For mye av det gode er ikke alltid helt fantastisk!

Transkript

1 For mye av det gode er ikke alltid helt fantastisk! 6 Denne artikkelen handler om hvorfor kunnskap kan gjøre vondt og forklarer blant annet hvorfor Mae West tok feil når hun hevdet at for mye av det gode er helt fantastisk. Av Bjørn Hofmann Bjørn Hofmann er dr. philos i medisinsk filosofi og sivilingeniør i fysikalsk elektronikk og biomedisinsk teknikk. Han har arbeidet og forsket innenfor medisinsk teknikk og medisinsk filosofi, og er nå ansatt som post doc stipendiat og professor II ved Seksjon for medisinsk etikk ved Uni versitetet i Oslo og som professor II ved Høgskolen i Gjøvik. I en tidligere artikkel reiser jeg spørsmålet om det er et overforbruk av røntgenundersøkelser i Norge og analyserer hva årsakene til et overforbruk kunne være. Jeg argumenterer også for at et slikt overforbruk kan ha svært uheldige bivirkninger (1). Ett av argumentene i artikkelen er at det følger metodiske problemer av et overforbruk av røntgenundersøkelser. I denne artikkelen skal jeg forsøke å utdype dette. Validiteten er uendret om vi undersøker mange eller få Test positive Test negative (P) (N) Syke (S) a b Friske (F) c d Tabell 1. Kombinasjonen av syke og friske og test positive og test negative. For en diagnostisk undersøkelsesmetode angir validitet i hvor stor grad undersøkelsen gir en god indikasjon på hvilke individer som har en gitt sykdom og hvilke som ikke har det. Med andre ord uttrykker validiteten hvor god en metode er til å finne det vi er på jakt etter. Validitet kan uttrykkes ved sensitivitet og spesifisitet. Sensitivitet sier noe om hvor mange av de syke som undersøkelsesmetoden rent faktisk klarer å avdekke. Det vil si hvor mange av de syke som har et positivt testresultat. Spesifisitet angir hvor mange av de som er friske som undersøkelsesmetoden klarer å identifisere. Det vil si hvor mange friske som har et negativt testresultat. Vi kan sette opp kombinasjonen av friske og syke, positive og negative testresultater i en tabell (Tabell 1). I henhold til tabell 1, så er sensitiviteten og spesifisiteten som følger: Sensitivitet = a/(a+b) Spesifisitet = d/(c+d) Sensitivitet og spesifisitet endrer seg ikke om vi undersøker mange eller få. Disse størrelsene forteller kun om hvor mange av de som faktisk er syke som fanges opp av testen og hvor mange av de som faktisk er friske som identifiseres som friske av testen. Slik sett skulle det ikke være noen problemer med å gjøre mange røntgenundersøkelser (selv om bare noen få er syke). Validiteten til metoden er den samme. Den prediktive verdien endrer seg med prevalensen Det skjuler seg noen utfordringer i denne tilstanden av tilsynelatende metodisk idyll. Den første er at når vi undersøker enkeltindivider i en gitt befolkning, så vet vi ikke om de er syke eller friske. Vi vet bare at de har fått et positivt eller negativt testresultat. Det som er interessant i en slik situasjon er ikke hvor mange av de som er syke som får positiv testresultat, men hvor mange av de som har positivt testresultat, som faktisk er syke. Tilsvarende er det mer interessant å finne ut hvor mange av de som får et negativt testresultat som faktisk er friske.

