(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 31/19 (26.1) A61K 9/ (26.1) A61K 9/17 (26.1) A61K 9/19 (26.1) A61K 31/164 (26.1) A61K 31/17 (26.1) A61K 4/6 (26.1) A61P 17/12 (26.1) A61P 31/1 (26.1) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (8) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (3) Prioritet , EP, , US, P (84) Utpekte stater Utpekte samarbeidende stater AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR BA ME (73) Innehaver Auxilium Cura Innovatio, 21 Priory Hall Stillorgan, Co. Dublin, Irland (72) Oppfinner Sundbom Nilsson, Johan, Kungsvägen 6, SE Stocksund, Sverige Lodén, Marie, Bergshamra Allé 9, SE Solna, Sverige (74) Fullmektig Oslo Patentkontor AS, Postboks 77 Majorstua, 36 OSLO, Norge (4) Benevnelse Topisk formulering til behandling av hyperkeratoisk hud (6) Anførte publikasjoner WO-A1-87/4617 WO-A1-2/16329 DE-A US-A Healderm Hellas: "Lacurex Ointment", healderm ( / 29 March 26 ( ), XP , Retrieved from the Internet: URL: f [retrieved on ] OJI V ET AL: "Ichthyosis: Clinical manifestations and practical treatment options", AMERICAN JOURNAL OF CLINICAL DERMATOLOGY 29 ADIS INTERNATIONAL LTD NZL LNKD- DOI:1.216/ , vol. 1, no. 6, 29, pages , XP91286, ISSN: TRAUPE ET AL: "Treatment of ichthyosis-there is always something you can do! In Memoriam: Wolfgang Kuster", JOURNAL OF THE AMERICAN ACADEMY OF DERMATOLOGY, C.V. MOSBY, ST. LOUIS, MO, US, vol. 7, no. 3, 1 August 27 (27-8-1), pages 42-47, XP , ISSN: , DOI: 1.116/J.JAAD GREEN B A ET AL: "Clinical and cosmeceutical uses of hydroxyacids", CLINICS IN DERMATOLOGY, J.B. LIPPINCOTT, PHILADELPHIA, PA, US, vol. 27, no., 1 September 29 (29-9-1), pages 49-1, XP , ISSN: X, DOI: 1.116/J.CLINDERMATOL [retrieved on ] ANDERSEN F A: "Final report of the safety assessment of urea", INTERNATIONAL JOURNAL OF TOXICOLOGY 2 GB LNKD- DOI:1.18/ , vol. 24, no. SUPPL. 3, 2, pages 1-6, XP91214, ISSN: DATABASE EMBASE [Online] ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL; December 24 (24-12), NISHIJIMA S: "Recent treatment for acne vulgaris", XP26931, Database accession no. EMB & SKIN RESEARCH 2412 JP, vol. 3, no. 6, December 24 (24-12), pages , ISSN: GARG T ET AL: "Long term topical application of lactic acid/lactate lotion as a preventive treatment for acne vulgaris", INDIAN JOURNAL OF DERMATOLOGY, VENEREOLOGY AND LEPROLOGY 221 IN, vol. 68, no. 3, 1 May 22 (22--1), pages , XP91997, ISSN: KIM JANGHO ET AL: "Effect of lactic acid on Listeria monocytogenes and Edwardsiella tarda attached to catfish skin", FOOD MICROBIOLOGY (LONDON), vol. 18, no. 6, December 21 (21-12), pages 89-96, XP267718, ISSN: 74-2

2 1 Beskrivelse Område for oppfinnelsen Foreliggende oppfinnelse vedrører generelt topiske sammensetninger som er anvendelige til behandling av hyperkeratotiske hudforstyrrelser. Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse topiske sammensetninger omfattende en kombinasjon av: en eller flere alfa hydroksysyrer omfattende melkesyre og/eller glykolsyre; urea; glyserol og pantenol så vel som anvendelsen av slike sammensetninger til behandling av hyperkeratotiske hudforstyrrelser, spesielt på føttene og også på andre kroppsområder hvor tykk hud er synlig og hvor infeksjoner bør bli unngått Bakgrunn for oppfinnelsen Stratum corneum er et sterkt og nesten ugjennomtrengelig ytre lag av kroppen og som består av stablete lag av korneocytter. Korneocyttene er sluttproduktet av keratinocytter som blir produsert kontinuerlig i basallaget av epidermis. Tapet av enkle korneocytter på hudoverflaten (deskvamasjon) finner sted på en kontrollert måte i frisk hud. Ved likevekt tilsvarer hastigheten av epidermal celleproduksjon tapet av deskvamative celler og en glatt lys hud blir observert. Imidlertid blir denne deskvamasjon, også kalt eksfoliering, lett forstyrret, noe som resulterer i opphopning av korneocytter på overflaten, observert som en fortykning av overflaten (hyperkeratose) og sprekker med forskjellig dybde. Når korneocytter ikke klarer å skille seg fra hverandre kan skjelldannelse også bli observert, dvs. avstøtning av klumper av stratum corneum-celler. 2 Enzymer som er involvert i deskvamasjonsprosessen er avhengige av vann for aktivitet. Tilstedeværelsen av vann innvirker også på de fysiske egenskapene av stratum corneum. Etter et langt bad når stratum corneum er overmettet med vann, er let lett å gni vekk overflatelaget av huden, noe som indikerer viktigheten av vann for aktiviteten av enzymene. Det motsatte blir observert under tørre tilstander når deskvamasjonen blir bremset grunnet øket kohesjon av celler. 3 Hyperkeratotiske og avskallende hudforstyrrelser innbefatter iktyose, psoriasis, krybbehode, flass, akne og xerose. Xerose blir definert som dehydrering av hud og er særpreget av rødme, tørrflassing og finoppsprekking som kan likne oppsprekkingen av porselen. Xerose og oppsprekking av huden er vanlig på føttene og blir verre med å ha på seg sko med åpen hæl, øket vekt eller øket friksjon fra baksiden av skoene. Tørr-

3 2 oppsprekking av huden på føttene kan også være et subtilt tegn på alvorligere problemer så som diabetes eller tap av nervefunksjon (autonom nevropati). I huden på føttene hos diabetikere er blodsirkulasjonen også svekket. 1 Behandlingsanbefaling for xerotiske føtter med oppsprukket hud er å holde huden i god forfatning med kremer/salver for å hjelpe til med å redusere oppsprekkingen. Oppsprekking av huden kan føre til åpne sår dersom huden ikke blir behandlet og leget riktig. Hudinfeksjoner fremmet av veksten av mikroorganismer kan utvikle seg til sår. Dersom et åpent sår blir funnet er en avtale med en lege anbefalt for vurdering og behandling. Åpne sår kan være forferdelige for mennesker med diabetes og kan i verste tilfelle føre til amputasjon. 1 På markedet er et antall tilsvarende topiske formuleringer tilgjengelige. For eksempel inneholder et produkt, en salve kalt LacUrex (Healderm Hellas S.A.) 1 % urea, 12 % ammoniumlaktat og blant annet også mindre mengder av pantenol og glyserin. LacUrex-salven er blant annet beregnet til behandling av hyperkeratoseforhold. Et dataark angående LacUrex-salven er tilgjengelig fra Healderm Hellas S.A. webside ( lus.pdf). 2 Følgelig er det et mål for foreliggende oppfinnelse å fremskaffe en sammensetning for eksfoliering av hyperkeratotisk hud og normalisering av huden. For formålet med korrekt helbredelse og øket normalisering vil det være ønskelig å fremskaffe en slik sammensetning som har forbedrete antimikrobielle egenskaper. 2 Oppsummering av oppfinnelsen Foreliggende oppfinnere har funnet at en kombinasjon av en eller flere alfahydroksysyrer omfattende melkesyre og/eller glykolsyre; urea; glyserol og pantenol i de mengder som er angitt i krav 1, vil gi en keratolytisk sammensetning som har markert forbedrete antimikrobielle egenskaper i forhold til for tiden tilgjengelige kommersielle produkter utformet for hyperkeratotisk behandling, spesielt for føttene. 3 Følgelig angår i et aspekt oppfinnelsen en topisk formulering inneholdende en oppfinnerisk kombinasjon av 1 til 4 vekt% av en eller flere alfa-hydroksysyrer omfattende melkesyre og/eller glykolsyre, 1 til 4 vekt% urea, til 2 vekt% glyserol og til 2 vekt% pantenol i en dermatologisk akseptabel vehikkel, hvor den total

4 3 mengde av nevnte alfa-hydroksysyre(r), urea, glyserol og pantenol utgjør fra 4 vekt% opp til 8 vekt% av sammensetningen. Grunnet de antimikrobielle egenskaper av den ovennevnte oppfinneriske kombinasjon av aktive midler, krever den oppfinneriske sammensetningen tilstedeværelse av konvensjonelle preservativer og antimikrobielle midler så som f.eks. fenoksyetanol, parabener, triklosan, benzalkoniumklorid, klorheksidin, fenoksyisopropanol, diazolidinylurea, klimbazol, DMDM-hydantoin, sorbinsyre, dehydroeddiksyre og andre preservativer funnet i kosmetiske preparater. 1 Dessuten, basert på de forbedrete antimikrobielle egenskapene, vil helbredelse og normalisering av huden bli begunstiget ettersom hudinfeksjoner derved vil bli unngått eller lettet. Foreliggende oppfinnelse er primært rettet mot behandling av hyperkeratotiske hudtilstander på føttene. 1 I en foretrukket utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse en sammensetning til behandling av tørre følsomme føtter hos personer med diabetes, hvilken sammensetning også øker hudens blodsirkulasjon. 2 Tørr hyperkeratotisk hud så som i eksem på hendene, atopisk eksem, iktyose og psoriasis er også målrettede sykdommer i henhold til oppfinnelsen. I tillegg er også pasienter med akne også antatt å ha fordel av behandling med sammensetningen ifølge oppfinnelsen, spesielt når salisylsyre er innbefattet i den oppfinneriske formuleringen. Alle prosentdeler heri er gitt per vekt med mindre noe annet er indikert. 2 Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Hoveddelen av produkter som er tilgjengelige til behandling av xerose og oppsprukne hæler, er konvensjonelle fuktighetsgivende midler (kosmetika) med varierende grader av effekt på tørrhet og potensielle ulemper angående deres mulighet til å redusere risikoene for infeksjon og normalisere huden. Videre fremmer ikke disse produktene helbredelse av huden og støtter ikke normalisering av blodtilførsel i området.

5 4 Foreliggende oppfinnelse er rettet mot et topisk preparat som anvender en tredelt tilnærmelse hvor kombinasjonen av ingredienser (a) sikter mot hyperkeratose, (2) derpå den potensielle overvekst av mikroorganismer på hudoverflaten og til slutt (3) fremmer normalisering av hudbarrieren for å forebygge ytterligere problemer. 1 1 Behandling og forebygging av hyperkeratose involverer økning av hudfuktigheten i tillegg til å lette deskvamasjon ved innesluttelsen av substanser som er kjent for slike egenskaper. Det topiske preparat ifølge forliggende oppfinnelse inneholder en optimal blanding av kjente keratolytiske substanser og ingredienser som er kjent for sine fuktighetsgivende egenskaper. Keratolytiske substanser har blitt brukt i lang tid til behandling av hyperkeratotiske sykdommer. Uttrykket keratolytisk indikerer keratolyse, selv om substansene ikke nødvendigvis innbefatter lysis av keratin, men i stedet letter separasjon av cellene fra hverandre. Enkelte keratolytiske substanser så som alfa-hydroksysyrer (AHA er) synes å redusere kohesjonen mellom korneocyttene og innvirker på bindingen mellom cellene, noe som gir en øket celleutskifting, spesielt ved en ph omkring 3. Distinkte endringer i epidermis blir observert, hvilke kan fremme en rask påvirkning på keratiniseringsprosessen. Det finnes et raskt tap av hele den abnormale stratum korneum (SC), sannsynligvis grunnet en redusert cellulær kohesjon mellom korneocyttene ved de laveste nylig dannete nivåer av SC ved dens grense mot stratum granulosum. 2 2 AHA er, og spesielt glykol- og melkesyre, er følgelig gunstige for topisk behandling av iktyose. Innen faget har et redusert antall av stratum korneum-lag også blitt funnet hos iktyotiske pasienter etter behandling med 1 % urea i kombinasjon med % melkesyre. Videre ble, i en annen studie, en myk og formbar hud oppnådd hos syv pasienter med alvorlig iktyose etter behandling med en 1 % ureaformulering. 3 Innen faget har glyserin blitt foreslått å lette tørr og avskallende hud ved å muliggjøre nedbrytningen av korneodesmosomer hos individer med tørr hud. Andre midler kan åpne for og brette ut keratin (f.eks. urea). I foreliggende oppfinnelse blir alle tre typer brukt ved høye konsentrasjoner hvor konsentrasjonen av AHA er minst 1 %, konsentrasjonen av glyserin er minst % og konsentrasjonen av urea er minst 1 %. Salisylsyre kan også bli inkludert ved lave konsentrasjoner så som f.eks.,1-4 % for å fremme keratolyse og videre styrke de antimikrobielle egenskaper av formuleringen.

6 Oppfinnelsen anvender også pantenol i en mengde på minst %. Pantenol er en alkohol som blir omdannet i vev til D-pantotensyre (vitamin B) som er en komponent for koenzym A i menneskekroppen. 1 I en foretrukket utførelsesform kan den oppfinneriske sammensetningen også innbefatte vitamin A (retinol) eller derivater derav, så som retinyl-palmitat, retinsyre, retinyl-retinoat for å lette normaliseringen av hudbarrieren og blodgjennomstrømning i huden. Vitamin A er et fettløselig vitamin som er essensielt for riktig epitelfunksjon, og dens innbefattelse fremmer normalisering av huden. Når den er til stede, blir retinol eller et derivat derav fortrinnsvis inkludert i en mengde på,1-2 vekt% av sammensetningen. Formuleringen ifølge oppfinnelsen kan også inneholde blodstrømningsstimulerende midler så som nikotinamid (også kjent som niacinamid), estere av nikotinater (f.eks. metyl-, etyl-, isopropyl-, butyl og benzyl-esterne) og L-arginin for å restaurere barrieren og fremme normalisering av huden. 1 ph av formuleringen vil bli holdt alv (typisk ved en ph på omkring 4) for å lette absorpsjonen av AHA-forbindelser og øke effektiviteten av produktet. 2 En liten mengde av et vanlig preserveringsmiddel, så som dem nevnt i referanse nr. 1, kan også bli brukt i formuleringen (f.eks. 1 % fenoksyetanol) sammen med en fettalkohol, spesielt en mono- eller di-hydrisk fettalkohol (f.eks. 1 % kaprylylglykol), fortrinnsvis en C8 til C12 mono- eller di-hydrisk fettalkohol, som et ekstra fuktemiddel med antimikrobielle egenskaper. Kombinasjonen av slike preservativer med fettalkoholen er antatt å være synergistisk med hensyn til antimikrobiell effekt. 2 3 Cetyl-alkohol, stearyl-alkohol og behenyl-alkohol er eksempler på fettalkoholer som konvensjonelt benyttes som fortykningsmidler. Av disse fettalkoholer er behenylalkohol foretrukket som fortykningsmiddel i den oppfinneriske formuleringen. Cetyl-alkohol er også kjent for å være et hudsensitiviserende middel, mens ingen slike rapporter er tilgjengelige for behenyl-alkohol. Behenyl-alkohol er også rapportert å være effektiv mot virus (herpes simplex). Således kan behnenyl-alkohol redusere sannsynligheten for virusinfeksjoner i skadet hud og er foretrukket for innlemmelse i den oppfinneriske sammensetningen også av denne grunn.

7 6 Mentol kan også bli inkludert i den oppfinneriske sammensetningen ettersom dette er antatt å forsterke opptaket av de aktive bestanddeler av bakterier og derved ytterligere forbedre den antimikrobielle effekt. 1 Uventet gjør den oppfinneriske kombinasjon av substanser (fuktemidler, keratolytiske midler og normaliserende substanser) ved den høye totale konsentrasjon (minst 4 %) formuleringen særdeles effektiv med hensyn til den den viktige antimikrobielle effektivitet. Som kan bli observert fra forsøksresultatene i Tabell 3, som vil bli beskrevet i større detalj nedenfor, viste de kommersielle formuleringer generelt mye lavere antimikrobiell effekt enn de oppfinneriske formuleringer. Selv om de ikke ønskes å være bundet av noen spesiell teori, er denne observasjonen antatt å være basert på at den oppfinneriske kombinasjonen av AH-forbindelser og høye konsentrasjoner av fuktemidler gir overlegen antimikrobiell aktivitet. 1 I foretrukne, ikke-begrensende utførelsesformer omfatter sammensetningene ifølge oppfinnelsen videre opp til 2 vekt% av klassifiserte konvensjonelle preservativer slik som dem fra referanse nr Keratolytiske og hygroskopiske midler En AHA er en organisk karboksylsyre hvo det finnes en hydroksygruppe ved de to (2) eller alfa (α) posisjonen av karbonkjeden. Viktige medlemmer av gruppen AHAforbindelser og andre har naturlige organiske opphav. Melkesyre, glykolsyre, vinsyre, eplesyre og sitronsyre er eksempler på substanser som tilhører AHA-gruppen. Laktat er også en komponent av det naturlige hygroskopiske materiale av stratum corneum og utgjør omkring 12 % v dette materialet. 2 Hos marsvin pote-korneum har det blitt vist at både melkesyre og natriumlaktat øker vannbindingskapasiteten og hudelastisiteten. Når ph-verdien øker, minsker adsorpsjonen av melkesyre grunnet ioniseringen av syren. 3 Salisylsyre er en beta-hydroksylsyre og blir ofte brukt i akne-preparater for å åpne opp tilstoppede porer, noe som letter utstrømmingen av sebum og reduserer risikoen for akne. 3 Urea er en naturlig forekommende fuktighetsgiver i menneskehud og den har også blitt oppdaget som en barriere-forbedrende substans. De mest velkjente dermatologiske effekter av urea stammer fra dets generelt aksepterte egenskap a å fole ut proteiner for således å solubilisere dem og/eller denaturere dem. 4-6 Deler av den øvre epidermis som holdes i mettete ureaoppløsninger, endres mekanisk og taper

8 7 sin opprinnelige kvaternære struktur. 4 Urea kan også bli brukt for å avulsere dystrofiske negler og et preparat med 4 % urea har blitt vist å være noe mer effektivt i å fjerne neglen enn en formulering med 22 %, men var også mer irriterende. Urea blir også brukt som et keratoplastisk middel (ved 4 %) for å øke biotilgjengeligheten av medikamentet ved behandling av onykomykose. 1 Urea blir konvensjonelt brukt som en 1 % krem til behandling av iktyose og hyperkeratotiske hudlidelser, og i lavere konsentrasjoner til behandling av tørr hud. Urea brytes ned til ammoniakk og blir derfor ofte kombinert med melkesyre for å kontrollere ph av formuleringene, som f.eks. beskrevet i GB I behandlingen av onkyomykose har urea blitt satt til en medisinsk formulering ved 4 % som et keratoplastisk middel for å øke biotilgjengeligheten av medikamentet. 7 1 Høye konsentrasjoner (omkring 1 %) av urea blir brukt i kremer som anvendes i behandling av iktyose og andre hyperkeratotiske tilstander. I syv pasienter med alvorlig iktyose ble det bemerket en uttalt keratolytisk effekt og huden ble myk og spenstig. 8 Nylige studier viser også at visse urea-formuleringer kan forbedre hudbarriere-funksjonen og forhindre eksem. 2 Pantenol er en forløper for vitamin B og er også funnet å være et fuktemiddel. Topisk påført pantenol er rapportert å trenge gjennom huden og hårene og bli transformert til pantotensyre Pantenol er funnet i topiske behandlinger for rhinitt, konjunktivitt, solforbrenning og for sårbehandling (sår, brannsår, sengesår og skrubbsår); vanligvis blir 2 % brukt. 11,13 Behandling med natriumlaurylsulfat (SLS)-indusert irritert hud med pantenol, akselererer hudbarriere-reparasjon og stratum corneum-fukting. 14 Videre minsket hudrødme (inflammasjon) raskere med pantenolbehandling Kliniske studier på hyperkeratotiske tilstander på relaterte formuleringer med urea og AHA Et antall kliniske studier er tilgjengelige hvor effektiviteten av fuktighetsgivende midler og keratinolytiske midler er overvåket på tørr hud. For eksempel ble i to kontrollerte dobbelt-blind-studier effektiviteten av to ammoniumlaktat-emulsjoner (tilsvarende 2 % og % melkesyre) sammenlignet med den av en petrolatumbasert terapeutisk krem 1 og med den av en kontroll-lotion. 16 Produktene ble randomisert til venstre eller høyre sider på 129 individer med xerose. Alvorligheten av xerosen ble vurdert klinisk som grad av avskalling, ruhet, erytema og sprekker. Etter omkring en uke var områdene behandlet med laktatemulsjonene statistisk

9 8 signifikant overlegne dem behandlet med kontrollproduktene. 16 Den gjennomsnittlige alvorlighetsverdi var også vesentlig redusert gjennom regresjonsperioden (2-4 uker). I et annet dobbelt blindstudium på 41 pasienter med xerose på den laterale side av begge bene, ble 12 % ammoniumlaktat-lotion sammenlignet med en lotion inneholdende % melkesyre og 2, % natriumpyrrolidon karboksylsyre. 17 Studien viste at 12 % ammoniumlaktat var mer effektivt til å redusere alvorligheten av tørr hud enn referanselotionen. Syv mindre klager ble rapportert av pasientene. 1 1 Ingen forskjell i effekt ble imidlertid funnet mellom en krem med 7, % melkesyre og 12 % melkesyrelotion i et dobbelt blindstudium på 11 psoriasispasienter med xerose. 19 Klinisk gradering ble utført på dag, 14 og 21 i løpet av det 3-ukers lange behandlingsforløpet, og på dag 3 (to uker etter behandlingen). Begge preparater ga en lett brennende/stikkende følelse, men ikke på områder uten lesjon. Et % melkesyrepreparat viste seg å være like effektivt som 12 % laktatlotionen under behandlingen, men effekten av sistnevnte varte vesentlig lengere Ikke-invasive metoder har blitt brukt for å undersøke effektene av AHA på tørr hud To ganger daglig behandling med 12 % ammoniumlaktat-lotion i en måned reduserte alvorlighetsgraden for tørrhet av huden på bena hos 24 kvinner Videre øker fuktighetsverdiene (målt med et korneometer) og forbedring i enkelte av parameterne ble også funnet. Bildeanalyse av skvamer fjernet med plaster kunne også bli brukt med hell for å skjelne mellom formuleringen med og uten AHA Behandling av xerose på fotsåleområdet av føttene i to uker ga mer uttalt forbedring i hudruhet, sprekker og tørrhet med en 4 % urea-krem enn fra en 12 % ammoniumlaktat-lotion. 22 Ingen påvirkning på hudbarrierefunksjonen ble funnet fra urea-behandlingen. Begge behandlinger viste vedvarende fordeler i løpet av de neste to uker. 3 Ved inkludering av de passende mengder av de ovennevnte aktive stoffer (dvs. AHA, urea, pantotenol og glyserol) er den oppfinneriske sammensetning antatt å oppvise de gunstige egenskaper i de kliniske studier angitt ovenfor.

10 9 Ingen av de ovennevnte studier tok for seg de antimikrobielle effekter av formuleringene og normaliseringen av huden med potensiell påvirkning på blodgjennomstrømningen i huden. AHA 1 Foreliggende oppfinner har funnet at melkesyre og glykolsyre, både når brukt alene og i kombinasjon, gir spesielt antimikrobielle formuleringer. Den oppfinneriske formulering omfatter følgelig melkesyre, glykolsyre eller en kombinasjon derav. Ifølge oppfinnelsen kan andre AHA er, fortrinnsvis valgt fra vinsyre, eplesyre, metyl-melkesyre, 1-hydroksysmørsyre, 2-hydroksypentansyre, hydroksykaprylsyre og sitronsyre. Salter derav, så som alkalimetallsalter, spesielt av natrium og kalium, ammoniumsalter og tri-etanolsalter, kan også bli brukt for delvis å nøytralisere ph. Den oppfinneriske formulering omfatter minst 1 vekt% melkesyre og/eller glykolsyre, mer spesielt minst 13 vekt%, mer spesielt en mengde på minst 14, vekt%, og spesielt foretrukket er en mengde på minst 1 vekt%. 1 Den ene eller flere AHA er er inneholdt i en mengde på opp til 4 vekt% utregnet som syre, mer spesielt opp til 3 % og mest foretrukket opp til 22, %. 2 AHA er som vanligst blir brukt i topiske applikasjoner, er typisk glykolsyre, melkesyre, eplesyre og sitronsyre. Glykolsyre har den minste molekylstørrelsen og følgelig den største biotilgjengeligheten, fulgt av melkesyre. Vinsyre er på den annen side et større molekyl som har lavere biotilgjengelighet og som også kan være vanskelig å løse opp i vehikkelen. Følgelig, når benyttet sammensetningen, vil f.eks. vinsyre generelt bli innbefattet i mindre mengder. 2 AHA ene vil bli valgt slik at AHA ene blir oppløst i den spesielle sammensetning. Salter av AHA ene kan også bli brukt så som f.eks. natrium- og kaliumsaltene. Et salt av en spesiell AHA kan bli brukt om hverandre med den aktuelle AHA i sin syreform så lenge saltene vil være oppløselige i den resulterende sammensetningen og en dermatologisk akseptabel ph-verdi kan bli oppnådd. Urea 3 I henhold til oppfinnelsen blir urea inneholdt i en mengde på opp til 4 vekt%, mer foretrukket opp til 2 % og mest foretrukket opp til 22, %.

11 1 Pantenol I henhold til oppfinnelsen blir pantenol inneholdt i en mengde på opp til 2 vekt%, mer foretrukket opp til 1 % og mest foretrukket opp til 7, %. Glyserol I henhold til oppfinnelsen blir glyserol inneholdt i en mengde på opp til 2 vekt% og mer foretrukket opp til 1 % og mest foretrukket opp til 7, %. Den totale mengde av de fire aktive midler strekker seg fra 4 opp til 8 vekt% av sammensetningen, og mer foretrukket fra 4 til 6 vekt%. 1 Følgelig er i den oppfinneriske topiske sammensetning, mengden av nevnte ene eller flere hydroksysyrer opp til 4 vekt%, mengden av urea er opp til 4 vekt%, mengden av glyserol er opp til 2 vekt% og mengden av pantenol kan være opp til 2 vekt%, hvor den totale mengden av aktive forbindelser utgjør opp til 8 vekt% av sammensetningen. 1 2 Tørr hyperkeratotisk hud så som i eksem på hendene, atopisk eksem, iktyose og psoriasis er også tiltenkte sykdommer. I tillegg vil pasienter med akne og andre sykdommer hvor overvekst av mikroorganismer er antatt å være involvert i sykdomsmønsteret (f.eks. mukosis), ha fordel av behandling med den oppfinneriske sammensetningen, spesielt i tilfeller hvor overveksten av mikroorganismer er assosiert med tilstedeværelse av hyperkeratotisk hud. En annen type av huddefekter som vil ha fordel av behandlingen, innbefatter tegn på aldrende hud så som hyperpigmentering og ru hud. 2 Formuleringer ifølge oppfinnelsen som er utformet til å behandle kroppsområder som er følsomme overfor stikking (f.eks. ansiktsområder i tilfeller av akne), vil inneholde de aktive bestanddeler i mengdene som er angitt ovenfor, men når inkludert i en total mengde på mer enn 4 vekt% bør aktivitetene bli balansert så mye som mulig slik at mindre AHA og urea vil være inkludert til fordel for å benytte større mengder av de lavt-stikkende glyserin og pantenol. Høyere AHA-konsentrasjoner vil bli brukt når tegn på hudens aldring er i søkelyset og behandlingsvarigheten er kortere ii forhold til behandling av akne. 3

12 11 ph ph-verdien av sammensetningen kan bli juster ved å bruke mer eller mindre AHAsalter og også ved å inkludere en passende base så som f.eks. NaOH og ammoniakk. Vehikler 1 1 En generelt foretrukket vehikkel tar form av en emulsjon. Dette angår spesielt behandling av føttene. I tilfellet med en emulsjon er de essensielle elementer som utgjør avleveringssystemet for de aktive bestanddeler, vann og en oljefase for å danne den grunnleggende emulsjonen, med vegetabilske oljer, mineraloljer og andre konvensjonelle oljebaserte kosmetiske baser som er egnet for oljefasen. Sammensetningen anvender også, i tilfellet med en emulsjon, emulgerende overflateaktive stoffer så som PEG-2 metylglukose sesquie stearat, glyserylstearat, PEG- 1 stearat, ceteareth-21, ceteareth-2 og eventuelt konvensjonelle emulgerende stabilisatorer så som metylglukose sesquie stearat, sorbitanstearat, cetearyl alkohol og behenyl-alkohol. 2 Som ytterligere elementer kan konvensjonelle kosmetiske additiver bli tilsatt til sammensetningen. Hovedadditiver innbefatter luktstoffer, antioksydanter, preservativer, pigmenter og fargestoffer. Disse er generelt til stede i mengder som er nødvendige for å gi den ønskede effekt, generelt mellom,1 og vekt% av sammensetningen. 2 3 Andre mulige avleveringsformer er vandige geler og stivere sticks av de aktive bestanddeler. Fortykningsmidler som vanligvis benyttes i topiske formuleringer, innbefatter viskøse væsker så som polyetylenglykol, syntetiske polymerer så som karbomer, vegetabilske gummier (f.eks. xantangummi) og derivater av cellulose (f.eks. hydroksypropylmetylcellulose). Konsentrasjonen og kombinasjonen av fortykningsmidlene bestemmer viskositeten av formuleringen, hvor passende kombinasjoner også kan utgjøre avleveringsformen stiv, f.eks. et stick-produkt. Stickprodukter kan være enklere å bruke på små kroppsområder så som hælene og andre steder beliggende hyperkeratotiske/pigmenterte områder. I foreliggende oppfinnelse er fortykningsmidler som kan bli brukt ved lav ph, foretrukket (dvs. ikke karbomerer). Gjennomsiktige og fettfrie geler er foretrukket når ansiktshud hos aknepasienter blir behandlet. De forskjellige formuleringer kan også bli brukt

13 12 til å impregnere servietter, som så kan bli anvendt til å lette behandling av kroppsoverflaten. Oppfinnelsen vil nå bli videre forklart ved hjelp av de følgende eksempler. Eksempler For formålet med den nedenfor nevnte testing av den oppfinneriske sammensetning ble en enkel vehikkel D4 med sammensetningen som e angitt i Tabell 1, fremstilt. Tabell 1. Sammensetninger, i vektprosent av den totale formulering, av vehikkelen D4 og av henholdsvis de to oppfinneriske sammensetninger C3 (Eksempel 1) og H81 (Eksempel 2). C3 D4 H81 Ingredienser Kons. Kons. Kons. Vann 42,2 83,9 21,4 Urea 1 22, Natriumlaktat 7,2 1,8 Melkesyre,6 8,4 Vinsyre,,7 Glykolsyre 3,1 4,7 Pantenol 7, Glyserin 7, PEG-2 metylglukosesesquistearat Metylglukosesesquistearat Butyrospermum Parkii-smør 2, 2, 2, Oktyldodekanol Behenylalkohol Simmondsia Chinensis frøolje 1, 1, 1, Kaprylglykol Mentol,,, Polyakrylat-1 Krosspolymer,4,4,4 Natruimglukonat,2,2,2 Natriumhydroksyd,2,3 1

14 13 Eksempel 1 C3 En formulering ifølge oppfinnelsen betegnet C3 som har sammensetningen som angitt i Tabell 1, ble formulert ved å bruke vehikkel D4 ved fravær av ethvert konvensjonelt preservativ eller antimikrobielt middel. Eksempel 2 H81 1 En oppfinnerisk formulering som benytter større mengder av den oppfinneriske kombinasjon, ble også fremstilt, i hvilken formulering mengdene av de aktive bestanddelene ifølge oppfinnelsen hadde blitt øket med % i forhold til sammensetningen fra Eksempel 1. Det totale innhold av de aktive bestanddeler ifølge oppfinnelsen var således 6 vekt%. Formuleringen ble betegnet H81 og sammensetningen derav er angitt i Tabell 1. Eksempel 3 1 Den antimikrobielle kapasitet av henholdsvis de oppfinneriske sammensetninger C3 og H81 ble sammenlignet med den av fire forskjellige kommersielt tilgjengelige produkter angitt i Tabell 2 nedenfor. Tabell 2. Undersøkte kommersielt tilgjengelige sammensetninger utformet for hyperkeratotisk behandling, spesielt for føtter. Compeed Nattkrem for hæler; McNeil Sweden (3 alikvoter av lot34v + 1 alikvot av lot82va): Vann, urea, melkesyre, ethylheksylpalmitat, isopropylpalmitat, stearylalkohol, glyserylstearat, sorbitol, ceterareth-2, ceterareth-6, palmitinsyre, stearinsyre, parfyme Scholl Krem for sprukne hæler. Aktiv reparasjon, SSL International plc, UK (Lot 126 exp og lot P71421): Vann, urea (2%) dimetikon, decyloleat, petrolatum, lanolin, dikoyl pentaerytrityl distearyl-sitrat, mikrokrystallinsk cera, glyseryloleat, parafin, keratin, hydrolysert keratin, pantenol, aluminiumstearat, propylenglykol, fenoksyetanol, karbomer, klorfenesin, bisabolol, tokoferylacetat, sorbitol, metylparaben, butylparaben, etylparaben, propylparaben, isobutylparaben, BHA, sitronsyre, natriumfosfat, faex, kaliumsorbat.

15 14 Raxal, Cheiron Pharma, Hellas, (Lot 2111, exp ): Urea 4%, vann, melkesyre, PPG-3 benzyletermyristat, diisopropyladipat, glyserylstearat, PPG-1 stearyleter, PEG-1 stearat, Dimetikon, salisylsyre 2%, PPG-2-laureth-2, ceterarylalkohol, ammoniumhydroksyd, bisabolol, hektorite, hydroksyetylcellulose, natriumhydroksyd, fenoksyetanol, benzosyre, dehydroeddiksyre, sorbitan sesquioleat, benzylalkohol, dinatrium-edta, sorbitanstearat. LacUrex, Cheiron Pharma, Hellas (Lot 471, exp ): Vann, ammoniumlaktat 12%, urea 1%, flytende parafin, pantenol, niacinamid, glyserin, glyserylstearat, cetearyl alkohol, dimetiklon, petrolatum, PEG-1 stearat, cera alba, etylheksylglyserin, kaprylylglykol, sorbitanstearat, hektoritt, hydroksymetylcellulose, allatonin, bisabolol, sorbitan-sesquioleat, dinatrium-edta, fenoksyetanol. For sammenligningsformål ble vehikkelen D4 brukt i de intensive formuleringer A1, C3 og H81 også testet for antimikrobiell aktivitet. Forsøks-inokulumene ble fremstilt og satt til prøvene for å oppnå de følgende CFU («koloni-dannende enheter» eller celler) per ml som følger: Bakterier (Staphylococcus aureus): CFU/ml Gjær: (Candida albicans): CFU/ml Sopp (Aspergillus brasiliensis): CFU/ml 1 1 Prøvene ble så plassert i inkubatorer i totalt 24 timer. Ved forskjellige tidsintervaller etter tilsetning av de respektive inokulumer, dvs. 1, 3, 6 og 24 timer, ble mengden av CFU mikroorganismer bestemt ved utsåing i agar. Platene ble inkubert ved passende betingelser og antallet tellinger ble avlest. Initiale avlesninger ved tid er svært følsomme overfor det nøyaktige målingstidspunktet etter tilsetning av inokulumet og følgelig svært vanskelig å reprodusere konsistent. De opprinnelige avlesninger har følgelig blitt utelatt fra resultatene som presentert i Tabell 3 nedenfor. Slik det kan observeres fra resultatene presentert i Tabell 3 nedenfor, hadde, som forventet, vehikkelen i seg selv (D4) nesten ingen antimikrobiell effekt.

16 1 Tabell 3 Produkt Bakterier/ gjær/sopp Initial 1 time 3 timer 6 timer 24 timer 1 Compeed (Komparativ) St. aureus Candida a. A brasiliensis,4 x 1 8, x 1,4 x Scholl (Komparativ) St. aureus Candida a. A brasiliensis,4 x 1 8, x 1,4 x Raxal (Komparativ) St. aureus Candida a. A brasiliensis,4 x 1 8, x 1,4 x Lacurex (Komparativ) St. aureus Candida a. A brasiliensis,4 x 1 8, x 1,4 x C3 (Eksempel 1 iflg. Oppf.) St. aureus Candida a. A brasiliensis,4 x 1 8, x 1,4 x 1 6 H81 (Eksempel 2 iflg. Oppf.) St. aureus Candida a. A brasiliensis 6,7 x 1 7,3 x 1 3,7 x 1 7 D4 (Komparativ kun vehikkel) St. aureus Candida a. A brasiliensis 6,7 x 1 7,3 x 1 3,7 x Av de kommersielle produkter som er undersøkt, var LacUrex og Raxal de kraftigste. Raxal oppviser imidlertid ikke den oppfinneriske kombinasjon av aktiviteter og er følgelig ikke forventet å ha de gunstige effekter som angitt ovenfor og som kan utledes fa aktivitetene. Den antimikrobielle effekt som observeres i tilfellet med Raxal er trolig grunnet de konvensjonelle preservativer som er inkludert i sammensetningen. 1 Den oppfinneriske sammensetningen C2 fra Eksempel 1 oppviste en meget rask avlivningsgrad. Sammensetningen fra Eksempel 2, dvs. H81, oppviste ne enda høyere avlivningsgrad. Som det kan bli observert, oppnådde kun to oppfinneriske sammensetninger en total avlivning av mikroorganismene som er undersøkt inne kun 1 time.

17 16 Eksempel 4 I dette eksempelet ble LacUrex undersøkt mot den oppfinneriske sammensetningen fra Eksempel 1, dvs. C3. De to sammensetningene som ble undersøkt, ble påført på hele foten hos tre forskjellige personer på en bilateral og randomisert måte. Etter forskjellige tidsintervaller ble området mellom tærne undersøkt for mengden av mikroorganismer. Forsøksområdet av huden var omkring 1 cm 2 for hver prøve som ble tatt. Prøven ble tatt med sterile bomulltørk som så ble plassert i steril væske for testing i laboratorium for aerobe bakterier (ingen sopp og ingen mugg ble påvist i prøvene). 1 En initial prøve ble tatt fra hudområdet mellom stortåen og mellomtåen på hver fot hos hver person på tid, dvs. like før applikasjon av de to forskjellige formuleringene. Formuleringene ble så påført og føttene ble så tillatt å lufttørke i 3 minutter, dvs. uten sokker på føttene. 1 Etter 3 minutter ble prøver tatt fra hudområdet mellom peketåen og midttåen fra hver fot hos hver person. Deretter tok personene rene sokker og sko på føttene. Etter 2 timer ble prøver tatt fra hudområdet mellom midttåen og fjerde tå fra hver fot hos personer nr. 2 og 3, etter 3 timer ble prøver tatt fra hudområdet mellom fjerde tå og lilletåen hos personer nr. 2 og 3 og til slutt, etter 4, timer, ble prøver tatt fra hudområdet mellom fjerde tå og lilletåen fra hver fot hos person nr Resultatene er oppsummert i Tabell 4 nedenfor. 2

18 17 Tabell 4 Tid Person nr. C3 (CFU/prøve) LacUrex (CFU/prøve) minutter 1 <2 <2 2 <2 < timer timer , timer Slik det kan observeres fra den ovennevnte Tabell 4, var rekoloniseringen av bakterier på føttene i tilfellet med den oppfinneriske formuleringen markert redusert og ble holdt ved et nivå nær null gjennom hele forsøksperioden (4, timer), mens bakterietallet vender tilbake til sin opprinnelige verdi allerede ved en tid på omkring 2 timer (eller muligens tidligere) etter påføring av LacUrex. 1 Følgelig oppviser den oppfinneriske formuleringen en langtids antimikrobiell effekt. Denne effekten er antatt å være grunnet den oppfinneriske kombinasjon av aktiviteter som kan være mindre flyktig enn preservativene og de antimikrobielle midler som brukes i konvensjonelle formuleringer, og som følgelig vil gi en mer vedvarende effekt. 1 Denne langtids antimikrobielle effekt vil gjøre den oppfinneriske formulering egnet for helbredelse av åpne sår og gjøre den nødvendige applikasjonsfrekvens av formuleringen for å oppnå en gitt antimikrobiell effekt, vesentlig mindre for derved å gjøre formuleringen mer egnet for bruk av personer med følsom hud eller som på annen måte er følsomme overfor behandling av huden ved topisk applikasjon av en formulering til denne.

19 18 Referanser Buzek J, Ask B. REGULATION (EC) No 1223/29 OF THE EUROPEAN PAR- LIAMENT AND OF THE COUNCIL of 3 November 29 on cosmetic products. Official Journal of the European Union 29:L342/9-L42/ Jacobi OK. Moisture regulation in the skin. Drug Cosmet. Ind. 199;84: Middleton J. Development of a skin cream designed to reduce dry and flaky skin. J Soc Cosmet Chem 1974;2: Hellgren L, Larsson K. On the effect of urea on human epidermis. Dermatologica 1974; 149: Ashton H, Frenk E, Stevenson CJ. Therapeutics XIII. Urea as a topical agent. Br. J. Dermatol. 1971;84: Kunz D, Brassfield TS. Hydration of macromolecules. II. Effects of urea on protein hydration. Arch Biochem. Biophys. 1971;142: Fritsch H, Stettendorf S, Hegemann L. Ultrastructural changes in onychomycosis during the treatment with bifonazole/urea ointment. Dermatology 1992; 18(1): Swanbeck G. A new treatment of ichthyosis and other hyperkeratotic conditions. Acta Derm-Venereol. (Stockh), 1968;48: Lodén M. Clinical evidence for the use of urea.. In: Lodén M, Maibach HI, editors. Dry Skin and Moisturizers: Chemistry and function. Boca Raton: CRC Press Taylor & Francis Group 26. p Lodén M. Prevention or promotion of dryness and eczema by moisturizers? Expert Rev. Dermatol 28;3(6): Schmid-Grendelmeier P, Wyss M, Elsner P. Contact allergy to dexpanthenol. A report of seven cases and review of the literature. Dermatosen 199;43: Final Report on the safety assessment of panthenol and pantothenic acid. J Am Coll Toxicol 1987;6: Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press; Proksch E, Nissen HP. Dexpanthenol enhances skin barrier repair and reduces inflammation after sodium lauryl sulphate-induced irritation. J Dermatol Treatm 22;13: Wehr R, Krochmal L, Bagatell F, W. R. A controlled two-center study of lactate 12% lotion and a petrolatumbased creme in patients with xerosis. Cutis 1986;37:2-9.

20 Wehr RF, Kantor I, Jones EL, McPhee ME. A controlled comparative efficacy study of % ammonium lactate lotion versus an emollient control lotion in the treatment of moderate xerosis. J Am Acad Dermatol 1991;2: Rogers RS, Callen J, Wehr R, Krochmal L. Comparative efficacy of 12% ammonium lactate lotion and % lactic acid lotion in the treatment of moderate to severe xerosis. J Am Acad Dermatol 1989;21: Green L, Cole GW. A comparison study of 7.% lactic acid cream and 12% lactic acid lotion in psoriatic patients with xerosis cutis. Cos Derm 1994;7: Dahl MV, Dahl AC. 12% lactate lotion for the treatment of xerosis. Arch Dermatol 1983;119: Vilaplana J, Coll J, Trullás C, Axón A, Pelejero C. Clinical and non-invasive evaluation of 12% ammonium lactate emulsion for the treatment of dry skin in atopic and non-atopic subjects. Acta Derm Venereol (Stockh) 1992;72: Prall JK, Theiler RF, Bowser PA, Walsh M. The effectiveness of cosmetic products in alleviating a range of skindryness conditions as determined by clinical and instrumental techniques. Int J Cosmet Sci 1988; 8:: Ademola J, Frazier C, Kim SJ, Theaux C, Xaudez X. Clinical evaluation of 4 % urea and 12% ammonium lactate in the treatment of xerosis. Am J Clin Dermatol 22;3:

21 2 P a t e n t k r a v 1 1. Topisk sammensetning inneholdende: 1 til 4 vekt% av en eller flere alfa-hydroksysyrer omfattende melkesyre og/eller glykolsyre i en total mengde på minst 1 vekt% av sammensetningen; 1 til 4 vekt% urea; til 2 vekt% glyserol og til 2 vekt% pantenol i en dermatologisk akseptabel vehikkel, hvor den totale mengde av nevnte alfahydroksysyre(r), urea, glyserol og pantenol utgjør fra gra 4 % opp til 8 velt% av sammensetningen Topisk sammensetning ifølge krav 1 inneholdende: opp til 3 vekt%, mer foretrukket opp til omkring 22, vekt% av nevnte ene eller flere alfa-hydroksysyrer; opp til 2 vekt%, mer foretrukket opp til omkring 22, vekt% av urea; opp til 1 vekt%, mer foretrukket opp til omkring 7, vekt% av glyserol og opp til 1 vekt%, mer foretrukket opp til omkring 7, vekt% av pantenol. 3. Topisk sammensetning ifølge krav 1 eller 2, hvor melkesyren og/eller glykolsyren er inneholdt i en mengde på minst 13 vekt%, fortrinnsvis i en mengde på minst 14, vekt% og mer foretrukket i en mengde på minst 1 vekt% Topisk sammensetning ifølge ethvert av de tidligere krav ytterligere omfat- tende salisylsyre.. Topisk sammensetning ifølge ethvert av de tidligere krav ytterligere innbefattende et konvensjonelt preservativ og en fettalkohol Topisk sammensetning ifølge ethvert av de tidligere krav, hvor retinol eller et derivat derav, valgt fra retinylpalmitat, retinsyre og retinylretinoat, er til stede. 7. Topisk sammensetning ifølge ethvert av de tidligere krav ytterligere omfattende behenyl-alkohol Topisk sammensetning ifølge ethvert av de tidligere krav ytterligere inneholdende et blodstrømnings-stimulerende middel valgt fra gruppen bestående av nikotinamid og estere av nikotinater.

22 21 9. Topisk sammensetning ifølge ethvert av de tidligere krav hvor vehikkelen er en emulsjon. 1. Topisk sammensetning ifølge ethvert av de tidligere krav for anvendelse som et medikament. 11. Topisk sammensetning ifølge ethvert av kravene 1 9 for anvendelse ved behandling av hyperkeratotisk hud assosiert med diabetes. 12. Topisk sammensetning ifølge ethvert av kravene 1 9 for anvendelse ved behandling av hyperkeratotisk hud assosiert med en medisinsk tilstand valgt fra gruppen bestående av eksem på hendene, atopisk eksem, iktyose og psoriasis Topisk sammensetning ifølge ethvert av kravene 1 9 for anvendelse ved behandling av akne.