Hvit, flat tablett, ca. 8 mm i diameter, med delestrek, merket FT inne i parenteslignende markeringer.

Transkript

1 1 LEGEMIDLETS NAVN Fenantoin Meda 100 mg tabletter 2 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Fenytoin 100 mg For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett Hvit, flat tablett, ca. 8 mm i diameter, med delestrek, merket FT inne i parenteslignende markeringer. 4 KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Generaliserte tonisk-kloniske epileptiske anfall (grand mal) og partielle epileptiske anfall. Fenytoin er ikke effektivt ved absensepilepsi (petit mal) 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Individuelt Voksne: Det terapeutiske området for de fleste pasienter er mikromol/liter (10 20 mikrogram/ml). Påkrevet dose er vanligvis 4 5 mg/kg kroppsvekt som tilsvarer mg daglig. Barn: På grunn av raskere eliminasjon av fenytoin hos barn må pediatriske pasienter ha en litt høyere dose, 5 8 mg/kg kroppsvekt daglig. Det er hensiktsmessig å gi den daglige dosen i to oppdelte doser. Behandling med antiepileptika bør fortsette lenge etter at tilfredsstillende anfallskontroll er oppnådd. Dersom det besluttes å avbryte behandlingen av epilepsi, bør antiepileptika seponeres sakte i løpet av 3 12 måneder. Kvalme og oppkast kan reduseres med samtidig inntak av mat. Behandlingsovervåking Kontroll og overvåking av behandlingen bør styres av klinisk respons og påvisninger av plasmakonsentrasjon. Blodprøver for slike påvisninger bør ikke tas før likevektskonsentrasjonen i plasma er oppnådd etter 2-4 uker. Etter dette kan det foretas eventuelle doseendringer. Ved hver økning av fenytoindosen skal det tas hensyn til den doseavhengige kinetikken av stoffet, og dosen bør endres med små trinn. En ny plasmaprøve bør ikke tas før dager etter en doseendring. Likevektskonsentrasjonen må bekreftes av to prøver, tatt med ca. én måneds mellomrom. Dette gjelder særlig ved høyere konsentrasjoner. Den optimale plasmakonsentrasjonen varierer fra person til person, og sannsynligvis også hos den samme personen ved ulike tidspunkt. En klinisk vurdering avgjør altså hvilken plasmakonsentrasjon som er optimal for den enkelte pasient (type anfall, hyppighet av anfall, medisinske, psykologisk og sosiale følger av anfallene, bivirkninger). Det er enklest å innstille optimal plasmakonsentrasjon dersom legemidlet brukes som monoterapi. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1. Akutt intermittent porfyri.

2 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Forsiktighet bør utvises ved nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Hypersensitivitetssyndrom, oppstår vanligvis i løpet av de 2 første månedene med behandling (se pkt. 4.8, Bivirkninger). Det er rapportert at kombinasjonen av fenytoin, kranial strålebehandling og gradvis seponering av kortikosteroider kan indusere livstruende dermatologiske komplikasjoner, hovedsakelig Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Pasientene bør informeres om tegn og symptomer på hudreaksjoner og overvåkes nøye for disse hudreaksjonene. Det er høyest risiko for at SJS og TEN utvikles i de første ukene med behandling. Dersom symptomer eller tegn på SJS eller TEN (f. eks. progressive hudutslett, ofte med blemmer eller lesjoner i slimhinnene) oppstår, bør behandlingen med Fenantoin Meda avbrytes. Tidlig diagnose og øyeblikkelig seponering av det legemidlet som er mistenkt å forårsake symptomene gir best resultat ved forebygging av progresjon av SJS eller TEN. Tidlig seponering forbedrer vanligvis diagnosen. Dersom en pasient har utviklet SJS eller TEN ved bruk av Fenantoin Meda, må behandling med Fenantoin Meda aldri startes opp igjen på noe tidspunkt. Fenytoin kan påskynde eller forverre absensanfall og myokloniske anfall. Rask