2 For å uttrykke dette brukes betegnelsene positiv prediktiv verdi (PPV) og negativ prediktiv verdi (NPV). Positiv prediktiv verdi uttrykker hvor mange av de som har positiv testresultat som er syke og negativ prediktiv verdi angir hvor mange av de som har negativ test som er friske: PPV = a/(a+c) NPV = d/(b+d) Det er interessant å merke seg er at PPV og NPV endrer seg med prevalensen. Det vil si at dersom vi undersøker en gruppe som har langt mindre forekomst av sykdom enn en annen (med den samme testen), så får den gruppen med lavere prevalens lavere PPV. Det vil si at testen er dårligere til å finne de som er syke i en gitt befolkning. Dette skyldes at det vil være flere falsk positive i gruppen med lav prevalens. Her er vi ved kjernen av problemet med å undersøke store grupper med lav prevalens med en test som har sensitivitet og spesifisitet under 100%: Vi kan få flere falsk positive. Dette er relevant fordi vi har svært få tester med sensitivitet og spesifisitet på 100%, og det finnes meg bekjent ingen radiologiske undersøkelser som har dokumentert så høy validitet. Ett eksempel som kan brukes til å illustrere dette er bruk av elektrokardiografi (EKG). Dersom man undersøker tilfeldige personer på et supermarked med EKG, vil omtrent 30-40% av dem vise tegn til hjertesykdom, og metoden er svært dårlig (lav positiv prediktiv verdi). Dersom vi gjør den samme testen på de pasientene som er henvist til en medisinsk avdeling på et sykehus, vil den samme testen være langt bedre (høy positiv prediktiv verdi). Endringen fra at EKG er en dårlig test og til at den blir en god test, skyldes ikke endring i selve testen, men kun i den populasjonen den brukes på. De som henvises til medisinsk avdeling har en langt høyere prevalens av hjertesykdom. Sensitiviteten og spesifisiteten er den samme i begge tilfellene, men positiv prediktiv verdi endrer seg dramatisk. Dette betyr at testens kontekst er svært viktig for dens godhet (3). Eksempler Dette kan fortsatt fortone seg forholdsvis abstrakt. La oss derfor ta noen konkrete eksempler i en radiologisk kontekst der vi tenker oss en populasjon på 1000 personer som undersøkes med en gitt radiologisk test. Dersom testen har en sensitivitet på 90 prosent og en spesifisitet på 89 prosent, så får vi en PPV på 47,4 prosent og en NPV på 98,8% (se tab 2). Positiv test Negativ test Sum Syk Frisk Sum Tabell 2. En gitt røntgenundersøkelse brukt på 1000 personer. Det betyr at omtrent halvparten av de som får en positiv test i undersøkelsen er syke, mens nesten alle av de som har en negativ test er friske. Prevalensen i denne befolkningen er 10 %. Det betyr at hver tiende pasient har sykdommen. Dette kan være tilfelle for en spesialisert avdeling som får henvist pasienter der man har rimelig mistanke om en gitt type sykdom. Dersom vi nå anvender den samme testen på en langt større (og mindre selektert) befolkning, blir forholdene annerledes. La oss tenke oss at vi anvender den samme testen i en befolkning på mennesker. I denne befolkningen er det ingen forhåndsutvelgelse og prevalensen vil være langt lavere. La oss anta at prevalensen er på 1%. Det er fortsatt en sykdom med en betydelig forekomst. Det er fortsatt 100 syke i befolkningen, og vi klarer å avdekke 90 av disse med testen. Ellers er forholdene beskrevet i tabell 3 ganske forskjellige fra dem beskrevet i tabell 2. Positiv test Negativ test Sum Syk Frisk Sum Tabell 3. Samme røntgenundersøkelse brukt på personer. I dette tilfellet er PPV på 7,6%, mens NPV er på 99,9%. Det betyr at langt færre av de som får en positiv test rent faktisk har sykdommen. Vi får med andre ord langt flere falsk positive (elleve ganger så mange). På den annen side er NPV økt. Nesten alle som får negativ test er friske. Dette kan tolkes som at testen egner seg godt til å friskmelde folk, men det er verdt å merke seg vi har like mange falsk negative som før. Grunnen til at NPV øker er at de aller fleste i den populasjonen vi undersøker er friske. Vi klarer med andre ord å fange opp like mange syke, men får elleve ganger så mange falsk positive. Tilsvarende klarer vi å finne elleve ganger så mange friske, mens vi har like mange falsk negative. Det er viktig å merke seg at sensitiviteten og spesifisiteten i tabell 3 