesker Menn produserer sine sædceller (spermier) i testiklene (testes) ved spermatogenesen, kvinner sine eggceller i eggstokkene (ovariene) ved oogenesen. (WIKI) Kvinner har et gitt antall anlegg for eggceller (noen millioner). Disse er dannet før fødselen, og det kreves ca. 30 mitoser for å danne disse anleggene. I kjønnsmoden alder modnes en og en eggcelle i hver menstruasjonssyklus i en follikel, og slippes ut i egglederen (uterus). Selve meiosen fullføres ikke før eggcellen evt. blir befruktet av en sædcelle. Menn produserer nye sædceller hele livet, og nye anlegg dannes hele tiden ved mitoser. Bak en sædcelle ligger det derfor mange flere mitoser, og flere jo eldre mannen er. Dette er en viktig årsak til at det finnes flere feil (mutasjoner) i en sædcelle enn i en eggcelle (!). I hver sædutløsning finnes det ca. 200 mill. sædceller, men bare en kan trenge inn i eggcellen og befrukte denne. Befruktning (WIKI) (se fig. 1.5) Når to haploide celler (eller kjerner) smelter sammen, har vi en befruktning. Den diploide cellen som oppstår kalles en zygote (WIKI)). Dette foregår ved kjønnet formering (WIKI)). Ved ukjønnet formering (WIKI) oppstår nye individer bare ved mitose, vanlig celledeling. Biologisk variasjon Ved ukjønnet formering blir avkommet genetisk lik opphavet. Det blir ingen biologisk variasjon fra generasjon til generasjon. Ved kjønnet formering blandes genene fra to ulike celler på en ny måte ved befruktningen. Nye kombinasjoner av gener oppstår, og den nye generasjonen blir genetisk ulik opphavet. Grunnlaget for den store variasjonen ligger i meiosen. Hos mennesker vil hver kjønnscelle ha ett kromosom fra hvert av de 23 parene. Vi kan kalle de 23 kromosomparene her for 1A/1B, 2A/2B, 3A/3B,... 22A/22B og X/Y. De to kromosomene fra hvert kromosompar fordeles uavhengig av hverandre (se fig. 1.6). Vi kan tenke oss at vi først trekker 1A eller 1B. Deretter trekker vi 2A eller 2B osv. Til slutt trekker vi Xeller Y. Dette kan gjøres på 2 23 ulike måter, dvs. ca (8 mill) måter. Så mange ulike sædceller/eggceller kan vi få ut fra dette. Ved befruktning trekkes én av sædcellene fra far og én av eggcellene fra mor ut. Dette gir ( ) ( ) = 6, kombinasjoner. Så mange kombinasjonsmuligheter er det da når et menneskebarn skal skapes, ut fra dette resonnementet, men: Overkrysning (WIKI)

11 Imidlertid er variasjonsmuligheten enda mye større. Under profasen i meiosen vil homologe kromosomer i morcellen ligge fysisk inntil hverandre. Dette er i alt fire kromatider, dvs. fire lange DNA-molekyler. To og to av disse er identiske (søsterkromatidene), mens DNA fra to homologe kromosomer er nesten helt like, kanskje 99,9 %. Det vil da kunne skje brudd på to kromatider på samme plass, og de kobles sammen igjen på kryss (se fig. 1.7). Dette kalles overkrysning og (homolog) rekombinasjon (WIKI). Vi kan si at kromatidene bytter biter med hverandre. Selve overkrysningen foregår på tilfeldige steder, og ulikt fra gang til gang, og gjerne flere steder langs ett kromosom ved samme meiose. I gjennomsnitt foregår det ca. 50 overkrysninger i løpet av en meiose hos mennesket. I fig. 1.7 ser vi at genene A og b, som opprinnelig sitter på hvert sitt kromosom, etter overkrysningen har kommet på samme kromosom. Vi har fått en ny kombinasjon av gener. Resultatet etter overkrysningen blir at hvert kromosom som en kjønnscelle mottar, vil være en blanding av de to opprinnelige kromosomer i morcellen. Dette gir ubegrenset genetisk variasjon blant kjønnscellene, og enda mer i det nye individet etter