seponering av antiepileptika kan utgjøre en risiko for en økning i antall anfall eller til og med status epilepticus. For å redusere risikoen for gingival hyperplasi bør tennene børstes med fluortannkrem to ganger daglig. Fenytoin har et stort interaksjonspotensial som fører til både økninger og reduksjoner av plasmakonsentrasjoner av fenytoin. Fenytoin kan også indusere eller hemme metabolismen av andre legemidler (se pkt. 4.5). Det kan være nødvendig å kontrollere plasmakonsentrasjonene for samtidige legemidler ved oppstart og seponering. Naturlegemidler som inneholder johannesurt (hypericum perforatum) bør ikke brukes samtidig med Fenantoin Meda på grunn av risikoen for reduserte plasmakonsentrasjoner og redusert klinisk effekt av Fenantoin Meda (se pkt. 4.5, Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon) Selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd er rapportert hos pasienter behandlet med antiepileptika ved flere indikasjoner. En metaanalyse av randomiserte placebokontrollerte studier med antiepileptika har vist en liten økning i risiko for selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd. Mekanismen bak denne risikoen er ikke kjent, og tilgjengelige data utelukker ikke muligheten for økt risiko med fenytoin. Pasienter bør derfor overvåkes for tegn på selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd, og nødvendig behandling bør vurderes. Pasienter (og pårørende til pasienter) bør rådes til å søke medisinsk hjelp dersom det oppstår tegn på selvmordstanker eller selvmordsrelatert atferd. HLA-B*1502 kan være forbundet med økt risiko for utvikling av Stevens-Johnsons syndrom (SJS) ved behandling av personer med thailandsk eller han-kinesisk opprinnelse. Dersom disse pasientene har HLA-B*1502-allelet, bør fenytoin bare brukes dersom man bedømmer at nytten oppveier risikoen. HLA-B*1502-allelet er svært sjeldent i den kaukasiske og japanske befolkningen, og dette gjør det umulig å avgjøre hvorvidt det er en risikoforbindelse. For øyeblikket er det utilstrekkelige opplysninger om risikoforbindelsen i andre etniske grupper. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Fenytoin er et legemiddel med et smalt terapeutisk vindu og kan påvirke og bli påvirket av flere andre legemidler. Det skal vanligvis utvises forsiktighet ved kombinasjon med andre legemidler. Fenytoin er i stor utstrekning bundet til plasmaproteiner i plasma og er sensitivt overfor kompetitiv fortrenging. Fenytoin metaboliseres i leveren via cytokrom P450-enzymsystemene CYP2C9 og

3 CYP2C19 og er sensitivt for hemmende legemiddelinteraksjoner da det er gjenstand for mettbar metabolisme. Hemming av metabolismen kan føre til signifikant høyere konsentrasjoner av sirkulerende fenytoin og øker risikoen for legemiddeltoksisitet. Fenytoin er en sterk induktor av hepatiske legemiddelmetaboliserende enzymer og kan redusere nivåene av legemidler som metaboliseres av disse enzymene. Det er mange legemidler som kan øke eller redusere nivåene av fenytoin i serum eller som fenytoin kan påvirke. Overvåking av nivåene av fenytoin i serum er særlig nyttig dersom det mistenkes interaksjoner mellom legemidler. Følgende kombinasjoner bør unngås: Cimetidin: Cimetidin øker plasmanivåer av fenytoin ved å hemme dets metabolisme. Kombinasjonen bør unngås med mindre konsentrasjonen av fenytoin i plasma kan kontrolleres. Midazolam: Epilepsipasienter som ble behandlet med karbamazepin hadde en reduksjon på mer enn 90 % av plasmakonsentrasjonen etter én enkelt oral dose med midazolam, sammenlignet med en kontrollgruppe. Mekanismen er sannsynligvis induksjon av CYP3A. Samtidig ble det sett en meget redusert effekt av midazolam. Tikagrelor: Tikagrelor blir hovedsakelig metabolisert av CYP3A4. Da fenytoin induserer CYP3A4, kan samtidig bruk av