er som i tabell 2. Flere falsk positive Poenget er at ved å bruke en diagnostisk test på en annen befolkningsgruppe vil det få resultater i form av endret antall falsk positive (og falsk negative), selv om testens validitet er den samme. I mange sammenhenger er dette forsvarlig, fordi den positive verdien av (eventuelt) å finne noen ekstra overgår ulempene, at den enkelte mener at det er verd å ta risikoen eller at det finnes andre tester som kan redusere antallet falsk positive som vi får ved den radiologiske undersøkelsen. Poenget er at dersom man utvider bruken av en brukbar test til en befolkning med langt lavere prevalens av sykdommen, så vil testen fortsatt være brukbar (eller bedre) til å friskmelde, men langt dårligere til å avdekke sykdom: Rent faktisk vil man få svært mange falsk positive. Det vil si at mange som ikke er syke vil få beskjed om at de har en sykdom, med de følger dette kan ha. Det er verdt å merke seg at grunnen til at PPV avtar med avtagende prevalens er at man på grunn av spesifisiteten (mindre enn 100%) får flere falsk positive. Tilsvarende bidrar sensitiviteten til endringer i NPV på grunn av endring i antall falsk negative (dersom prevalensen endres). 7

3 Illustrasjoner av forholdet mellom validitet og prediktiv verdi 8 Mange gir uttrykk for at det er vanskelig å forstå forholdet mellom sensitivitet og spesifisitet på den ene siden og prediktiv verdi på den annen. Det er mulig å forsøke å illustrere dette på følgende måte. La oss anta at vi i en populasjon på 20 personer har en fordeling mellom syke og friske med positivt og negativ test som vist i tabell 4. Positiv Negativ Sum test test Syk Frisk Sum Tabell 4. En gitt røntgenundersøkelse brukt på 20 personer. Ut fra tabellen kan vi se at testens sensitivitet er 75% (=3/(3+1)=3/4) og at spesifisiteten på 75% (= 12/(4+12) = 12/16 = 3/4). Prevalensen er på 20% (= 4/20). Populasjonen i tabell 4 kan illustreres ved hjelp av en figur (figur 1). Figur 1. Fordelingen av en populasjon på 20 personer. angir de som er syke og som får en positiv test (sann positiv), angir de som er syke og som får en negativ test (falsk negativ), er de som er friske og som får en positiv test (falsk positiv), mens er de som er friske og som får en negativ test (sann negativ). Figur 2. Fordelingen av en populasjon på 20 personer der de elementer som inngår i beregningen av sensitivitet er markert. Figur 3. Fordelingen av en populasjon på 20 personer der de elementer som inngår i beregningen av spesifisitet er markert. Det er vanskelig å få oversikt over den diagnostiske testen på bakgrunn av denne figuren. Ved å synliggjøre hvilke elementer som inngår i beregningen av sensitivitet kan det være lettere å se mønsteret i populasjonen. Dette er illustrert i figur 2. Tilsvarende kan vi gjøre for spesifisitet (figur 3). Det samme kan vi gjøre for positiv prediktiv verdi (figur 4) og for negativ prediktiv verdi (figur 5). Positiv prediktiv verdi er på 42,9% (= 3/(3+4) = 3/7), mens negativ prediktiv verdi er på 92,3% (= 12/(1+12) = 12/13). Dersom vi anvender samme testen på en annen befolkning (36 personer), får vi tall som vist i tabell 5. Sensitivitet og spesifisitet er som Figur 4. Samme populasjon på 20 personer der de elementer som inngår i beregningen av positiv prediktiv verdi (PPV) er markert. Figur 5. Samme populasjon på 20 personer der de elementer som inngår i beregningen av negativ prediktiv verdi (NPV) er markert. Positiv Negativ Sum test test Syk Frisk Sum Tabell 5. Samme røntgenundersøkelse gjort på en populasjon på 36 personer. tidligere, men positiv og negativ prediktiv verdi er endret. PPV er på 27,3% og NPV er på 96%. Denne befolkningen er vist i figur 6. Resultatet er altså at den positive prediktive verdien har gått kraftig ned mens den negative prediktive verdien har gått noe opp. Med andre ord får vi mange flere falsk positive som følge av å utvide bruken av røntgenundersøkelsen. Vi antar at antall syke er den samme. Det betyr at den totale prevalensen er uendret, men undersøkelsesprevalensen har gått kraftig ned (11,1%). Hva er det egentlig som har skjedd? Hvordan kan sensitiviteten Figur 6. Resultatene ved røntgenundersøkelse av populasjon på 36 personer med samme undersøkelsesmetode som tidligere.

