Pediatrisk populasjon: Anbefales ikke gitt til barn og ungdom pga. manglende erfaring fra kliniske studier.

Transkript

1 PREPARATOMTALE

2 1. LEGEMIDLETS NAVN Ticlid 250 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Tiklopidinhydroklorid, 250 mg. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Rund, bikonveks, gulhvit, filmdrasjert med diameter 10 mm. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Sekundærprofylaktisk mot residiv av cerebrovaskulære sykdommer som TIA (transitoriske iskemiske anfall), RIND (reversibel iskemisk nevrologisk defekt) eller gjennomgått hjerneinfarkt bare når behandling med acetylsalisylsyre ikke kan gis på grunn av bivirkninger. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne: 1 tablett á 250 mg 2 ganger daglig. De viktigste kliniske utprøvningene er gjort på pasienter med gjennomsnittsalder 64 år. Farmakologisk og terapeutisk effekt av en døgndose på 500 mg er ikke aldersbetinget, selv om farmakokinetikken er endret hos eldre. Pediatrisk populasjon: Anbefales ikke gitt til barn og ungdom pga. manglende erfaring fra kliniske studier. Administrasjonsmåte For å redusere risikoen for gastrointestinalt ubehag bør tablettene tas direkte etter et måltid. 4.3 Kontraindikasjoner Hemoragisk diatese. Pågående blødning slik som blødende magesår eller akutt intrakraniell blødning. Blodsykdommer med forlenget blødningstid. Leukopeni, trombocytopeni eller agranulocytose i sykehistorien. Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Hematologiske og hemoragiske bivirkninger kan forekomme. Agranulocytose, pancytopeni og sjeldne tilfeller av leukemi har blitt rapportert etter markedsføringstidspunktet. Alvorlige, noen ganger fatale hematologiske og hemoragiske bivirkninger (se pkt. 4.8 Bivirkninger) kan inntreffe, særlig i forbindelse med mangelfull oppfølging, ved sen diagnose, ved utilstrekkelige terapeutiske tiltak eller ved samtidig bruk av antikoagulantia eller blodplatehemmende midler som acetylsalisylsyre og NSAIDs. Det er derfor viktig å følge indikasjonen nøye, og respektere kontraindikasjonene og forsiktighetsreglene. Hematologisk monitorering Fullstendig blodstatus, inklusive differensialtelling av hvite blodlegemer og trombocytter skal gjøres før start av behandlingen og hver annen uke i de tre første månedene av behandlingen. På grunn av tiklopidinhydroklorids lange halveringstid i plasma bør fullstendig blodstatus, inklusive differensialtelling av