fenytoin og tikagrelor redusere plasmakonsentrasjonen og dermed effekten av tikagrelor. Prevensjonsmidler: Graviditeter har forekommet til tross for prevensjonsmidler (p-piller) hos flere enn 40 britiske kvinner som ble behandlet med fenytoin, fenobarbital, karbamazepin og primidon. Disse antiepileptiske midlene induserer både oksidativ nedbrytning av p-piller og deres konjugering. Johannesurt: Serumnivåer av fenytoin kan reduseres ved samtidig bruk av naturlegemidler som inneholder Johannesurt (Hypericum perforatum). Dette skyldes at johannesurt induserer et legemiddelmetaboliserende enzym. Naturlegemidler som inneholder johannesurt bør ikke brukes samtidig med Fenantoin Meda. Induksjonseffekten kan vedvare i minst 2 uker etter avsluttet behandling med johannesurt. Dersom en pasient allerede bruker johannesurt, bør fenytoinnivåene kontrolleres før avslutning av behandling med johannesurt. Fenytoinnivåene kan øke etter avsluttet behandling med johannesurt. Fenytoindosen må derfor kanskje justeres. Følgende legemidler kan også påvirke eller bli påvirket av fenytoin, og dosejustering og kontroll av plasmakonsentrasjonene kan være nødvendig: Amiodaron: Plasmakonsentrasjonen av fenytoin kan bli fordoblet ved oppstart av amiodaron, muligens på grunn av hemming av metabolismen. Amiodaron har en ekstremt lang halveringstid (ca. 50 dager), og det betyr at interaksjoner kan forekomme lang tid etter seponering av legemidlet. Atrakurium: Redusert effekt av atrakurium kan observeres i tilfeller av kronisk administrasjon av fenytoin eller karbamazepin. Bleomycin: Ved oppstart av bleomycin er det det rapportert et tilfelle der en pasient som ble behandlet med fenytoin utviklet subterapeutiske plasmakonsentrasjoner av fenytoin. Kapecitabin og fluorouracil: Økte plasmakonsentrasjoner av fenytoin, som i enkelte tilfeller førte til symptomer på fenytoinintoksikasjon, er rapportert ved samtidig bruk av kapecitabin og fenytoin. Fluorouracil kan også øke plasmakonsentrasjoner av fenytoin på samme måte. Dette forekommer sannsynligvis ved hemming av CYP2C9-metabolismen av fenytoin.

4 Ciklosporin: Plasmanivåer av ciklosporin kan reduseres ved samtidig behandling med fenytoin. Indusert metabolisme eller redusert absorpsjon av ciklosporin kan forklare disse observasjonene. Cisatrakurium: Redusert effekt av cistrakurium kan observeres i tilfeller av kronisk administrasjon av fenytoin eller karbamazepin. Cisplatin: Reduserte plasmanivåer av fenytoin er observert ved kombinasjonsbehandling med cisplastin/karmustin, cisplatin/adriamycin og cisplatin/bleomycin. Deksametason: Fenytoin induserer metabolismen av deksametason. Følgelig gjør dette, blant andre faktorer, deksametasontesten upålitelig. Metabolismen av fenytoin blir samtidig indusert av deksametason, og dette fører til reduserte plasmanivåer. Disulfiram: Disulfiram hemmer metabolismen av fenytoin, og det medfører økende plasmanivåer. Konsentrasjon av fenytoin i plasma må overvåkes ved samtidig behandling med disse legemidlene. Doksycyklin: Langtidsbehandling med fenytoin forkorter halveringstiden til doksycyklin i plasma, og det innebærer at den terapeutiske konsentrasjonen av doksycyklin ikke opprettholdes i 24 timer. Doksycyklin bør derfor gis to ganger daglig i disse tilfellene. Felbamat: Fenytoin induserer metabolismen av felbamat. Felbamat på sin side øker konsentrasjonen av fenytoin i plasma på en doseavhengig måte. Felodipin: Fenytoin induserer metabolismen av felodipin, og det medfører reduserte plasmakonsentrasjoner. Flukonazol: Kasusrapporter og eksperimentelle studier viser at flukonazol kan hemme metabolismen av fenytoin, og det fører til økende plasmanivåer. Det anbefales derfor kontroll av plasmakonsentrasjoner av fenytoin og reduksjon av fenytoindosen, hvis nødvendig, ved