4 Figur 7. Resultatene ved røntgenundersøkelse av samme populasjon som i figur 6, men med inntegnet struktur som viser hvilke personer som inngår i beregningene av henholdsvis sensitivitet og spesifisitet. og spesifisiteten være den samme, mens metodens egnethet til å finne syke (antall syke blant de som får en positiv test) være betydelig redusert? Dette kan vi illustrere ved å bruke samme merking som over (figur 7). Figuren viser at forholdet mellom antall sann positive og antall falsk negative er det samme som i figur 1 og 2. Det som er endret er antall falsk positive og sann negative. Begge er doblet. Dette ser vi av de blå forbindelseslinjene. Dette betyr at de prediktive verdiene endres, selv om sensitiviteten og spesifisiteten er uendret. Figur 8 viser denne endringen (jfr. Figur 4 og 5). Forholdet mellom prevalens, PPV og NPV lar seg også fremstille grafisk. Dersom vi tar utgangspunkt i testen som er beskrevet tidligere (tabell 2), så blir forholdet mellom Figur 8. Resultatene ved røntgenundersøkelse av samme populasjon som i figur 6, men med inntegnet struktur som viser hvilke personer som inngår i beregningene av henholdsvis PPV (grønn) og NPV (oransje) Prevalens (prosent) Figur 9. PPV og NPV som funksjon av prevalens (for en test der sensitiviteten er 90% og spesifisiteten er på 89%). disse størrelsene som vist i figur 9. Vi ser at PPV minker drastisk ved lave prevalenser, mens NPV øker noe, slik som beskrevet over. Diskusjon Det er viktig å merke seg at jeg kun har snakket om metodiske utfordringer knyttet til endret anvendelse av en radiologisk undersøkelse. Andre utfordringer er drøftet andre steder (1). Jeg har pekt på en del kunnskapsteoretiske og metodiske utfordringer, i hovedsak at de prediktive verdiene til testen endrer seg, og særlig at den positive prediktive verdien avtar. Det betyr at det blir flere av dem som får et positivt resultat ved undersøkelsen (testen), som ikke har sykdommen. Testen blir altså mindre egnet til å finne dem som faktisk har en sykdom. Samtidig er det viktig å merke seg at for eksemplene over, så øker den negative prediktive verdien. Det betyr at forholdsvis flere av de som får et negativt testresultat er friske. Metoden blir derfor bedre til å identifisere de som faktisk er friske. Dette er nettopp i tråd med hensikten med mange av disse røntgenundersøkelsene: Å påvise at folk er friske. Her er det viktig å merke seg at denne PPV NPV bedrede NPV skjer på bekostning av at vi får forholdsvis mange flere falsk positive testresultater. Dessuten er det ikke overraskende at NPV blir bedre jo større populasjon vi undersøker, dersom den totale prevalensen er den samme. Dersom vi i overveiende grad undersøker friske mennesker med en metode som har brukbar sensitivitet, så får vi få falsk negative, og derved en høy negativ prediktiv verdi (på grunn av de mange sant negative). Når antall friske personer i undersøkelsesgruppen øker er problemet at vi på grunn av metodens spesifisitet vil få flere falsk positive, som vil redusere den positive prediktive verdi. Enkelt sagt, er det ikke underlig at en test (med brukbare verdier for sensitivitet og spesifisitet) klarer å friskmelde mange i en befolkning der de aller fleste er friske. Prisen vi må betale er at mange som ikke er syke blir sykemeldte (det vil si mange falsk positive). Jeg har så langt ikke sagt noe om hvilke verdier som er involvert. Vi kan selvsagt tenke oss situasjoner der det er av stor verdi at man på en sikrere måte stadfester at folk er friske. Det forutsetter dog at det ikke gjør noe at vi får flere falsk positive, for eksempel ved at disse kan fanges opp ved andre tester. 9