3 hvite blodlegemer og trombocytter, også kontrolleres innen 2 uker etter sponering dersom behandlingen avsluttes i løpet av de første 90 dagene. Hvis antall nøytrofile har falt under 1,5 x 10 9 /l bør målingen bekreftes. Behandlingen skal umiddelbart avbrytes hvis nøytropeni (<1,5 x10 9 /l nøytrofile) eller trombocytopeni (<100 x 10 9 /l) bekreftes. Blodstatus, inklusivt differensialtelling av hvite blodlegemer og trombocytter, bør overvåkes inntil alle verdier er normaliserte. Henvisning til hematolog bør overveies. Klinisk monitorering: Pasienter som får tiklopidin skal informeres om tegn og symptomer som kan være knyttet til nøytropeni (feber, sår hals, sår i munnhulen), trombocytopeni og/eller hemostaseproblemer (forlenget blødningstid eller uventede blødninger, blåmerker (ekkymose), purpura, sort avføring) eller TTP (se under). Pasientene skal rådes til å slutte med tiklopidin og umiddelbart ta kontakt med lege dersom ett av tegnene eller symptomene beskrevet ovenfor inntreffer. En avgjørelse om evt. å gjenoppta behandlingen må bare tas etter vurdering av kliniske data og laboratorieresultater. Ikke under noen omstendighet skal behandlingen gjenopptas før leukopeni og trombocytopeni er utelukket. Pasienten skal også informeres om symptomer på hepatitt (f. eks. gulsott, mørk urin og lys avføring), og skal oppfordres til å rapportere slike symptomer til legen. Den kliniske diagnosen på en sjelden, potensielt fatal trombotisk trombocytopen purpura (TTP) karakteriseres av trombocytopeni, hemolytisk anemi, nevrologiske symptomer som ligner på TIA eller slag, eller nedsatt nyrefunksjon og feber. Det kan opptre helt plutselig. De fleste tilfellene er rapportert i løpet av de første 8 behandlingsukene. På grunn av risikoen for fatal utgang bør spesialist involveres ved mistanke om trombotisk trombocytopen purpura. Behandling med plasmaferese er rapportert å forbedre prognosen. Administrering av blodplater bør unngås hvis mulig pga. økt tromboserisiko. Kryssreaktivitet mellom tienopyridiner Da kryssreaksjoner mellom tienopyridiner (f. eks. tiklopidin, prasugrel og klopidogrel) har blitt rapportert, bør det undersøkes om pasienter tidligere har opplevd hypersensitivitet mot tienopyridiner (se pkt. 4.8). Tienopyridiner kan forårsake milde til alvorlige allergiske reaksjoner slik som utslett, angioødem, eller hematologiske kryssreaksjoner som trombocytopeni og nøytropeni. Pasienter som tidligere har utviklet allergiske reaksjoner og/eller hematologiske reaksjoner mot ett tienopyridin kan ha økt risiko for å utvikle den samme eller andre reaksjoner mot et annet tienopyridin. Oppfølging mht. kryssreaktivitet er anbefalt. Hemostase: Ticlid bør brukes med forsiktighet hos pasienter med økt blødningsrisiko. Tiklopidin bør ikke gis i kombinasjon med hepariner, orale antikoagulasjonsmidler eller platehemmere (se pkt. 4.4 og 4.5) annet enn ved sterke indikasjoner og under nøye klinisk og laboratoriemessig kontroll (se pkt. 4.5). Selv ved mindre kirurgiske inngrep (f. eks. tanntrekking) må forlenget blødningstid forventes. Tiklopidin bør seponeres minst 10 dager før elektiv kirurgi pga. blødningsfaren, med mindre en trombocytthemmende effekt er ønsket. Ved akutt kirurgi kan blødningene begrenses med følgende 3 metoder brukt alene eller i kombinasjon: metylprednisolon 0,5-1,0 mg/kg i.v., (kan gjentas ved behov), desmopressin 0,2-0,4 µg/kg i.v. og/eller trombocyttransfusjon. Ettersom tiklopidin i stor grad metaboliseres i leveren: Preparatet bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Ved mistanke om unormal leverfunksjon skal leverfunksjonstester gjennomføres, særlig under behandlingens første måneder. Behandlingen må avbrytes og leverfunksjonen bør testes hvis hepatitt eller gulsott utvikles.