kombinasjonsbehandling. Fluvoksamin: En grundig kasusrapport antyder at fluvoksamin kan hemme metabolismen av fenytoin, og det kan føre til intoksikasjon. Folsyre: Et velstudert tilfelle antyder at folsyre kan stimulere metabolismen av fenytoin, og det kan føre til reduserte plasmakonsentrasjoner. Hydrokortison: Fenytoin induserer metabolismen av hydrokortison og følgelig reduseres effekten. Isoniazid: Metabolismen av fenytoin kan hemmes hos pasienter med langsom acetylering av isonazid. Itrakonazol: Behandling med fenytoin induserte metabolismen av itrakonazol, og det medførte svært reduserte plasmakonsentrasjoner og risiko for at effekten uteblir. Karbamazepin: Karbamazepin og fenytoin kan indusere hverandres metabolisme. Klaritromycin: Basert på en studie av AIDS-pasienter, induserer klaritromycin metabolismen av fenytoin, og det medfører økte plasmakonsentrasjoner. Kloramfenikol: potenserer effekten av fenytoin ved å hemme dets metabolisme. Omvendt, fenytoin synes å være i stand til å forlenge halveringstiden av kloramfenikol med risiko for at toksiske konsentrasjoner oppnås. Metadon: Ved vedlikeholdsbehandling med metadon kan samtidig behandling med fenytoin indusere metabolismen av metadon, og det fører til reduserte plasmanivåer av metadon og muligens

5 abstinenssymptomer. Ved samtidig behandling med disse to legemidlene, anbefales bestemmelse av konsentrasjonen av metadon i plasma før en eventuell doseøkning. Metylprednisolon: Fenobarbital (som også er en metabolitt av primidon), fenytoin og karbamazepin kan både enkeltvis og i kombinasjon indusere metabolismen av metylprednisolon (vist hos barn med astma), og det medfører økt doseringsbehov. Mianserin: Ved samtidig behandling med mianserin og fenobarbital, fenytoin eller karbamazepin reduseres plasmakonsentrasjonen av mianserin betydelig i forhold til kontroller, sannsynligvis på grunn av indusert metabolisme. Mivakurium: Det kan observeres redusert effekt av mivakurium etter kronisk administrasjon av fenytoin. Nimodipin: Hos pasienter som behandles med antiepileptika (fenobarbital, fenytoin eller karbamazepin) blir arealet under kurven for plasmakonsentrasjon etter 60 mg nimodipin redusert 7- dobbelt, sannsynligvis på grunn av indusert metabolisme. Det kan være nødvendig med en doseøkning for å oppnå klinisk effekt. Ondansetron: Oral clearance av ondansetron økes 4-5 ganger hos pasienter som behandles med fenytoin, og det medfører et svært redusert doseringsbehov. Okskarbazepin: Okskarbazepin øker plasmakonsentrasjonen av fenytoin med opptil 40 %, sannsynligvis ved hemming av CYP2C19. På sin side induserer fenytoin metabolismen av okskarbazepin, og plasmakonsentrasjonen av okskarbazepin (gjelder den aktive metabolitten) reduseres med ca. 30 %. Ved samtidig behandling med disse to legemidlene bør plasmanivåene av begge overvåkes. Pankuronium: Kronisk behandling med fenytoin forårsaker redusert effekt av visse ikke-polariserende muskelavslappende midler, inkludert pankuronium og vekuronium. Mekanismen er ukjent. Prednisolon: Fenobarbital (som også er en metabolitt av primidon), fenytoin og karbamazepin kan både enkeltvis og i kombinasjon indusere metabolismen av prednisolon (vist hos barn med astma), og det medfører økt doseringsbehov. Rifampicin: Rifampicin induserer metabolismen av fenytoin, og det medfører reduserte plasmakonsentrasjoner. Bestemmelse av plasmakonsentrasjonen av fenytoin anbefales ved samtidig behandling med disse to legemidlene. Sulfadizin + trimetoprim: Både sulfadizin og trimetoprim hemmer metabolismen av fenytoin, og kombinasjonen potenserer derfor effekten. Sulfametoksazol + trimetoprim: Trimetoprim hemmer metabolismen av fenytoin og potenserer derfor effekten. Plasmakonsentrasjonen av fenytoin bør kontrolleres ved kombinasjonsbehandling. Teofyllin: Fenytoin øker metabolsk clearance av teofyllin og dette fører til reduserte plasmanivåer. Omvendt synes teofyllin å være i stand til å øke metabolsk clearance av fenytoin. Plasmanivået av teofyllin bør derfor overvåkes ved kombinasjonsbehandling. Tiklopidin: Kasusrapporter antyder at igangsetting av tiklodipin hos pasienter som behandles med fenytoin kan føre til en stigning i plasmakonsentrasjonen av fenytoin, og det medfører bivirkninger. Ved samtidig behandling bør plasmakonsentrasjonen av fenytoin overvåkes og dosen tilpasses deretter. Topiramat: Plasmakonsentrasjonen av topiramat reduseres ved samtidig behandling med fenytoin, sannsynligvis på grunn av indusert metabolisme. Denne metabolske interaksjonen blir sannsynligvis

6 motvirket av at den antiepileptiske effekten av legemidlene er additiv, men den kan bli aktuelt med en dosejustering av topiramat. Trimetoprim hemmer metabolismen av fenytoin og potenserer derfor effekten. Plasmakonsentrasjonen av fenytoin bør kontrolleres ved kombinasjonsbehandling. Valproinsyre: Natriumvalproat reduserer bindingen av fenytoin til plasmaalbumin. Totalnivået av fenytoin faller, med den frie konsentrasjonen endres ikke med mindre metabolismen av fenytoin blir samtidig hemmet av valproat. Totalnivået blir vanligvis målt i analysen av fenytoin, og denne interaksjonen er derfor signifikant i vurderingen av konsentrasjonsverdien. I denne kombinasjonsbehandlingen er det fordelaktig å ha tilgang til fastsettelser av fritt fenytoin i plasma. Doseringen av fenytoin behøver vanligvis ikke å endres når behandling med valproat igangsettes. Vekuronium: Kronisk behandling med fenytoin forårsaker redusert effekt av visse ikke-polariserende muskelavslappende midler, inkludert pankuronium og vekuronium. Mekanismen er ukjent. Warfarin: Fenytoin synes å være i stand til å potensere effektene av warfarin, muligens ved å hemme dets metabolisme. Følgende legemidler interagerer, men den kliniske signifikansen er ennå ikke fastlagt. Acetazolamid: Acetazolamid kan hemme metabolismen av fenytoin, og det medfører forhøyede plasmanivåer. Aciklovir: Hos et barn som ble behandlet med fenytoin og valproinsyre falt plasmakonsentrasjonen av begge til subterapeutiske verdier etter seks dagers behandling med aciklovir, muligens på grunn av nedsatt absorpsjon. Busulfan: Ved forebygging av anfall med fenytoin øker clearance av busulfan, og det fører til reduserte plasmakonsentrasjoner, og det kan innebære redusert myelosuppressiv effekt. Diazoksid: To kasusrapporter antyder at diazoksid kan senke plasmanivåene av fenytoin, muligens ved indusert metabolisme. Digoksin: Fenytoin synes å øke metabolsk clearance av digoksin, og dette fører til ubetydelig reduserte plasmanivåer. Diltiazem: Kasusrapporter antyder at diltiazem kan hemme metabolismen av fenytoin hos visse pasienter, og det fører til økt plasmakonsentrasjon. Disopyramid: Fenytoin induserer metabolismen av disopyramid. Dette medfører reduserte nivåer av modersubstansen i plasma og til økte nivåer av den dealkylerte metabolitten. Esomeprazol: Samtidig administrasjon av 40 mg esomeprazol medførte en 13 % økning i terskelverdier i plasma for fenytoin hos pasienter med epilepsi. Etoposid: Samtidig behandling med fenobarbital eller fenytoin øker clearance av etoposid. Etosuksimid: Clearance av etosuksimid økes med 50 % hos epilepsipasienter som får kronisk behandling med fenytoin, fenobarbital og/eller karbamazepin, sammenlignet med kontroller. Dette betyr at disse pasientene kan behøve en høyere dose med etosuksimid. Fluoksetin: I noen kasusrapporter og i bivirkningsrapporter til FDA er det mistanke om at det kan være en interaksjon mellom fluoksetin og fenytoin som fører til forhøyede plasmakonsentrasjoner av fenytoin. Mekanismen er ukjent.