5 Det er selvsagt også viktig å se røntgenundersøkelser i en sammenheng med andre undersøkelser og tester, for eksempel der røntgenundersøkelsen er et ledd i differensialdiagnostikk der en forsøker å eliminere visse tilstander for å komme videre i diagnostikken. Problemet, ikke bare metodisk, men også moralsk, oppstår når vi utvider bruken av diagnostiske tester uten å kjenne følgene, særlig med hensyn på at mange flere som ikke er syke får stilt en diagnose. Som vi har sett i en foregående artikkel, så er bruken av tester, så som røntgenundersøkelser, styrt av helt andre krefter (1). Det man da gjør er å utsette grupper av befolkningen for en risiko som de ikke er klar over. I henhold til pasientrettighetsloven har pasienten rett til informasjon om sin helsetilstand, om innholdet i helsehjelpen og om mulige risikoer og bivirkninger. Helsepersonell har plikt til å gi slik informasjon tilpasset pasientens individuelle situasjon ( 3-5). Videre skal pasienten gi samtykke i helsehjelp som gis ( 4-1). Dersom pasienten ikke kjenner til den reduserte verdien av en test, er disse kravene neppe oppfylt. Uansett er det vesentlig at man vet hva man gjør rent metodisk, og at man er klar over de bivirkninger som de ulike diagnostiske undersøkelsene har. Poenget er at man ikke alltid er bevisst at man endrer undersøkelsesmetodens godhet når man endrer undersøkelsespraksis (endrer den gruppen som kommer til en gitt type undersøkelse). Dersom man ikke har kunnskap, kan det gjøre vondt dersom man har kunnskapen, kan også det gjøre vondt (4) (fordi det stiller oss overfor vanskelige valg). Hvorfor Mae West tok feil Dette viser med all mulig tydelighet hvorfor Mae West tok feil. Hennes motto var: Too much of a good thing is wonderful. Denne artikkelen har forsøkt å vise hvorfor for mye av det gode slett ikke behøver å være bra når det gjelder røntgenundersøkelser. At vi handler som om det var det, sporer selvsagt til ettertanke. Når vi tankeløst endrer bruken av diagnostiske tester kan det virke som om vi lever etter mottoet To err is human -- but it feels divine (2). Så kanskje Mae West hadde rett like vel? Litteratur 1. Hofmann B. Om misbruk av radiologiske tjenester. Hold Pusten 5/2005, pages/quotes/maewest.html 3. Sorby WA. (1992) Effectiveness, efficiency and the use and misuse of radiology. I: The Medical Journal of Australia, 156 (10): Strand R, Schei E. Gjør kunnskap vondt? Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: Nyttige nettsider ved Håkon Hjemly - hjemly@online.no MR kom for fullt i bruk først på starten av 90-tallet, og siden den gang har antallet og bruksområdene økt jevnt og trutt. MR teknologien blir også stadig bedre, og det er snart ikke begrensninger igjen for hva man kan få undersøkt med denne teknologien. Teorien bak dagens MR er imidlertid mye eldre enn hva man kanskje skulle tro. Allerede i 1952 fikk fysikerne Bloch og Purcell Nobelprisen i fysikk for deres arbeid med magnetisk resonans i vesker. I 1973 ble så de første MR bildene tatt. Opplysningene over er hentet fra en side på nettet som omhandler historien til MR teknologien. I tillegg til historiske opplysninger, finner du også flotte illustrasjoner av ulike fysiske stadier i MR bildeopptaket. Du finner også linker til informasjon om de siste nyvinninger innen MR, blant annet kan du lese om- og se bildeeksempler på FMRI. Siden finner du her: ee.duke.edu/~jshorey/mrihomepage/mrimain.html Forfatteren av MR sidene skriver at Nyttige nettsider: Oversikten over presenterte linker er flyttet over til websidene Du finner dem ved å gå til Hold Pusten og linker. alt av bilder og tekst kan brukes fritt så lenge det ikke er i kommersielle sammenhenger. Håkon Hjemly 10