befruktning. Hvert kromosom som vi arver fra vår mor, er derved høyst sannsynlig en blanding av de to kromosomene som hun hadde av dette paret. Det samme gjelder fra vår far. "Rekombinant DNA" er altså ikke noe som menneskene har funnet på. Sammen med mutasjoner er dette naturens måte å sørge for variasjon i det genetiske materiale fra generasjon til generasjon, og således en av forutsetningene for biologisk variasjon og utvikling. I tillegg til genetisk variasjon er seleksjon (naturlig utvalg) (WIKI) grunnlaget for denne biologiske utviklingen. Se kap GENER Gen (WIKI) (NHGRI) er det samme som arveanlegg. Men begrepet gen er ikke helt klart definert, og det har endret innhold i løpet av genetikkens historie. "Ett gen - ett polypeptid" var lenge en slags molekylærbiologisk grunntanke, dvs. at et gen er en DNA-sekvens som koder for ett protein. Men DNA som koder for rrna eller trna kalles også gener, selv om det ikke blir laget noe polypeptidprodukt. Og gener hos eukaryote celler har lange ikkekodende sekvenser (introner) mellom de kodende. Et gen kan derved defineres slik, hvis man skal være meget kort: Et gen er en avgrenset del av et kromosom, som kreves for produksjon av et funksjonelt produkt. De aller fleste gener koder for et protein. Fenotypen (WIKI) NHGRI av en organisme er de egenskaper den har. Egenskapene kan være synlige eller ikke. Ofte dreier det seg om egenskaper på biokjemisk nivå, evnen til å bryte ned laktose, evnen til å produsere leucin osv. Vi skal bruke ABO-blodtypesystemet ( OMIM ) som eksempel for å innføre noen grunnbegreper fra genetikken. Vi sier vanligvis AB-null, og skriver ABO (ikke AB0), men noen ønsker også å uttale dette A-B-O. Her finner vi fire fenotyper: Blodtype A, B, AB eller O (se tabell 1.2). Disse hovedtypene kan også deles inn ytterligere i undergrupper, spesielt A som deles i A 1 og A 2. Mer om disse blodtypene finner du i kap Alleler (WIKI) NHGRI Ett bestemt gen kan foreligge i flere mulige varianter. Slike ulike varianter kalles alleler. Innen ABO-systemet har vi tre vanlige alleler, altså tre mulige varianter av dette genet. Disse er A, B eller O (gener skrives i kursiv). Noen bruker skrivemåten I A, I B og I O, men vi skal holde oss til A, B, O. Når det forekommer flere varianter av DNA i ett locus, brukes ofte begrepet polymorfisme. Ulike alleler er eksempel på polymorfisme. Vi finner DNA polymorfisme også utenom de kodende genene, altså i andre deler av kromosomene (se kap. 13.4). Genotypen (WIKI) NHGRI til en organisme/celle er hvilke gener (eller varianter av gener) den inneholder. Hos haploide celler er det bare ett gen av hvert slag (som bestemmer en enkeltegenskap), mens diploide celler har to gener av hvert slag. Hvis det finnes to alleler (A og a), har vi tre mulige genotyper, AA, Aa og aa. For

12 ABO-systemet, der vi har tre ulike alleler (A, B og O), kan vi ha seks mulige genotyper: AA, AO, BB, BO, OO og AB (se tabell 1.2). Locus (WIKI) Hvert gen har sin bestemte plassering i kromosomet. Dette kalles en locus, eller genlocus (WIKI) (flere loci). Genet som bestemmer blodtypen (ABO) har én locus. Dette er en bestemt posisjon i kromosom 9 (9q34). ABO-genet (OMIM) har da denne posisjonen (locus) hos alle mennesker. Homozygot (WIKI), heterozygot (WIKI) ( NHGRI ) Hos diploide organismer bestemmes enkle arvelige egenskaper av to gener, ett genpar. Hvis de to allelene i ett genpar i en celle er like, sier vi at cellen er homozygot. Hvis de to allelene er ulike, er cellen heterozygot. En person med genotype AA er homozygot, og