7 Karboplatin: Reduserte nivåer av fenytoin er observert etter igangsetting av behandling med karboplatin (én enkelt kasusrapport hittil) Kinidin: Fenytoin kan hemme metabolismen av kinidin, og det medfører reduserte plasmanivåer. Klozapin: To kasusrapporter antyder at fenytoin kan indusere metabolismen av klozapin, og det medfører lavere plasmakonsentrasjoner. Lamotrigin: I et stort pasientmateriale var plasmakonsentrasjonen av lamotrigin signifikant lavere (50 70 %) hos dem som ble behandlet kronisk med fenytoin, fenobarbital eller karbamazepin, sammenlignet med kontroller. Meksiletin: Fenytoin induserer metabolismen av meksiletin. Dette medfører lavere plasmanivåer enn normalt og muligens dårligere effekt. Nelfinavir: Ifølge produsenten kan fenobarbital, fenytoin og karbamazepin indusere metabolismen av nelfinavir, og det medfører reduserte plasmakonsentrasjoner. Omeprazol: Omeprazol (40 mg/dag) reduserer clearance av fenytoin, og det medfører økende plasmakonsentrasjoner. Det ble imidlertid ikke sett noen effekt på likevektskonsentrasjonen av fenytoin hos epilepsipasienter ved dosen 20 mg/dag. Paroksetin: Fenytoin kan hemme metabolismen av paroksetin, og det medfører en fallende plasmakonsentrasjon. Uklar klinisk betydning. Ranitidin: Noen kasusrapporter antyder at ranitidin kan øke plasmanivået av fenytoin. Det er hevdet at ranitidin kan hemme metabolismen hos personer der cytokrom P 450 er blitt indusert av for eksempel antiepileptika. Plasmanivået av fenytoin bør derfor overvåkes ved kombinasjonsbehandling. Denne interaksjonen er ikke observert hos friske frivillige. Salisylsyrederivativer: Salicylater reduserer bindingen av fenytoin til plasmaalbumin. Totalnivået av fenytoin i plasma faller (25 % ved salicylatdoser på 4 g/dag), men den frie konsentrasjonen endres ikke, og det gjør heller ikke effekten av fenytoin. Doseringen av fenytoin bør derfor ikke endres. Sertralin: Tre kasusrapporter om sertralin antyder at metabolismen av fenytoin i sjeldne tilfeller kan hemmes, og det fører til økt plasmakonsentrasjon. Sukralfat: Ved samtidig administrasjon reduserer sukralfat absorpsjonen av én enkeltdose med fenytoin med ca. 20 %. Denne interaksjonen er ikke verifisert ved vedlikeholdsbehandling. Tamoksifen: En kasusrapport antyder at tamoksifen (ved behandling av astrocytom) kan hemme metabolismen av fenytoin. Kontroll av plasmakonsentrasjoner av fenytoin anbefales ved samtidig bruk av tamoksifen. Tenposid: Samtidig behandling med fenobarbital eller fenytoin øker clearance av tenposid. Valaciklovir: Valaciklovir omdannes til aciklovir etter oral absorpsjon. Hos et barn som ble behandlet med fenytoin og valproinsyre falt plasmakonsentrasjonen av begge til subterapeutiske verdier etter seks dagers behandling med aciklovir, muligens på grunn av nedsatt absorpsjon. Den kliniske betydningen av denne interaksjonen er ennå ikke fastlagt. Verapamil: En kasusrapport antyder at fenytoin, i likhet med rifampicin, kan redusere biotilgjengeligheten og effekten av verapamil gitt oralt, sannsynligvis ved en enzyminduserende effekt.