4 Ingen uventede problemer har oppstått i kliniske studier hos pasienter med svakt nedsatt nyrefunksjon. Det er ingen erfaring med dosejustering hos pasienter med større grad av nedsatt nyrefunksjon. Imidlertid kan det være nødvendig å redusere dosen eller avbryte behandlingen dersom pasienter med nedsatt nyrefunksjon får blødninger eller hematopoetiske problemer. Alle pasienter skal følges nøye opp med hensyn til kliniske tegn og symptomer på bivirkninger, særlig i løpet av behandlingens 3 første måneder. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Tiklopidin er en sterk hemmer av CYP2B6, og en svakere hemmer av CYP2C19 og CYP2D6. Det er derfor fare for interaksjon med medikamenter som metaboliseres av disse enzymene. Kombinasjoner med økt blødningsrisiko Forsiktighet må utvises ved samtidig bruk av legemidler som er forbundet med økt risiko for blødning. NSAIDs, inkludert salisylsyrederivater og platehemmere: Kombinasjon med tiklopidin anbefales ikke. Det er økt risiko for blødning pga. synergieffekter på hemming av plateaggregasjon. NSAIDs, inkludert salisylsyrederivater, påvirker også de gastroduodenale slimhinnene. Skulle en slik kombinasjon likevel være ønskelig, kreves nøye klinisk oppfølging. Orale antikoagulantia: Økt blødningsrisiko (kombinasjon av antikoagulerende og plateaggregasjonshemmende behandling). Hvis slik behandling er nødvendig, er nøye klinisk kontroll og laboratorietesting (INR) påkrevet. Hepariner: Økt blødningsrisiko (kombinasjon av antikoagulerende og plateaggregasjonshemmende behandling). Hvis slik behandling er nødvendig, er nøye klinisk kontroll og laboratorietesting (APTT) påkrevet. Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI): Pga. at SSRI påvirker blodplateaktivering og øker risikoen for blødning, bør forsiktighet utvises ved samtidig behandling med SSRI og tiklopidin. Pentoksifyllin: Pga. økt risiko for blødning, bør forsiktighet utvises ved samtidig behandling med pentoksifyllin og tiklopidin. Kombinasjoner som krever spesiell forsiktighet Teofyllin: Behandling med tiklopidin øker plasmakonsentrasjonen av teofyllin slik at det er en risiko for overdosering. Samtidig behandling krever nøye kontroll og jevnlige plasmakonsentrasjonsmålinger av teofyllin. Teofyllindosen må justeres under og etter behandling med tiklopidin. Digoksin: Samtidig behandling med tiklopidin vil føre til en reduksjon i digoksinkonsentrasjonen i plasma (ca. 15 %). Den kliniske betydningen av dette er usikker. Fenobarbital: Hos friske frivillige påvirkes ikke effekten av tiklopidin på plateaggregasjon av samtidig, kontinuerlig behandling med fenobarbital. Fenytoin: In-vitro studier har vist at tiklopidin ikke påvirker plasmaproteinbinding av fenytoin. Det er ikke utført in-vivo studier på proteinbindingsinteraksjoner med tiklopidin og dets metabolitter. Sjeldne tilfeller av økt fenytoinkonsentrasjon og fenytointoksisitet ved samtidig forskrivning er rapportert. Forsiktighet bør utvises ved samtidig behandling med fenytoin og tiklopidin, og det kan være nyttig å gjenta plasmakonsentrasjonsmålinger av fenytoin.

5 Esketamin (S-Ketamin): samtidig bruk av tiklopidin og esketamin kan øke plasmanivået av esketamin, hovedsakelig ved hemming av CYP2B6-mediert metabolisme. Annen samtidig behandling I kliniske studier har tiklopidin vært gitt samtidig med betablokkere, kalsiumantagonister og diuretika, uten at klinisk signifikante interaksjoner er rapportert. In-vitro studier viste at tiklopidin bindes reversibelt til plasmaproteiner (98 %), men uten interaksjoner med plasmaproteinbindingen til propranolol, et klassisk legemiddel med høy proteinbinding. Halveringstiden til antipyrin som metaboliseres via cytokrom P (CYP) 450-systemet, forlenges med 25 % når det gis samtidig med tiklopidin. Dette forventes også for andre substanser som har lignende hepatisk metabolisme. For substanser med smalt terapeutisk vindu er dosejustering nødvendig ved starten og etter avslutning av samtidig behandling. Når tiklopidin gis samtidig med antacida reduseres plasmanivået av tiklopidin med %. Kronisk behandling med cimetidin gir betydelig økt plasmanivå av tiklopidin. Minsket plasmakonsentrasjon av ciklosporin er rapportert i meget sjeldne tilfeller, og kontroll av plasmakonsentrasjonen anbefales ved samtidig behandling. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet: Risiko ved bruk under graviditet er ikke klarlagt, og tiklopidin bør derfor ikke brukes av gravide. Dyreforsøk har ikke vist fosterskadelige effekter. Amming: Dyreforsøk har vist at tiklopidin passerer over i melk hos rotte. Ved høy dose er det sett redusert overlevelse av avkommet, og tiklopidin bør derfor ikke brukes under amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Bivirkninger av tiklopidin, som f.eks. svimmelhet, kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Ca. 60 % av pasientene i kontrollerte kliniske studier har rapportert bivirkninger. Bivirkninger opptrer vanligvis i løpet av de 3 første månedene av behandlingen. Dersom behandlingen må avbrytes, forsvinner symptomene innen 1-2 uker. Frekvensene er definert som: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/ til < 1/1000), svært sjeldne ( 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). System organklasse Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Svært sjeldne Ikke kjent