en person med genotype AO er heterozygot. Se tabell 1.2. Dominant (WIKI), recessiv (WIKI) (NHGRI ) Når et individ har en genotype som er heterozygot, vil ofte det ene allelet være bestemmende for fenotypen. Personer som har genotype AO vil få fenotype blodtype A. Allelet A er da dominant over O, mens allelet Oer recessivt (vikende). Personer som er heterozygote AB, vil få en egen blodtype, AB. Begge allelene bestemmer, eller slår gjennom, vi sier at de er kodominante (WIKI). Et litt annet fenomen er ufullstendig dominans (WIKI).Et eksempel på dette kan være fargen på erteblomster. Rød farge skyldes allelet R, hvit farge allelet r. En heterozygot plante Rr får rosa farge. Genet for rød farge er ufullstendig dominant over genet for hvit. Dette fenomenet er også blitt kalt intermediær arv. Rhesus (WIKI) ( OMIM ) og MN ( OMIM ) er to andre blodtypesystemer, som litt forenklet kan beskrives slik: Rhesus (D)-systemet har to alleler: D som gir Rh(D)+pos (Rh-pluss) og d som gir Rh(D)-neg (Rh-minus). Der dominant over d, slik at en heterozygot Dd får blodtype Rh(D)+pos (Blodgrupper, fra UiO ). Rhesussystemet består egentlig av flere deler enn bare Rh(D), se kap I MN-systemet har vi også to alleler, M og N, som gir hver sin blodtype M eller N. Men disse allelene er kodominante, slik at heterozygote MN får en egen fenotype, blodtype MN. Sykdom Når det gjelder arvelige sykdommer, så er genene som gir disse sykdommene ofte recessive, noe som kan forklares. Mange av disse sykdommene er stoffskiftesykdommer. Det normale allelet P koder for et enzym. Sykdomsallelet p har en feil i koden, og det gir ikke noe funksjonelt enzym. En heterozygot Pp vil ha ett normalt allel som gir rett enzym. Dette er tilstrekkelig, og vedkommende er ikke syk. Sykdomsallelet p er da recessivt. For å bli syk, må man mangle det friske genet P, man må være homozygot for sykdomsgenet, pp.da må man ha arvet et sykdomsgen p fra både far og mor. En person som er heterozygot Pp vil være frisk, men vil være bærer av et sykdomsgen. Ordet sykdomsgen er noe misvisende. Et gen gir egentlig ikke noen sykdom, men det kan gi et proteinprodukt (eller mangel på et) som medfører sykdom. Kap. 20 tar spesielt opp arv og sykdom, med en rekke konkrete eksempler på arvelige sykdommer. For haploide organismer vil én bestemt genotype helt sikkert gi vedkommende fenotype. Organismen har jo bare dette ene genet som bestemmer fenotypen. Cellene har bare P eller bare p. Multiple alleler Vi har nå møtt eksempler på at det forekommer to alleler (Dd) eller tre alleler (ABO) av et gen. Det er mange eksempler på at ett bestemt gen kan forekomme i mange flere utgaver enn dette. Ett kjent eksempel er øyenfargen hos bananfluer. Det normale allelet ("villtype") gir rød farge, og det er funnet en lang rekke ulike mutanter av dette genet som gir ulike variasjoner av lysere øyefarger. Skrivemåte for gener Når man skriver genotype og fenotype, er det visse regler for hvordan dette skal gjøres. Bakteriers gener skrives med tre små bokstaver (WIKI) i kursiv, f.eks. leu. ( Fra Sigma ) Man bruker hevet + for å angi om allelet er normalt, f.eks. leu +. Hvis genet er defekt (har en feil) bruker vi en hevet - (leu). Betegnelsenvilltype brukes gjerne om det normale (+), mens (-) er en eller annen mutant. Et mutantgen er ofte defekt, det gir ikke noe funksjonelt produkt. Hvis det er flere gener som innvirker på én egenskap kan det brukes store bokstaver bak (trpa, trpb osv). I tillegg brukes det tall hvis det finnes flere ulike mutanter i samme gen (leua58).