8 Vigabatrin: Ved oppstart av vigabatrin hos pasienter som allerede er behandlet med fenytoin, er det sett en sakte reduksjon av plasmanivået av fenytoin, en reduksjon på opptil 23 % etter fem uker. Mekanismen er ukjent. 4.6 Graviditet og amming Graviditet: Det er observert en økt forekomst av misdannelser (misdannelser i distale ekstremiteter, kranium og hjerte) etter bruk av visse stoffer som brukes som antiepileptika under første trimester av svangerskapet. Kombinasjonsbehandling synes å øke risikoen for misdannelser. Dersom forebygging av anfall svekkes eller opphører, utgjør dette imidlertid en signifikant risiko for både mor og foster, og det er sannsynligvis mer alvorlig enn risikoen for misdannelser. Antiepileptika bør derfor forskrives under graviditet i lys av ovenstående. Det kan være nødvendig å gi tilskudd av vitamin K i den siste måneden av graviditeten. Amming: Fenytoin utskilles i morsmelk, men risikoen for en innvirkning på spedbarnet synes lite trolig ved terapeutiske doser. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Reaksjonsevnen kan være nedsatt under behandling med Fenantoin Meda. Dette skal man huske på når det er påkrevet med økt oppmerksomhet, for eksempel ved bilkjøring. 4.8 Bivirkninger Praktisk talt alle pasienter opplever bivirkninger av antiepileptiske midler. Disse er som regel knyttet til reduksjon av våkenhet og konsentrasjonsevne. Bivirkningene er for det meste ikke så fremtredende og blir vanligvis ikke oppfattet som problematiske, men risikoen for bivirkninger skal tas med i vurderingen ved valg av behandling. Hyppigheten av bivirkninger er angitt som følger: Svært vanlige (> 1/10), vanlige (> 1/100, < 1/10), mindre vanlige (> 1/1000, < 1/100), sjeldne ( 1/10 000, < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000). Undersøkelser Vanlige Hjertesykdommer Sjeldne Lavt serumfolat, forhøyede transaminaser. AV-blokk. Sykdommer i blod og lymfatiske organer Mindre vanlige Lymfadenopati (feber, eksantem og forstørrede lymfekjertler). Sjeldne Agranulocytose, aplastisk anemi, megaloblastisk anemi, trombocytopeni. Nevrologiske sykdommer Vanlige Ataksi, nystagmus, tremor. Døsighet, svimmelhet. Øyesykdommer Vanlige Synsforstyrrelser. Gastrointestinale sykdommer Vanlige Gingival hyperplasi. Mindre vanlige Dyspepsi, kvalme og oppkast. Hud- og underhudssykdommer Vanlige Eksantem, urtikaria, hirsutisme. Svært sjeldne Alvorlige kutane bivirkninger (SCARs), Stevens Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN) er rapportert (se pkt. 4.4).

9 Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sjeldne SLE. Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Sjeldne Hyperglykemi, osteomalasi. Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne Hypersensitivitetssyndrom. Sykdommer i lever- og galleveier Sjeldne Hepatitt. Psykiatriske lidelser Sjeldne Forvirring. De nevrologiske bivirkningene og redusert våkenhet og konsentrasjonsevne er relatert til plasmakonsentrasjonen. Alvorlige bivirkninger er imidlertid sjeldne ved fenytoinkonsentrasjoner under 100 mikromol/l. Gingival hyperplasi forekommer oftest hos unge pasienter og kan delvis reduseres ved nøye oral og dental hygiene. Lymfadenopati oppstår vanligvis i løpet av 4 uker etter oppstart av behandling og forsvinner raskt ved seponering av legemidlet. Osteomalasi kan oppstå etter langtidsbehandling, sannsynligvis på grunn av økt nedbrytning av vitamin D ved enzyminduksjon. Hypersensitivitetssyndrom kjennetegnes ved symptomer som feber, hudutslett, lymfadenopati, artralgi, eosinofili, lymfocytose og nedsatt leverfunksjon, og det oppstår vanligvis under de første 2 månedene med behandling. Akutt leverskade som akutt leversvikt, gulsott, forstørret lever og forhøyede transaminasenivåer er rapportert i sjeldne tilfeller i forbindelse med hypersensitivitetssyndrom. Nedsatt leverfunksjon kan være forbigående, men det er rapportert tilfeller med dødelig utgang. Dersom det oppstår tegn på akutt leverskade, skal behandling med Fenantoin Meda avbrytes umiddelbart og ikke gjenopptas. Det er rapportert nedsatt bentetthet, osteopeni, osteoporose og frakturer hos pasienter på langtidsbehandling med Fenantoin Meda. Mekanismen bak påvirkningen på benmetabolismen fra Fenantoin Meda er ikke identifisert. Pediatrisk populasjon Generelt er bivirkningsprofilen til fenytoin identisk hos barn og voksne. Gingival hyperplasi forekommer oftere hos barn og hos pasienter med dårlig munnhygiene. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Symptomer på overdosering: Nystagmus, ataksi, tremor, hyperrefleksi, dobbeltsyn, svimmelhet, talevansker, uro, eksitasjon, forvirring, hallusinasjoner, ansiktsrødme, noen ganger kvalme og oppkast. Symptomene forsvinner etter 4 5 dager, nystagmus senere ved seponering eller senket terapeutisk dose. Ved massiv intoksikasjon oppstår også søvnighet, koma, mulige anfall, atetotiske bevegelser, respirasjonsdepresjon, paralyse av øyemuskler. Hyperglykemi. Behandling av overdosering: Hvis berettiget, medisinsk kull (gjentatte doser), laksativer hvis nødvendig. Hypoalbuminemi øker toksisitet, ta derfor sikte på en normal albuminverdi og gi tilskudd av albumin, hvis nødvendig. Ved anfall, diazepam mg i.v. til voksne (0,1-0,2 mg/kg til barn).