6 System organklasse Sykdommer i blod og lymfatiske organer 1 Forstyrrelser i immunsystemet Nevrologiske sykdommer Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Svært sjeldne Nøytropeni inkl. Trombocytopeni alvorlig alene eller i nøytropeni (se sjeldne tilfeller pkt. 4.4), sammen med agranulocytose, hemolytisk purpura. anemi Hodepine, svimmelhet Sepsis og septisk sjokk kan være fatale komplikasjoner av agranulocytose. Sensoriske forstyrrelser (perifer nevropati) Pancytopeni, benmargsaplasi, trombotisk trombocytopenisk purpura, leukemi (se pkt. 4.4), trombocytose. Tinnitus Ulike manifestasjoner av immunologiske reaksjoner, som allergiske reaksjoner, eosinofili, anafylaksi, Quinckes ødem, artralgi, vaskulitt, lupussyndrom, allergisk lungesykdom, hypersensitivitets nefropati som noen ganger fører til nyresvikt. Ikke kjent Kryssreaktiv hypersensitivitet mellom tienopyridiner (som f.eks. klopidogrel, prasugrel) (se pkt. 4.4)

7 System organklasse Karsykdommer Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Svært sjeldne Blåmerker, Intracerebral neseblod, blødning hematuri, konjunktival blødning, periog postoperative blødninger, blødninger som kan være alvorlige, noen ganger med fatalt utfall Diaré, kvalme Økning av leverenzymer, økning av alkalisk fosfatase og transaminaser, unormale leverfunksjonstester (se pkt. 4.4) Utslett, særlig makulopapulært eller urtikarielt, ofte med kløe, slike utslett kan være generaliserte. Gastroduodenalsår Økt bilirubin Eksfoliativ dermatitt Hepatitt (cytolytisk og kolestatisk) Kraftig diaré med kolitt (inkludert lymfocyttisk kolitt) Tilfeller av hepatitt med fatalt utfall, fulminant hepatitt Erythema multiforme, Stevens- Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse Ikke kjent Eksem/ dermatitt Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Økning av serumkolesterol og triglyceridnivå Feber 1 Blodcelleantall ble nøye fulgt i to store kliniske studier hos 2048 TIA/slagpasienter som ble behandlet med tiklopidin (de kontrollerte kliniske multisenterstudiene CATS og TASS). Diaré kan være spontant forbigående, eventuelt etter noen dagers dosereduksjon. Ved kraftig og vedvarende diaré må behandlingen avbrytes. Alvorlig nøytropeni, agranulocytose eller aplastisk anemi forekommer. Dette har vanligvis inntruffet i løpet av de tre første månedene av behandlingen, i noen tilfeller uten tegn på infeksjon eller andre kliniske tegn eller symptomer. Disse pasientene har en karakteristisk reduksjon av forløperceller for myelopoese i