13 Fenotype skrives med vanlige bokstaver, og stor forbokstav, samt + eller -. En celle som har normal evne til å lage leucin skrives Leu +, mens en mutant som ikke kan lage leucin skrives Leu. Eukaryote Hos gjærceller (URMC) er det også vanlig å angi gener med tre bokstaver og kursiv. Men istedenfor + og - bruker man store bokstaver for villtype (LEU) og små bokstaver for mutanter (leu). For humane gener finne det retningslinjer (HGNC Guidelines) for hvordan genene bør navnsettes. Det brukes både bokstaver og tall, og disse er gjerne en forkortelse for det protein som genet koder for, eller for en sykdom som er assosiert med genet. Noen eksempler illustrere dette. Genet GAPDH (HGNC) koder for enzymet glyceraldehyd-3-fosfat dehydrogenase. Genet BRCA1 er et gen som gir tidlig brystkreft (Breast Cancer). Genet APOE koder for Apolipoprotein E. EYCL3 er med på å bestemme øyenfarge. Genet ABO bestemmer blodtypen i ABO-systemet. Se også tabell KLASSISK GENETIKK FRA UiO Fra NDSU Gregor Mendel (WIKI) krysset planter med ulike arvelige egenskaper, som ertenes form og farge, blomstenes farge m.m. Han dyrket opp frøene fra én krysning, og telte antall planter i den nye generasjonen som hadde en bestemt egenskap (fenotype). Ut fra dette fant han enkle lovmessigheter, som er blitt kalt Mendels lover. Mendel kjente ikke til at det var noe arvestoff, DNA, som ble replikert og fordelt ved meiosen. Men hans resultater kan nå ses i lys av vår nye kunnskap om dette. En enkel gjennomgang av hans resultater er stadig lærerikt og illustrerende ( og Forskningens mørke sider ) Monohybrid krysning (WIKI) Vi studerer først krysninger der vi bare betrakter én egenskap (fenotype) Mendel så (KIMBALL) bl.a. på blomstenesfarge (rød/hvit) eller ertenes form (rund/rynket) og farge (grønn/gul) (ACCESS) Vi holder oss til ertene. I sine forsøk startet Mendel med planter som utgjorde rene linjer. Hvis planter innen en ren linje blir krysset med hverandre innbyrdes, vil avkommet hele tiden få samme fenotype som foreldrene. Dette skyldes at disse plantene er homozygote. P-F 1 -F 2 Den første generasjonen (den rene linje) blir kalt P-generasjonen (P = parents, foreldre), den neste F 1 -generasjonen. Hvis individer fra F 1 blir krysset innbyrdes, får vi F 2 -generasjonen. Vi starter med en P-generasjon der den ene av foreldrene (f.eks. mor) har gule erter og den andre (far) har grønne erter (husk at også planter har han- og hunkjønn). Begge disse var rene linjer. Alle de nye ertene i F 1 -generasjonen ble like, nemlig gule. Disse ble så dyrket opp og krysset innbyrdes. Resultatet av denne krysningen (F 2 ) kunne f.eks. være 351 gule erter og 118 grønne erter, dvs. gule/grønne i forholdet 3:1. Dette forholdet ble bekreftet gjennom mange forsøk. Forklaringen på dette resultatet er vist i fig Genet (allelet) for gul farge (G) er dominant over allelet for grønn farge (g), som da er recessivt. Den ene av P-generasjonen, med fenotype gule erter (mor), hadde genotype GG. Den andre, med grønne erter (far) hadde genotype gg. Etter meiosen vil kjønnscellene til mor helt sikkert inneholde allelet (G), og kjønnscellene til far (g). Ved befruktning vil vi da få F 1 -planter som alle har genotype Gg, altså heterozygote. Siden G er dominant over g, vil alle F 1 -plantene få fenotype gule erter. Ved meiose vil disse plantene danne kjønnsceller der halvparten har allelet (G) og halvparten (g). Disse allelene sitter i samme locus på de to homologe kromosomene. Allelene (G) og (g) blir atskilt ved meiosen. Befruktningen er som et lotteri: Det "trekkes" én tilfeldig kjønnscelle fra far og én fra mor. Det betyr at vi får (G) eller (g) fra far og (G) eller (g) fra mor. Dette gir fire kombinasjonsmuligheter, som kan vises i et 2 2 krysningsskjema (fig. 1.8). Et slikt kvadratisk krysningsskjema kalles gjerne "Punnett square" -Punnettkvadrat. Av fenotype skal vi da få 3/4 gule erter og 1/4 grønne erter. Det var dette Mendel fant. Mendels første lov Hvert gen foreligger som et par alleler, og disse skiller lag tilfeldig, slik at de har samme sjanse for å bli ført videre.

14 1.4.2 Dihybrid krysning (WIKI) (Enkel interaktiv) Vi studerer nå to egenskaper samtidig, f.eks. ertenes farge (gul eller grønn) og ertenes form (rund eller rynkete). Genene bak disse egenskapene kaller vi: Farge G = gul og g = grønn Form R = rund og r = rynkete. P-generasjonen (homozygot, rene linjer): GUL og RUND (GG RR) grønn og rynkete (gg rr) Kjønnscellene fra P må bli henholdsvis (G R) og (g r), og derved vil alle i F 1 -generasjonen bli like, nemlig (Gg Rr), GUL og RUND. Kjønnscellene fra F1 blir av fire typer: (G R), (G r), (g R) og (g r). Hvis genparene Gg og Rr skilles fra hverandre uavhengig, får vi like mye (1/4) av hver type. Når begge foreldre er fra F 1 vil vi trenge et krysningsskjema (Punnettkvadrat) på 4 4 ruter, fordi vi har fire mulige kjønnscelletyper fra hver av foreldrene (se fig. 1.9). Krysningsskjemaet viser både genotype (f.eks. Gg rr) og fenotype (gul, rynket). Vi ser at bare 1 av de 16 rutene gir grønne og rynkete erter. 9 får gule og runde, 3 får gule og rynkete, 3 får grønne og runde. Vi får det typiske dihybride spaltningsforholdet 9:3:3:1. Det var nettopp dette Mendel observerte da han telte ertene etter en slik krysning. Han kunne derved trekke sin andre hovedkonklusjon: Mendels andre lov(wiki) Ulike allelepar fordeles til neste generasjon uavhengig av hverandre. Denne lovmessigheten gjelder bare når genene sitter på ulike kromosomer, dvs. at de ikke er koblet. Gener på samme kromosom vil ha en tendens til å følge hverandre og nedarves sammen. Mer om dette senere (1.5). Statistisk analyse I Mendels forsøk og andre krysninger får vi ikke nøyaktig tallforholdene 3:1 eller 9:3:3:1 osv. Tilfeldighetene vil gjøre at vi bare får i nærheten av dette forholdet. Vi kan f.eks. få 76:22. Kan vi si at dette3:1? For å teste dette kan vi bruke en statistisk metode som kalles c 2 -testen (kji-kvadrat)(wiki). Den blir gjennomgått i 1.7. Tilfeldigheter Vi kan også tenke oss et foreldrepar der mor har genotype AO (blodtype A) og far AB. Hvilke blodtyper vil deres barn få? Fig viser et krysninsgsskjema for dette paret, forenklet satt opp. Vi leser av dette at sannsynligheten for blodtype A er 2/4 = 0,5 (50 %). Men det betyr selvfølgelig ikke at annethvert barn vil få blodtype A. De kan godt få tre barn uten at noen av dem får blodtype A, som et resultat av tilfeldigheter Litt sannsynlighetsregning Multiplikasjon La oss først se på krysningen med erteplanter der begge foreldrene er (Gg), slik som i fig Ved meiosen dannes det like mange kjønnsceller med G som g. Ved én befruktning er da sannsynligheten 50 % for å "trekke" G og 50 % for å trekke g, til sammen 100 %. I stedet for å bruke % oppgir vi gjerne sannsynligheter som desimaltall (0,5), evt. som brøk (½). Sannsynligheten for å trekke g fra far er 0,5 og det samme er det fra mor. Sannsynligheten for å trekke gg er da 0,5 0,5 = 0,25. Vi må altså gange sammen sannsynlighetene ved såkalt samtidige hendelser. Addisjon Sannsynligheten for GG er også 0,5 0,5 = 0,25. En heterozygot Gg kan vi oppnå på to måter, G fra far ogg fra mor (Gg) eller omvendt (gg). Sannsynligheten for hver av disse er 0,5 0,5 = 0,25, til sammen 0,5. Vi må altså legge sammen sannsynlighetene for såkalt påfølgende (uavhengige) hendelser. Dette kan vi også lese ut fra Punnetkvadratet, der vi har fire ruter, hver med sannsynlighet 0,25 (¼). Fenotypisk får vi da: Sannsynligheten for grønn (gg) er 0,25 og for gul (GG eller Gg) er 0,25 + 0,5 = 0,75. Flere utfall La oss se på et litt mer komplisert eksempel. Vi antar at sannsynligheten for å få gutt (G) og jente (J) er like stor (0,5) for hver fødsel. For et par som har fire barn, hva er da sannsynligheten for 3 jenter og 1 gutt? Sannsynligheten for ett bestemt utfall med 1 gutt (f.eks. GJJJ) er da (0,5) (0,5) 3 = 0,0625 (= 1/16). Men det er fire ulike utfall som gir en gutt, nemlig GJJJ. JGJJ, JJGJ og JJJG. Vi må derfor gange resultatet over (0,0625) med 4, og får da 0,25 (25 %). Antall utfall

15 La oss se på alle tenkelige utfall med fire barn: 4 jenter. Dette kan bare skje på en måte (JJJJ), n = 1. Sannsynligheten er da P = 1 (1/16) = 1/16. 3 jenter + 1gutt. Dette kan skje på 4 ulike måter, n = 4 (GJJJ, JGJJ, JJGJ, JJJG). P= 4 (1/16) = 1/4. 2 jenter + 2 gutter. n = 6 (JJGG, JGJG, JGGJ, GJJG, GJGJ, GGJJ). P= 6 (1/16) = 3/8. 1 jente + 3 gutter = 3 gutter + 1 jente (1/4) 4 gutter = 4 jenter = 1/16. Summen av alle er ( )/16 = 1 (a+b) n For å finne antall utfall og sannsynligheter kan vi bruke uttrykket (a+b) n. Her er a og b sannsynlighetene for hver enkelt hendelse (0,5 og 0,5 for gutt/jente), n er antall barn. Med fire barn gir dette: (a+b) 4 = a 4 + 4a 3 b + 6a 2 b 2 + 4ab 3 + b 4 Her vil a 4 representere fire gutter, a 3 b tre gutter og en jente osv. Legg merke til at koeffisientene ( ) er de samme som antall "måter" i regnestykket over. Sannsynlighetene blir: a 4 = (½) 4 = 1/16 4a 3 b = 4 (½) 3 (½) = 1/4 osv. Vi får samme resultat som før. Ulik sannsynlighet Vi kan også bruke formelen (a+b) n når sannsynlighetene a og b er ulike. Vi tenker oss to foreldre som begge er heterozygote (Cc) for en recessivt arvelig tilstand, f.eks. cystisk fibrose (CF). Sannsynligheten for å få et barn med CF er ¼, og for et barn som ikke har CF ¾, altså a = ¼ og b = ¾. De skal ha tre barn. Hva er sannsynligheten for at de får henholdsvis ingen, ett, to eller tre barn med CF? Vi har generelt: (a+ b) 3 = a 3 + 3a 2 b + 3ab 2 + b 3 Ingen barn med CF: b 3 = 1 (¾) 3 = 0, % Ett barn med CF: 3ab 2 = 3 (¼)(¾) 2 = 0, % To barn med CF: 3a 2 b =3 (¼) 2 (¾) = 0, % Tre barn med CF:a 3 = 1 (¼) 3 = 0,016 1,6 % Binomialformelen For større antall enn over kan vi regne ut antall utfall med "binomialformelen". Totalt antall barn = N, og vi betrakter et antall på n. Disse n kan da trekkes på ("N over n") måter. Hvis vi har N = 6 (barn) totalt, og vi skal se på ("trekke") n = 2 gutter, vil dette gi:... = 15 utfall. Med seks barn er sannsynligheten for hvert utfall med to gutter og fire jenter: (0,5) 2 (0,5) 4 = 0, Dette må ganges med antall utfall (15) og vi får sannsynligheten for to gutter P = 0,23 (23 %). Med store tall kan det være nyttig å kunne omforme binomialformelen, her vist med 4 av 10. Hva er da sannsynligheten for at to av seks barn får CF hos et par der begge foreldre er heterozygote (bærere)? Vi får da: P = (¼) 2 (¾) 4...= 0, = 0,297 (29,7 %) Samme regnestykke vil gi følgende sannsynligheter for null, ett, to barn med CF av seks: 0 (0,178), 1 (0,356), 2 (0,297), 3 (0,132), 4 (0,033), 5 (0,004) og 6 (0,0002). 1.4 Kjønnsbundet arv (WIKI) Som nevnt tidligere er Y-kromosomet betydelig mindre enn X. Menn er XY, mens kvinner er XX. Det sitter en mengde gener på X-kromosomet, og disse genene vil derved menn bare ha ett av, kvinner vil ha to. Dette gjør at arvemønsteret er ulikt hos kvinner og menn. Arv som er knyttet til gener på X-kromosomet kalles kjønnsbundet (X-linked) (WIKI). Vi bruker betegnelsen hemizygot(wiki) når det bare er ett gen til stede. Kjønnsbundet arv er også omtalt i kap Vi kjenner mest til recessiv kjønnsbundet arv. Blødersyke og fargeblindhet er kjente eksempler fra mennesker. Hos bananflue er det også kjent en rekke slike arveegenskaper, f.eks. øyenfarge (rød/hvit). Når vi lager et krysningsskjema for kjønnsbundet arv, må vi vise om det er X- eller Y-kromosomet, og vise genotypen på X. I resultatet må vi spesifisere fenotypeforholdet hos hvert av kjønnene (fig. 1.11). Vi kan merke oss følgende generelle forhold ved recessiv kjønnsbundet arv: Det er typisk at mødre kan gi egenskapen til sine sønner. Moren er da bærer, og gir det aktuelle genet på X til sin sønn. Egenskapene er mye mer hyppig hos menn enn kvinner, fordi menn ikke kan ha genet "skjult". For at en kvinne skal få en slik egenskap må hun ha genet på begge sine X. Da må moren være bærer og faren ha egenskapen selv Andre nedarvingsmønstre Fra NTNU

16 Det kan tenkes at to genpar (Aa og Bb) virker inn på én egenskap. (NDSU) Dette kan skje på flere mulige måter. Vi tenker oss en dihybrid krysning av to heterozygote foreldre, der vi får genotypene som vist i tabell 1.3. Samvirkende gener vil si at flere gener virker inn på én egenskap. Dette fenomenet kalles epistase (WIKI). Vi kan f.eks. tenke oss at de dominante allelene A og B koder for enzymer A og B som begge er nødvendig for å lage ett produkt P fra et forstadium F, via et mellomprodukt M (se minifigur). Cellen må da ha både A og B for å få egenskapen. Vi får spaltningsforholdet 9:7. Dette kan leses av krysningsskjemaet over (de 9 er blå i tabell 1.3). Ensvirkende gener vil si at flere gener har samme virkning. Det er da nok at ett av genene "virker", at vi har A eller B. Vi kan tenke oss at allelene A og B koder for enzymene A og B som gir alternative måter å lage et produkt P på (se minifigur). Det er da tilstrekkelig å ha enten stor A eller stor B. Vi får spaltningsforholdet 15:1, bare aa bbvil mangle denne egenskapen (rød i tabell 1.3). Pleiotropi (WIKI) og letale gener Pleiotropi Mus har normalt brun farge, allelet som styrer dette kan kalles g. Det finnes et dominant allel (G) som gir gul farge. En heterozygot mus (Gg) vil ha gul farge. Hvis vi krysser to heterozygote gule mus, skulle vi forvente et normalt monohybrid spaltningstall 3:1 (GG, Gg og Gg blir gule, bare gg blir brun). Vi får imidlertid forholdet 2:1. Dette skyldes at allelet G i dobbel dose (GG) er dødelig, letalt. Slike mus vil ikke vokse opp. Derved vil vi få forholdet 2:1. Når ett genpar påvirker to ulike egenskaper kalles det pleiotropi. Kvantitativ arv (TAMU) Vi kan også tenke oss at to eller flere genpar (TAMU) virker inn på samme egenskap på en rent kvantitativ måte. Allelene A og B gir denne egenskapen, mens a og b ikke gjør det. De individene som har flest av allelene Aeller B får egenskapen i størst grad. Et individ kan da få denne egenskapen gradert fra 0 til 4. Grad 0 får vi hos individer som er aa bb, grad 4 hos individer som er (AA BB). Fordelingen kan man lese ut fra tabell 1.3, og den blir slik: Grad Antall Hvis der er tre genpar som bestemmer én kvantitativ egenskap på denne måten, vil vi få en gradert skala fra 0 (aa bb cc) til 6 (AA BB CC). Fordelingen av fenotyper langs denne skalaen er vist i fig (for krysningen (Aa Bb Cc) (Aa Bb Cc). Eksempelvis så vil genotypen Aa BB cc gi grad 3 på skalaen. Multifaktoriell arv Ofte kan mange genpar virke inn på én egenskap på en mer komplisert måte. Eksempel på dette kan være kroppshøyde, hudfarge og mange sammensatte sykdommer. Vi sier at vi har multifaktoriell arv eller polygen arv. Ved slik arv er ofte også miljøet av stor betydning. Vi bruker også begrepet ikke-mendelskarv når arven ikke følger det enkle mønsteret som er beskrevet i krysningsskjemaene over. Penetrans (WIKI) ( gjennomtrengning) Selv om et gen er til stede, er det ikke sikkert at egenskapen, fenotypen, viser seg, slik den normalt skulle gjøre. Dette fenomenet kan variere fra individ til individ. Et gens penetrans kan bli påvirket av andre gener og av miljøforhold. Dette fenomenet understreker at det ikke er noen enkel sammenheng mellom de genene vi har og hvordan vi blir. 1.6 Stamtavler For å illustrere nedarvingen innen en bestemt slekt kan det være hensiktsmessig å tegne en stamtavle / familietre (pedigree).(wiki) Fig viser et eksempel. Her ser vi tre generasjoner av en familie. Symboler i stamtavler brukes slik (ndsu) (S er aktuell egenskap). Vi ser i figuren (1.13) at det øverste paret (generasjon 1) begge er friske. De har fire barn, en gutt og tre jenter. Av disse er det en jente og en gutt som har arvet sykdommen S. Kvinnen med S får barn med en mann uten S. Ingen av deres tre barn får S. En av kvinnene uten S får barn med en mann uten S. De får to barn, ett med S.

17 Hvordan kan vi forklare dette arvemønsteret? (CLINTONCC) Hva slags genotyper har disse personene? Vi ser at foreldre uten S får barn med S. Dette tyder på recessiv arv. Videre er S ikke knyttet spesielt til menn, vi har da ikke kjønnsbundet arv. Vi kan kalle allelet som gir S for a, det normale "friske" allelet er A. Vi vet da at alle med S har genotypeaa. De som er friske er enten AA eller Aa. Foreldre uten S, som får barn med S må begge være heterozygote (bærere). I generasjon 2 har vi en mor med S (aa) som får tre barn uten S. Det tyder på at hennes mann er homozygot AA, men det er ikke sikkert. Alle barna må være bærere (Aa). Når vi skal "tolke" et stamtre for å finne ut hva slags arvegang vi har ved en arvelig sykdom, kan vi merke oss følgende typiske trekk: Autosomal recessiv arv: Foreldre som ikke er rammet får barn som er rammet. Hvis nesten bare gutter blir rammet, er det kjønnsbundet arv, ellers autosomal. Autosomal dominant arv: Barn som blir rammet har alltid en foreldre som er rammet. Kjønnsbundet recessiv arv: Mødre som ikke er rammet får sønner som er rammet (se også 1.4.4). I kap. 20 finner du mange eksempler på ulike typer arvegang hos mennesker Arv og miljø(wiki) Fra Helsenytt Folkehelseinstituttet De fleste observerbare egenskaper blir ikke bestemt av genene alene, men av et samspill mellom arv og miljø. I noen tilfeller kan vi nok snakke om rent arvelige egenskaper, f.eks. blodtype, evnen til å lage normalt hemoglobin, og noen andre rent biokjemisk definerte egenskaper. Vi kan ellers si at genene girmuligheter og begrensninger for egenskaper, miljøet bestemmer hvilke egenskaper som får utvikle seg. Det har alltid vært faglig strid om hvor stor rolle genene spiller, og hvordan miljøet virker inn. Dette gjelder i særlig grad for sammensatte egenskaper (HGP) som intelligens (WIKI), musikalitet, aggresjon osv. I de siste årene har man kommet langt når det gjelder å kartlegge gener som har betydning for å utvikle kompliserte sykdommer som kreft og hjertekarsykdommer. Men dette betyr ikke at miljøet har mindre betydning. Genene kan gi en arvelig predisposisjon, mens miljøet kan avgjøre hva som skjer. Det ville være beklagelig hvis vår økte kunnskap om genetikk gir folk flest inntrykk av at genene bestemmer hele vår menneskelige skjebne. Denne form for genetisk determinisme er det ikke vitenskapelig grunnlag for. 1.5 GENERS AVSTAND Kimball Koblede gener (WIKI) Ved meiosen foregår det overkrysning mellom homologe kromosomer, og vi får rekombinasjon av gener (se fig. 1.7). Gener som ligger på samme kromosom henger fysisk sett sammen, og vi sier at de er koblet (eng : linked). Alle genene langs ett kromosom utgjør en koblingsgruppe. To koblede gener kan skilles fra hverandre ved overkrysning, og dette kan utnyttes til å finne avstanden mellom dem. Det var den amerikanske genetikeren Thomas Hunt Morgan (WIKI) som først publiserte slike resultater, og han brukte bananfluer (WIKI) i sine forsøk. Om bananfluen, se også HER (ceolas) Som eksempel kan vi ta for oss to egenskaper hos bananfluer som bestemmes av hvert sitt genpar: Lange / korte vinger (A / a) Grå / svart kropp (B / b) Den førstnevnte fenotypen (lang, grå) er villtype og allelene for dette er dominante. Den andre fenotypen (kort, svart) er en mutant, og allelene er recessive Prøvekrysning (NDSU) Aa Bb * aa bb Vi krysser en flue som er dobbel heterozygot (Aa Bb) med en som er dobbel homozygot mutant (aa bb). Dette kalles en prøvekrysning (test cross). Det tilsvarer også en krysning mellom et individ fra F1-generasjonene med et individ fra P-generasjonen, også kalt en tilbakekrysning. Vår prøvekrysning er altså: Lange vinger, grå kropp Aa Bb Korte vinger, svart kropp aa bb Hvis disse genene ikke er koblet, vil resultatet bli som vist i fig Vi får da forholdet 1:1:1:1 av de fire mulige fenotypekombinasjonene. Hvis genene er koblet (A med B og a med b) og det ikke skjer noen overkrysning, vil vi bare få de to foreldrenes fenotyper, i forholdet 1:1. Se fig 1.15.