10 Ventilatorbehandling med bred indikasjon. Ved hyperglykemi, gi små doser med insulin. I tilfelle av blodtrykksfall, væske i.v., infusjon av dopamin eller noradrenalin hvis berettiget. Ved bradykardi og AV-blokk, atropin eller adrenalin, pacemaker hvis berettiget. Symptomatisk behandling. Toksisitet: Toksisk dose ca. 20 mg/kg. 2 g til et 4½ år gammelt og et 7 år gammelt barn forårsaket dødelig intoksikasjon. 300 mg til et 2½ år gammelt barn forårsaket moderat intoksikasjon. 600 mg til et 4½ år gammelt barn forårsaket alvorlig intoksikasjon. 1,2 g til en voksen forårsaket mild til moderat, 10 g til en voksen forårsaket alvorlig intoksikasjon mens 7 g til en voksen forårsaket cerebellar atrofi. Effekten blir potensert av flere legemidler, se pkt. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Konsentrasjoner: mikromol/l terapeutisk nivå (for barn mikromol/l), > 80 mikromol/l nystagmus, > 120 mikromol/l ataksi, > 160 mikromol/l letargi, 250 mikromol/l uttalte symptomer på intoksikasjon. 5 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antiepileptika ATC-kode: N03 AB02 Fenytoin er et hydantoinderivat med en antikonvulsiv og svak hypnotisk effekt. Fenytoin har en membranstabiliserende effekt som begrenser spredning av elektriske ladninger i et fokus. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Fenytoin finnes i Fenantoin Meda som en syre i en finfordelt form som gir en jevn og høy absorpsjon. Biotilgjengeligheten er % ved oral administrasjon. Samtidig matinntak kan øke absorpsjonen og dermed tilgjengeligheten av fenytoin. Halveringstiden, som er doseavhengig, er rundt 13 timer ved lave serumkonsentrasjoner, men øker til ca. 46 timer ved steady-state-konsentrasjoner på 80 mikromol/l (20 mikrogram/l). Likevektskonsentrasjonen hos voksne oppnås etter ca. 2 uker eller lenger. Barn har en raskere eliminasjon før puberteten og behøver derfor høyere fenytoindoser i forhold til kroppsvekten for å oppnå terapeutisk plasmakonsentrasjon. Plasmaproteinbindingen er ca. 90 % hos voksne og litt lavere hos spedbarn. Eliminasjonen følger doseavhengig kinetikk ved plasmakonsentrasjoner innenfor det terapeutiske området. Fenytoin metaboliseres til % av leverenzymer til inaktive metabolitter. Renal utskillelse av uendret fenytoin er mindre enn 5 %. Tilfredsstillende effekt blir vanligvis oppnådd i konsentrasjonsområdet mikromol/l (10 20 mikrogram/ml), men pasientens totale kliniske situasjon (anfallskontroll og bivirkninger) skal tas med i vurderingen. Se også pkt. 4.2 Dosering og pkt. 4.9 Overdosering. Ved nedsatt nyrefunksjon kan det finnes en økt mengde av ubundet fenytoin, og det kan medføre bivirkninger. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Det finnes ingen prekliniske data med relevans til sikkerhetsvurderingen utenom de som allerede er nevnt i denne preparatomtalen. 6 FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Laktosemonohydrat, maisstivelse, mikrokrystallinsk cellulose, povidon, kolloidal silikondioksid, magnesiumstearat.

11 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Ingen spesielle forholdsregler. 6.5 Emballasje (type og innhold) Plastflasker som inneholder 100 og 250 tabletter. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Meda AS Askerveien 61, postboks Asker 8 MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (-NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: OPPDATERINGSDATO