8 benmargen. Av denne grunn skal fullstendig blodstatus, inkludert differensialtelling av hvite blodlegemer og trombocytter, gjøres hver 14. dag i de tre første månedene av behandlingen. Hudutslett, spesielt makulopapulært eller urtikarielt, ofte med kløe, er en vanlig rapportert bivirkning. Generelt opptrer hudutslett i løpet av de tre første månedene av behandlingen, med gjennomsnittlig debut på dag 11. Hvis behandlingen avbrytes vil symptomene forsvinne i løpet av få dager. Slike utslett kan være generaliserte. Hepatitt (cytolytisk og kolestatisk) er rapportert i løpet av behandlingens første måneder, vanligvis med bra forløp etter seponering av behandlingen. Det har imidlertid forekommet tilfeller med fatal utgang. Tilfeller av fulminant hepatitt er rapportert. Kliniske studier har vist at tilfeller av forhøyede kolesterol- og triglyseridnivåer er uavhengig av alder, kjønn, alkoholkonsum eller diabetes, og innvirker ikke på kardiovaskulær risiko. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field 4.9 Overdosering Det foreligger ingen dokumentasjon på overdosering av Ticlid hos mennesker. Dyreforsøk indikerer at overdosering kan gi alvorlige gastrointestinale symptomer. Basert på tiklopidins farmakodynamiske egenskaper kan risiko for blødning forventes. Ved overdosering anbefales generelle symptomatiske tiltak, inkludert indusert brekning og mageskylling. Dersom rask korrigering av forlenget blødningstid er nødvendig, kan transfusjon av blodplater reversere virkningen av tiklopidin (se pkt. 4.4). Tiklopidin fjernes ikke ved dialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Trombocyttaggregasjonshemmende middel. ATC-kode: B01A C05. Tiklopidin hemmer trombocyttenes aggregasjon, hemmer frisetting av trombocyttfaktorer og forlenger blødningstiden. Virkningsmekanisme: Effekten utøves av en eller flere ikke identifiserte metabolitter som irreversibelt blokkerer ADP-avhengig binding av fibrinogen til trombocyttenes membran. Til forskjell fra ASA hemmes ikke syklooksygenase. Farmakodynamiske effekter: Tiklopidin utøver en doseavhengig hemming av trombocyttaggregasjonen med opptil % i terapeutiske doser. Etter to dagers behandling med 250 mg 2 ganger daglig kan en hemming av trombocyttenes funksjon påvises. Ved terapeutiske doser vil blødningstiden øke med ca. 2 ganger. Maksimum trombocyttaggregasjonshemmende effekt oppnås etter 5-8 dager med 250 mg 2 ganger daglig. Ved avbrutt behandling vil trombocyttfunksjonen og blødningstiden normaliseres i løpet av 7-10 dager. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper

9 Absorpsjon: Nesten fullstendig absorpsjon (> 85 %). First pass -metabolismen er omfattende og biotilgjengeligheten er ikke klarlagt. Tablettinntak etter måltid øker biotilgjengeligheten. Distribusjon: Maksimal plasmakonsentrasjon nås etter ca. 2 timer ved peroral tilførsel. Steady state konsentrasjon i plasma oppnås etter 7-10 dagers behandling med 250 mg 2 ganger daglig. Kinetikken er ikke lineær. 98 % av tiklopidin i plasma er bundet til plasmaproteiner. Biotransformasjon: Tiklopidin metaboliseres i lever. Eventuelle aktive metabolitter er ikke identifisert. Eliminasjon: Halveringstiden i steady state er timer. Etter inntak av isotopmerket tiklopidin ble % gjenfunnet i urinen, resten i feces. Det er ingen korrelasjon mellom plasmakonsentrasjonen og effekten på trombocyttene etter seponering. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Det foreligger ingen prekliniske resultater av sikkerhetsmessig betydning. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Vannfri sitronsyre Mikrokrystallinsk cellulose Povidon (K30) Maisstivelse Magnesiumstearat Stearinsyre Hypromellose Titandioksid (E171) Makrogol 6.2 Uforlikeligheter Ingen relevante opplysninger. 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Blister à 30 stk. og 100 stk. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN sanofi-aventis Norge AS, Postboks 133, 1325 Lysaker.

10 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO