(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 29/18 (06.01) A61K 31/40 (06.01) A61P 11/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , US, P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver AstraZeneca AB,, 11 8 Södertälje, SE-Sverige (72) Oppfinner BONNERT, Roger, Victor, c/o AstraZeneca Intellectual Property,AstraZeneca R&D Alderley,Alderley Park,, Macclesfield, Cheshire, SK 4TG, GB-Storbritannia LUKER, Timothy, Jon, c/o AstraZeneca Intellectual Property,AstraZeneca R&D Alderley,Alderley Park,, Macclesfield, Cheshire, SK 4TG, GB-Storbritannia PATEL, Anil, AstraZeneca R&D Alderley,Alderley Park,, Macclesfield, Cheshire, SK 4TG, GB-Storbritannia RIGBY, Aaron, c/o AstraZeneca Intellectual Property,AstraZeneca R&D Alderley,Alderley Park,, Macclesfield, Cheshire, SK 4TG, GB-Storbritannia (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse Nye forbindelser 91: en bifenyloksypropansyre som CRTh2-modulator og mellomprodukter (6) Anførte publikasjoner WO-A-04/08988 WO-A-06/02179

2 1 Beskrivelse [0001] Foreliggende oppfinnelse angår substituerte indoler som er nyttige som farmasøytiske forbindelser for behandling av respiratoriske forstyrrelser, farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem, og fremgangsmåter for deres fremstilling. 1 [0002] WO04/08988 og WO 06/ beskriver en serie av forbindelser som omfatter amidbaserte forbindelser som er aktive på CRTh2-reseptoren, og som antas å være nyttig for behandling av forskjellige luftveissykdommer, inkludert astma og KOLS. [0003] Det har nå blitt funnet at et biarylamid som ikke er omtalt i de ovennevnte søknader er aktiv på CRTh2-reseptoren og viser spesielt fordelaktige biologiske egenskaper. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kombinerer høy CRTh2 styrke med en fordelaktig lang halveringstid og lav metabolsk turn over-frekvens målt i humane hepatocytter. 2 [0004] I et første aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes derfor en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller et solvat av et salt. [000] I en utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsen (I) i det vesentlige i form av (S)-enantiomeren. I én utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsen (I) til stede i minst 90% (S)-enantiomer, i en annen utførelsesform minst 9% (S)-enantiomerer, og i en annen utførelsesform minst 99% (S)-enantiomerer. [0006] Forbindelsen med formel (I) er i stand til å eksistere i andre stereoisomere former. Tautomerer og blandinger derav utgjør også et aspekt av foreliggende oppfinnelse. Det vil forstås at også andre isomerer av forbindelsene med formel (I), spesielt (2R)-2-({3'-klor-4'-[(2,2-dimetylpyrrolidin-1-yl) karbonyl]--fluorobifenyl-2-yl}- oksy)-propansyre forventes å utvise CRTh2-aktivitet, som også blandinger av (R)- og (S)-isomerene. I én utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsen (I) i det vesentlige i form av (S)-enantiomeren. I én utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsen (I) til

3 2 stede i minst 90% (S)-enantiomerer, fortrinnsvis minst 9% (S)-enantiomerer, mer foretrukket minst 99% (S)-enantiomerer. [0007] Forbindelsen med formel (I) ovenfor kan omdannes til et solvat, farmasøytisk akseptabelt salt, eller et solvat av et salt, fortrinnsvis et basisk addisjonssalt, slik som ammonium, natrium, kalium, kalsium, aluminium, litium, magnesium, sink, benzatin, klorprokain, cholin, dietanolamin, etanolamin, etylendiamin, meglumin, trometamin, 2- metylpropan-2-amin eller prokain. [0008] I en utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsen med formel (I) i form av 2- metylpropan-2-aminsalt. 1 [0009] Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til de prosedyrer som er gitt i eksemplene nedenfor. Alternativt kan forbindelsen fremstilles som en blanding av enantiomerer som kan bli separert og renset ved hjelp av teknikker som er kjent innen faget for å gi den rene eller i det vesentlige rene (S)-isomeren, for eksempel ved hjelp av kromatografi. Som et ytterligere alternativ kan isomerer av mellomproduktforbindelser, slik som forbindelsen (1f), separeres. Mellomproduktforbindelser med formlene (1a), (1c), (1d) og (1f) som definert i eksemplene heri er nye, og hver utgjør en utførelsesform av oppfinnelsen. I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som omfatter: å reagere en forbindelse med formel (1d): 2 med en forbindelse med formel (1e): etterfulgt av de-forestring av det resulterende derivat og eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et egnet

4 3 oppløsningsmiddel ved forhøyet temperatur, i en utførelsesform ved hjelp av de betingelser som er angitt i eksemplene heri [00] Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt/solvat derav og krystallinske former som definert heri, kan anvendes ved behandling av: 1. luftveiene: obstruktive sykdommer i luftveiene inkludert: astma, inkludert bronkial, allergisk, intrinsisk, ekstrinsisk, anstrengelsesutløst, legemiddelindusert (inkludert acetylsalisylsyre og NSAID-indusert) og støv-utløst astma, både intermitterende og vedvarende, og av alle alvorlighetsgrader, og andre årsaker til luftveishyper-respons, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), bronkitt, inkludert smittsom og eosinofil bronkitt, emfysem, bronkiektasier, cystisk fibrose, sarkoidose, treskelunge og relaterte sykdommer, overfølsomhetspneumonitt, lungefibrose, inkludert kryptogen fibrosealveolitt, idiopatisk interstitiell lungebetennelse, fibrosekompliserende antineoplastisk terapi og kronisk infeksjon, inkludert tuberkulose og aspergillose og andre soppinfeksjoner, komplikasjoner av lungetransplantasjon, vaskulitiske og trombotiske lidelser i lungeblodkar, og pulmonal hypertensjon; antitussiv aktivitet, inkludert behandling av kronisk hoste assosiert med inflammatoriske og sekretoriske tilstander i luftveiene, og iatrogen hoste, akutt og kronisk rhinitt inkludert rhinitt medicamentosa, og vasomotorisk rhinitt, flerårig og sesongallergisk rhinitt inkludert rhinitt nervosa (høysnue), nasal polypose, akutt virusinfeksjon inkludert forkjølelse, og infeksjon på grunn av respiratorisk syncytialt virus, influensa, coronavirus (inkludert SARS), og adenovirus; 2. bein og ledd: artritter forbundet med eller inkludert slitasjegikt/artrose, både primær og sekundær til for eksempel medfødt hofteleddsdysplasi, cervical og lumbal spondylitt, og korsrygg- og nakkesmerter, revmatoid artritt og Stills sykdom, seronegative spondyloartropatier inkludert ankyloserende spondylitt, psoriasisartritt, reaktiv artritt og udifferensiert spondartropati, septisk artritt og andre infeksjonsrelaterte artopatier og skjelettlidelser som tuberkulose, inkludert Potts' sykdom og Poncets syndrom, akutt og kronisk krystall-indusert synovitt inkludert uratgikt, kalsium-pyrofosfatavsetningslidelse og kalsium-apatittrelatert sene, slimhinne- og leddbetennelse; Behcets sykdom, primær og sekundær Sjøgrens syndrom, systemisk sklerose og begrenset sklerodermi, systemisk lupus erytematosus, blandet bindevevssykdom og udifferensiert bindevevssykdom, inflammatoriske myopatier inkludert dermatomyositt og polymyositt, polymalgia rheumatica, juvenil leddgikt inkludert idiopatisk inflammatorisk arteritt av hvilke som helst ledd og tilknyttede syndromer, og revmatisk feber og dens systemiske komplikasjoner, vaskulitter inkludert gigantcelle-artritt, Takayasus artritt, Churg-Strauss syndrom, polyarteritis

5 nodosa, mikroskopisk polyarteritt og vaskulitter assosiert med viral infeksjon, overfølsomhetsreaksjoner, cryoglobuliner og paraproteiner, ryggsmerter, familiær middelhavsfeber, Muckle-Wells syndrom, og familiær irsk feber, Kikuchi sykdom, medikament-indusert artralgi, tendinitt og myopatier; 3. smerte og bindevevsendringer ved muskel-og skjelettplager som skyldes skade [for eksempel idrettsskader] eller sykdom: artritt (for eksempel revmatoid artritt, artrose, gikt eller krystallartropati), annen leddsykdom (for eksempel intervertebral degenerasjon eller temporomandibulær degenerasjon), beinforandringssykdom (slik som osteoporose, Pagets sykdom eller osteonekrose), polykondritt, skleroderma, blandet bindevevssykdom, spondyloartropatier eller periodontal sykdom (slik som periodontitt); 4. hud: psoriasis, atopisk eksem, kontakteksem eller andre eksemdermatoser og forsinkede hypersensitivitetsreaksjoner, plante- og fotodermatitt, seborreisk dermatitt, dermatitis herpetiformis, lichen planus, lichen sclerosis et atrofica, pyoderma gangrenosum, hudsarkoidose, discoid lupus erytematosus, pemfigus, pemfigoid, epidermolysis bullosa, urtikaria, angioødem, vaskulitter, giftig erytem, hudeosinofili, alopecia areata, mannlig skallethet, Sweets syndrom, Weber-Christian syndrom, erytema multiforme, cellulitter, både infeksiøse og ikke-infeksiøse, pannikulitt; hudlymfomer, non-melanom hudkreft og andre dysplastiske lesjoner, medikamentinduserte lidelser inkludert varig medisinutslett;. øyne: blefaritt, konjunktivitt, inkludert flerårig og vårlig allergisk konjunktivitt, regnbuehinnebetennelse, fremre og bakre uveitt, choroiditis, autoimmun, degenerative eller inflammatoriske sykdommer som påvirker nettinnen; oftalmitt inkludert sympatisk oftalmitt, sarkoidose, infeksjoner inkludert virus, sopp og bakterielt; 6. mage-tarmkanalen: glossitt, gingivitt, periodontitt, øsofagitt inkludert refluks; eosinofil gastroenteritt, mastocytose, Crohns sykdom, kolitt inkludert ulcerøs kolitt, proktitt, pruritus ani, cøliaki, irritabel tarmsyndrom, og mat-relaterte allergier som kan ha effekter fjernt fra tarmen (for eksempel migrene, rhinitt og eksem); 7. abdominal: hepatitter inkludert autoimmune, alkoholiske og virale, fibrose og skrumplever, kolecystitt, pankreatitt, både akutt og kronisk; 8. urin: nefritt inkludert interstitiell og glomerulonefritt, nefrotisk syndrom, cystitt inkludert akutt og kronisk (interstitiell) cystitt og Hunners sår, akutt og kronisk uretritt, prostatitt, epididymitt, ooforitt og salpingitt; vulvovaginitt, Peyronies sykdom, erektil dysfunksjon (både mannlig og kvinnelig); 9. allograft-avvisning: akutt og kronisk etter for eksempel transplantasjon av nyre, hjerte, lever, lunge, benmarg, hud eller cornea, eller etter blodoverføring, eller kronisk transplantat-mot-vert sykdom;

6 1 2. CNS: Alzheimers sykdom og andre demenslidelser inkludert CJD og nvcjd, amyloidose, multippel sklerose og andre demyeliniserende syndromer, cerebral aterosklerose og vaskulitt, temporal arteritt, myastenia gravis, akutt og kronisk smerte (akutt, intermitterende eller vedvarende, enten av sentral eller perifer opprinnelse) inkludert visceral smerte, hodepine, migrene, trigeminusnevralgi, atypiske ansiktssmerter, ledd- og skjelettsmerter, smerter som følge av kreft og tumorinvasjon, nevropatiske smertesyndromer, inkludert diabetiske, post-herpetiske, og HIV-assosierte neuropatier; nevrosarkoidose, sentralt og perifert nervesystemkomplikasjoner av ondartede, smittsomme eller autoimmune prosesser; 11. andre auto-immune og allergiske lidelser inkludert Hashimotos tyreoiditt, Graves' sykdom, Addisons sykdom, diabetes mellitus, idiopatisk trombocytopaenic purpura, eosinofil fasciitt, hyper-ige syndrom, antifosfolipidsyndrom; 12. andre lidelser med en inflammatorisk eller immunologisk komponent, inkludert ervervet immunsviktsyndrom (AIDS), spedalskhet, Sezary syndrom, og paraneoplastiske syndromer; 13. hjerte: aterosklerose som påvirker koronar og perifer sirkulasjon, perikarditt, myokarditt, inflammatoriske og autoimmune cardiomyopatier inkl. myocardial sarcoid, iskemiske reperfusjonsskader, endokarditt, valvulitt og aortitt inkludert infeksiøs (f.eks. syfilitisk), vaskulitter, sykdommer i proksimale og perifere vener inkludert flebitt og trombose, inkludert dyp venetrombose og komplikasjoner av åreknuter; 14. onkologi: behandling av ulike kreftformer blant annet prostata-, bryst-, lunge-, eggstokk-, bukspyttkjertel-, tarm- og tykktarm-, mage-, hud- og hjernesvulster og malignitet som påvirker benmargen (inkludert leukemi) og lymfoproliferative systemer, for eksempel Hodgkins og non-hodgkins lymfom; inkludert forebyggelse og behandling av metastatisk sykdom og tilbakefall av tumorer, og paraneoplastiske syndromer, og 1. mage-tarmkanalen: cøliaki, proktitt, eosinofil gastro-enteritt, mastocytose, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, mikroskopisk kolitt, indeterminant kolitt, irritabel tarmsykdom, irritabel tarmsyndrom, ikke-inflammatorisk diaré, mat-relaterte allergier som har virkninger fjernt fra magen, f.eks. migrene, rhinitt og eksem. 16. Sykdommer assosiert med forhøyede nivåer av PGD 2 eller dets metabolitter. 3 [0011] Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor for anvendelse i terapi. [0012] Fortrinnsvis anvendes forbindelsene ifølge oppfinnelsen til behandling av sykdommer hvor kjemokinreseptoren hører til CRTh2-reseptor-underfamilien.

7 6 [0013] Spesielle tilstander som kan behandles med forbindelsene ifølge oppfinnelsen er astma, rhinitt, KOLS og andre sykdommer hvor økte nivåer av PGD 2 eller dens metabolitter. Det er foretrukket at forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendes til behandling av astma, rhinitt eller KOLS. [0014] I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor ved fremstilling av et medikament for anvendelse i terapi. 1 [001] I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse eller formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor ved fremstilling av et medikament for anvendelse i terapi i kombinasjon med medikamenter som benyttes til å behandle astma, rhinitt eller KOLS (slik som inhalerte og orale steroider, inhalerte β2-reseptoragonister og orale leukotriene reseptorantagonister). [0016] Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre kombinasjonsterapier, karakterisert ved at en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller en farmasøytisk blanding eller formulering omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen, administreres samtidig eller sekvensielt eller som et kombinert preparat med et annet terapeutisk middel eller midler, for behandling av en eller flere av de tilstander som er oppført. 2 [0017] Spesielt for behandling av inflammatoriske sykdommer slik som (men ikke begrenset til) reumatoid artritt, osteoartritt, astma, allergisk rhinitt, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), psoriasis og inflammatorisk tarmsykdom, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen kombineres med midler som er oppført nedenfor. 3 [0018] Ikke-steroide antiinflammatoriske midler (i det følgende NSAID), inkludert ikkeselektive cyklooksygenase COX-1/COX-2-inhibitorer enten påført topisk eller systemisk (f.eks. piroksicam, diclofenac, propionsyre som naproksen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen og ibuprofen, fenamater som mefenaminsyre, indometacin, sulindac, azapropazon, pyrazoloner som fenylbutazon, salisylater som aspirin), selektive COX-2- hemmere (som meloksikam, celecoksib, rofecoksib, valdekoksib, lumarocoksib, parekoksib og etorikoksib); cyklooksygenasehemmende nitrogenoksid-donorer (CINOD), kortikosteroider (uansett om administrert topisk, oralt, intramuskulært, intravenøst eller via intraartikulære ruter), metotreksat, leflunomid, hydroksyklorokin, d-penicillamin, auranofin eller andre parenterale eller orale gullpreparater, smertestillende

8 7 medikamenter, diacerein, intraartikulære behandlinger som hyaluronsyre-derivater; og kosttilskudd som glukosamin. [0019] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et cytokin eller en agonist eller antagonist av cytokinfunksjonen, (inkludert stoffer som virker på cytokin-signalveier som modulatorer av SOCS-systemet) med alfa-, beta- og gammainterferoner, insulin-lignende vekstfaktor type I (IGF-1), interleukiner (IL), inkludert IL1 til 17, og interleukin-antagonister eller hemmere som anakinra, tumornekrosefaktor alfa (TNF-α)-inhibitorer som anti-tnf monoklonale antistoffer (for eksempel infliksimab, adalimumab og CDP-870) og TNF-reseptorantagonister, inkludert immunoglobulinmolekyler (slik som etanercept) og lav-molekylvekt-midler slik som pentoksyfyllin. 1 [00] I tillegg angår oppfinnelsen en kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, med et monoklonalt antistoff rettet mot B- lymfocytter (for eksempel CD (rituksimab), MRA-aIL16R- og T-lymfocytter, CTLA4-Ig, HuMax Il-1). 2 [0021] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, med en modulator av kjemokinreseptorfunksjon, for eksempel en antagonist av CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR og CCR11 (for C-C-familie); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 og CXCR (for C-X-C-familien) og CX 3 CR1 for C-X 3 -Cfamilien. [0022] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, med en inhibitor av matriksmetalloprotease (MMP), det vil si, stromelysiner, kollagenaser og gelatinaser, samt aggrecanae, spesielt kollagenase-1 (MMP-1), collagenase-2 (MMP-8), kollagenase-3 (MMP-13), stromelysin-1 (MMP-3), stromelysin-2 (MMP-) og stromelysin-3 (MMP-11) og MMP-9 og MMP-12, inkludert midler så som doksycyklin. 3 [0023] Den foreliggende oppfinnelse fremdeles angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en leukotrien-biosyntese-inhibitor, -lipoksygenase (-LO)-inhibitor eller -lipoksygenaseaktiverende protein (FLAP)-antagonist slik som, zileuton, ABT-761; fenleuton; tepoksalin, Abbott-7917, Abbott-8761, en N-(-substituert)-tiofen-2-alkylsulfonamid, 2,6-di-tertbutylfenolhydrazoner; et metoksytetrahydropyran slik som Zeneca ZD-2138; SB-

9 forbindelsen, en pyridinyl-substituert 2-cyanonaftalenforbindelse slik som L- 739,0, en 2-cyanokinolinforbindelse slik som L-746,, eller en indol- eller kinolinforbindelse slik som MK-91, MK-886 og BAY x 0. [0024] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en reseptorantagonist for leukotriener (LT) B4, LTC4, LTD4 og LTE4, valgt fra gruppen bestående av fenotiazin-3-1s slik som L-61,392; amidinforbindelser slik som CGS-19c; benzoksalaminer slik som ontazolast; benzenkarboksimidamider slik som BIIL 284/260, og forbindelser slik som zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-122, Ro , iralukast (CGP 471A) og BAY x [002] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en fosfodiesterase (PDE)- inhibitor, for eksempel et metylxantanin innbefattende teofyllin og aminofyllin, en selektiv PDE isoenzym-inhibitor inkludert en PDE4-inhibitor, en hemmer av isoform PDE4D eller en inhibitor av PDE. [0026] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en histamin-1- reseptorantagonist slik som cetirizin, loratadin, desloratadin, feksofenadin, acrivastin, terfenadin, astemizol, azelastin, levokabastin, chlorfeniramin, prometazin, cyclizin, eller mizolastin; brukt oralt, topisk eller parenteralt. 2 [0027] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en protonpumpe-inhibitor (for eksempel omeprazol) eller en gastroprotektiv histamin-2-reseptorantagonist. [0028] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en antagonist av histamin- 4-reseptoren. 3 [0029] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et alfa-1-/alfa-2- adrenoseptoragonist-vasokonstriktor-sympatomimetisk middel, så som propylheksedrin, fenylefrin, fenylpropanolamin, efedrin, pseudoefedrin, nafazolinhydroklorid, oksymetazolinhydroklorid, tetrahydrozolinhydroklorid, xylometazolinhydroklorid, tramazolinhydroklorid eller etylnorepinefrinhydroklorid.

10 9 [00] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og antikolinerge midler inkludert muskarinreseptor (M1, M2 og M3)-antagonist, for eksempel atropin, hyoscin, glycopyrrrolat, ipratropiumbromide, tiotropiumbromid, oksitropiumbromid, pirenzepin eller telenzepin. [0031] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en beta-adrenoceptoragonist (inklusive beta-reseptorsubtypene 1 til 4), slik som isoprenalin, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalin, orciprenalin, bitolterolmesylat eller pirbuterol, eller en kiral enantiomer derav. 1 [0032] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et kromon, slik som natriumkromoglykat eller nedocromilnatrium. [0033] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, med et glukokortikoid, slik som flunisolid, triamcinolonacetonid, beklometasondipropionat, budesonid, flutikasonpropionat, ciclesonid eller mometasonfuroat. 2 3 [0034] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, med et middel som modulerer en kjernehormonreseptor som PPAR. [003] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et immunglobulin (Ig) eller Ig-preparat eller en antagonist eller antistoff som moduler Igfunksjonen, for eksempel anti-ige (for eksempel omalizumab). [0036] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et annet systemisk eller topisk påført anti-inflammatorisk middel, slik som talidomi, eller et derivat derav, et retinoid eller ditranol eller kalsipotriol. [0037] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og kombinasjoner av

11 aminosalisylater og sulfapyridin slik som sulfasalazin, mesalazin, balsalazid og olsalazin, og immunmodulerende midler, slik som tiopuriner og kortikosteroider som budesonid. [0038] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et antibakterielt middel slik som et penicillinderivat, et tetrasyklin, et makrolid, et beta-laktam, et fluorokinolon, metronidazol, et inhalert aminoglykosid, et antiviralt middel inkludert acyclovir, famciclovir, valaciklovir, ganciklovir, cidofovir, amantadin, rimantadin, ribavirin, zanamavir og oseltamavir, en proteasehemmer som indinavir, nelfinavir, ritonavir og sakinavir, en nukleosid-revers transkriptaseinhibitor som didanosin, lamivudin, stavudin, zalcitabin eller zidovudin, eller en ikke-nukleosid revers transkriptaseinhibitor som nevirapin eller efavirenz. 1 2 [0039] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et kardiovaskulært middel slik som en kalsiumkanalblokker, en betablokker, en angiotensin-omdannende enzym- (ACE)-inhibitor, en angiotensin-2-reseptorantagonist, et lipidsenkende middel, slik som et statin eller et fibrat, en modulator av blodcellemorfologi som f.eks. pentoksyfyllin, trombolytisk eller en antikoagulant, for eksempel en trombocyttaggregasjoninhibitor. [0040] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et CNS-middel, slik som et antidepressivt middel (slik som sertralin), et anti-parkinson medikament (slik som deprenyl, L-dopa, ropinirol, pramipeksol, en MAOB-inhibitor som selegin og rasagilin, en comp-inhibitor som tasmar, en A-2-inhibitor, en dopamin-gjenopptaksinhibitor, en NMDA-antagonist, en nikotinagonist, en dopaminagonist eller en inhibitor av neuronal nitrogenoksidsyntase) eller et anti-alzheimers medikament slik som donepezil, rivastigmin, takrin, en COX-2-inhibitor, propentofyllin eller metrifonat. 3 [0041] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et middel for behandling av akutt eller kronisk smerte, for eksempel et sentralt eller perifert virkende analgetika (f.eks. et opioid eller et derivat derav), karbamazepin, fenytoin, natriumvalproat, amitryptilin, eller andre anti-depressive midler, paracetamol eller et ikke-steroid antiinflammatorisk middel. [0042] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et parenteralt

12 11 eller topisk påført (inklusiv inhalert) lokalanestetisk middel, slik som lidokain, eller et derivat derav. [0043] En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan også bli anvendt i kombinasjon med et anti-osteoporosemiddel, inkludert et hormonelt middel slik som raloksifen, eller et bifosfonat slik som alendronat [0044] Den foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med: (i) tryptaseinhibitor, (ii) blodplate-aktiverende faktor (PAF)-antagonist, (iii) interleukin-omdannende enzym (ICE)-inhibitor, (iv) IMPDH-inhibitor, (v) adhesjonsmolekyl-inhibitorer inkludert VLA-4-antagonist, (vi) katepsin, (vii)-kinase-inhibitor, for eksempel en inhibitor av tyrosin-kinase (f.eks. Btk, Itk, Jak3 eller MAP, f.eks. Gefitinib eller Imatinib mesylat), en serin/treonin-kinase (for eksempel en inhibitor av MAP-kinase slik som p38, JNK, proteinkinase A, B eller C, eller IKK), eller en kinase som er involvert i cellesyklusregulering (for eksempel en syklinavhengig kinase), (viii) glukose-6-fosfatdehydrogenase-hemmer, (ix) kinin-b.sub1.- eller B.sub2.-reseptorantagonist, (x) antigiktmiddel, f.eks. kolkisin, (xi) xantin-oksydaseinhibitor, for eksempel allopurinol, (xii) urikosurisk middel, for eksempel probenecid, sulfinpyrazon og benzbromaron, (xiii) vekstormon secretagogue, (xiv) transformerende vekstfaktor (TGFβ), (xv) blodplateavledet vekstfaktor (PDGF), (xvi) fibroblast vekstfaktor for eksempel grunnleggende fibroblast-vekstfaktor (bfgf), (xvii) granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM- CSF); (xviii) capsaicinkrem; (xix) tachykinin NK.sub1. eller NK.sub3. reseptorantagonist slik som NKP-608C, SB (talnetant) eller D-4418, (xx) elastaseinhibitor som UT- 77 eller ZD-0892, (xxi) TNF-alfa-omdannende enzyminhibitor (TACE), (xxii) indusert nitrogenoksidsyntase (inos)-inhibitor, (xxiii) inhibitor av P38, (xxiv) middelmodulerende funksjon av Toll-lignende reseptorer (TLR), (xxv) middelmodulerende aktivitet av purinergiske reseptorer så som P2X7, eller (xxvi) hemmer av transkripsjonsfaktoraktivering som NFkB, API eller STATS. [004] En forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan også anvendes i kombinasjon med eksisterende terapeutiske midler for behandling av kreft, for eksempel innbefatter egnede midler: (i) et antiproliferativt/antineoplastisk medikament eller kombinasjon derav, som anvendt i medisinsk onkologi, så som alkyleringsmidler (for eksempel cis-platin, karboplatin, cyklofosfamid, nitrogensennep, melfalan, klorambucil, busulfan eller nitrosourea), en antimetabolitt (for eksempel et antifolat slik som et fluorpyrimidin som -fluoruracil og tegafur, raltitrexed, metotrexat, cytosinarabinosid, hydroksyurea,

13 gemcitabin eller paclitaxel), et antitumorantibiotikum (for eksempel antracykliner så som adriamycin, bleomycin, doksorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-c, dactinomycin og mitramycin); et antimitotisk middel (for eksempel vinca alkaloid slik som vincristin, vinblastin, vindesin og vinorelbin, eller et taksoid slik som taxol eller taxoter); eller en topoisomerase-inhibitor (for eksempel et epipodofyllotoksin slik som etoposid, teniposid, amsacrin, topotekan eller et kamptotecin); (ii) et cytostatisk middel, slik som et antiøstrogen (for eksempel tamoksifen, toremifen, raloksifen, droloksifen eller iodoksyfen), en østrogenreseptor ned-regulator (for eksempel fulvestrant), et antiandrogen (for eksempel bicalutamid, flutamid, nilutamid eller cyproteronacetat), en LHRH-antagonist eller LHRH-agonist (for eksempel goserelin, leuprorelin og buserelin), progestogener (for eksempel megestrolacetat), en aromataseinhibitor (for eksempel som anastrozol, letrozol, vorazol eller exemestan), eller en inhibitor av α-reduktase, for eksempel finasterid; (iii) et middel som hemmer kreftcelleinvasjon (for eksempel metalloproteinaseinhibitor som en marimastat eller en inhibitor av urokinase-plasminogenaktivatorreseptorfunksjon); (iv) en inhibitor av vekstfaktor-funksjonen, for eksempel: et vekstfaktor-antistoff (for eksempel anti-erbb2-antistoff trastuzumab, eller anti-erbb1-antistoff cetuksimab [C22]), en farnesyl-transferasehemmer, en tyrosinkinaseinhibitor, eller en serin/treonin-kinaseinhibitor, en inhibitor av epidermal vekstfaktorfamilie (for eksempel EGFR-familie tyrosinkinaseinhibitor som for eksempel N-(3-klor-4- fluorfenyl)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-4-amin (gefitinib), N-(3- etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-amin (erlotinib) eller 6-akrylamido- N-(3-klor-4-fluorfenyl)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-4-amin (Cl 33)), en inhibitor av blodplate-avledet vekstfaktorfamilie, eller en inhibitor av hepatocyttvekstfaktorfamilie; (v) et antiangiogent middel slik som en som hemmer virkningene av vaskulær endotelial vekstfaktor (for eksempel anti-vaskulær endotel-cellevekstfaktorantistoffet bevacizumab, en forbindelse beskrevet i WO 97/2296, WO 97/03, WO 97/3286 eller WO 98/1334), eller en forbindelse som virker ved en annen mekanisme (f.eks. linomid, en inhibitor av integrinet αvβ3-funksjon eller et angiostatin); (vi) et vaskulærskadende middel slik som combretastatin A4, eller en forbindelse som beskrevet i WO 99/02166, WO 00/4029, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 eller WO 02/08213; (vii) et middel som brukes i antisens-terapi, for eksempel en rettet til ett av målene nevnt ovenfor, slik som ISIS 3, en anti-ras antisens; (viii) et middel som brukes i en genterapimetode, for eksempel metoder for å erstatte avvikende gener slik som avvikende p3 eller avvikende BRCA1 eller BRCA2, GDEPT

14 13 (gendirigert enzym-prodrug-terapi)-metoder, slike som anvender cytosin-deaminase, tymidinkinase eller et bakterielt nitroreduktase enzym og metoder for å øke pasientens toleranse for kjemoterapi eller radioterapi slik som multi-medikamentresistens genterapi, eller (ix) et middel som brukes i en immunoterapeutisk metode, for eksempel eks-vivo og in-vivo metoder for å øke immunogenisiteten av pasientens tumorceller, slik som transfeksjon med cytokiner slik som interleukin 2, interleukin 4 eller granulocytt-makrofag koloni-stimulerende faktor, metoder for å redusere T-celleanergi, metoder ved bruk av transfekterte immunceller slik som cytokin-transfekterte dendrittiske celler, metoder ved hjelp av cytokin-transfekterte tumorcellelinjer og metoder ved bruk av anti-idiotypiske antistoffer. [0046] I enda et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av 1 en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor ved fremstilling av et medikament for behandling av humane sykdommer eller tilstander hvori modulering av CRTh2-reseptoraktivitet er fordelaktig. 2 [0047] I forbindelse med den foreliggende beskrivelse omfatter begrepet "terapi" også "profylakse" med mindre det er spesielle indikasjoner på det motsatte. Uttrykkene "terapeutisk" og "terapeutiske" skal tolkes tilsvarende. [0048] Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for behandling av sykdommer mediert av PGD2 eller dets metabolitter, hvor prostanoid binder seg til sin reseptor (særlig CRTh2)-reseptor, som omfatter å administrere til en pasient en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller prodroge derav, som definert heri tidligere. [0049] Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling av en inflammatorisk sykdom, spesielt psoriasis, i en pasient som lider av, eller med risiko for, nevnte sykdom, som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert heri tidligere. 3 [000] For de ovennevnte terapeutiske anvendelser vil den administrerte dose naturligvis variere med den benyttede forbindelsen, administrasjonsmåten, den ønskede behandling og den indikerte lidelsen.

15 14 [001] For de ovennevnte terapeutiske anvendelser vil den administrerte dose naturligvis variere med den benyttede forbindelsen, administrasjonsmåten, den ønskede behandling og den indikerte lidelsen. [002] Forbindelsen med formel (I), promedikamenter og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, kan brukes alene, men vil generelt bli administrert i form av et farmasøytisk preparat hvor formel (I) forbindelse/salt/solvat (aktiv bestanddel) er i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer. Avhengig av administrasjonsmåten vil det farmasøytiske preparatet fortrinnsvis omfatte 0,0 til 99 vekt% (prosent etter vekt), mer foretrukket 0,0 til 80 vekt%, enda mer foretrukket 0, til 70 vekt%, og mest foretrukket fra 0, til 0 vekt%, av aktiv bestanddel, alle prosentandeler etter vekt som er basert på den totale blanding. 1 [003] Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert heri tidligere, i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabelt adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer. 2 [004] De farmasøytiske preparatene kan administreres topisk (f.eks. til lungen og/eller luftveiene eller til huden) i form av løsninger, suspensjoner, heptafluoroalkane aerosoler og tørrpulverformuleringer; eller systemisk, f.eks. ved oral administrering i form av tabletter, kapsler, siruper, pulvere eller granuler, eller ved parenteral administrering i form av oppløsninger eller suspensjoner, eller ved subkutan administrering eller ved rektal administrering i form av stikkpiller eller transdermalt. Fortrinnsvis administreres forbindelsen ifølge oppfinnelsen oralt. 3 [00] Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved de følgende ikke-begrensende eksempler i hvilke, med mindre annet er angitt: (i) tittel- og undertittelforbindelser av eksempler og metoder ble navngitt ved hjelp av ACD labs/navn-programmet (versjon 8.0) fra Advanced Chemical Development Inc, Canada; (ii) hvis ikke annet er oppgitt, ble reversfasepreparativ HPLC (RP-HPLC) utført med en Symmetry, NovaPak eller Ex-Terra reversfase silikakolonne; (iii) flashkolonnekromatografi refererer til normal fase kiselgel-kromatografi; (iv) oppløsningsmidler ble tørket med MgSO 4 eller Na 2 SO 4 ; (v) avdampinger ble utført ved roterende avdampning i vakuum og opparbeidelsesprosedyrer ble utført etter fjerning av gjenværende faststoffer slik som tørkemidler ved filtrering;

16 1 (vi) Med mindre annet er angitt, ble operasjonene utført ved omgivelsestemperatur, dvs. i området -40 C og under en atmosfære av en inert gass slik som argon eller nitrogen; (vii) utbytte er angitt kun for illustrasjon og er ikke nødvendigvis de maksimalt oppnåelige; (viii) strukturene av slutt-produkter med formel (I) ble bekreftet ved nukleær (generelt proton) magnetisk resonans (NMR) og massespektrale teknikker; toppmangfold er vist som følger: s = singlett, d = dublett, t = triplett, m = multiplett, br = bred, q = kvartett, quin = kvintett. 1 H NMR-data er oppgitt i form av delta-verdier for viktige diagnostiske protoner, gitt i deler per million (ppm) relativt til tetrametylsilan (TMS) som en intern standard; (ix) mellomprodukter ble karakterisert ved hjelp av tynnskiktkromatografi (TLC), høyytelse væskekromatografi (HPLC), massespektrometri (MS), infrarød (IR) eller NMRanalyse; 1 (x) massespektra (MS): generelt er kun ioner som angir opphavsmassen rapportert når gitt, MM = Multimode; (xi) følgende forkortelser er brukt: EtOAc DMF NMP MgSO 4 TF RT Etylacetat N,N-dimetylformamid N-metylpyrrolidinon Magnesiumsulfat Tetrahydrofuran ROMTEMPERATUR Eksempel 1: (2S)-2-({3'-klor-4'-[(2,2-dimetylpyrrolidin-1-yl)karbonyl]-- fluorobifenyl-2-yl}oksy)propansyre a) 3-klor-'-fluor-2'-metoksybifenyl-4-karboksylsyre 2 [006]

17 16 [007] 4-brom-2-klorbenzosyre (1,1 g) og -fluor-2-metoksyfenylborsyre (0,94 g) ble suspendert i toluen ( ml) og etanol ( ml). Vandig 2M natriumkarbonatløsning (16 ml) og tetrakis (trifenylfosfin)-palladium (0) (0,14 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 9 C i timer. Blandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert med dietyleter (kassert). Det vandige lag ble surgjort med 2M vandig saltsyre, ekstrahert med etylacetat, tørket (MgSO 4 ) og konsentrert under redusert trykk for å gi undertittelproduktet som et kremfarget, fast stoff (1,2 g). MS: APCI (-ve) 279 b) 2,2-dimetylpyrrolidinhydrokloridsalt [008] 1 [009],-dimetyl-1-pyrrolin-N-oksid (2 g) i etanol (40 ml) inneholdende % Pd/C (0, g) ble omrørt under en atmosfære av hydrogen (4 bar) over natten. Blandingen ble spylt med nitrogen, filtrert gjennom Celite og filtratet ble behandlet med 4M HCl i dioksan ( ml). Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og destillert azeotropisk med toluen (x 2), hvilket gir undertittelproduktet som et off-white fast stoff (2, g). 1 H NMR: δ (CDCI3) 9,2 (2H, bs), 3,46 til 3,37 (2H, m); 2,1 til 2,01 (2H, m), 1,91-1,8 (2H, t), 1, (6H, s). c) 1-[(3-klor-'-fluor-2'-metoksybifenyl-4-yl)karbonyl]-2,2-dimetylpyrrolidin 2 [0060] [0061] Produktet fra trinn a) (1,2 g) i DCM ( ml) ble behandlet med oksalylklorid (0,44 ml) og en dråpe DMF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert under redusert trykk for å gi en olje som ble destillert azeotropisk med

18 17 toluen. Dette syrekloridet ble oppløst i DCM ( ml) og behandlet med produktet fra b) (0,60 g) etterfulgt av trietylamin (0,4 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt over natten. Det organiske laget ble fortynnet med DCM og vasket med vann, tørket (MgSO 4 ) og konsentrert under redusert trykk for å gi undertittelproduktet som et kremfarget fast stoff (0,6 g). MS: APCI (+ ve) 362 d) 3'-klor-4'-[(2,2-dimetylpyrrolidin-1-yl)karbonyl]--fluorobifenyl-2-ol [0062] 1 [0063] Produktet fra trinn c) (0,6 g) i DCM ( ml) ble behandlet med 1,0 M bortribromid i DCM ( ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt over natten. Reaksjonen ble fortynnet med DCM og vasket med isvann, tørket (MgSO 4 ) og konsentrert under redusert trykk for å gi undertittelproduktet som et faststoff (0, g). MS: APCI (-ve) 346 1H NMR (0 MHz, D6-DMSO) δ 7,69 (1H, d), 7.9 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 7,19 (1H, dd), 7,0 (1H, td), 6,9 (1 H, dd), 3,17 (2H, t), 1,87 til 1,71 (4H, m), 1,2 (6H, s). e) Metyl-(2R)-2-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]oksy}propanoat [0064] 2 [006] 2-hydroksy-propansyre-metylester (6,66 g) ble oppløst i MeCN (34 ml) og oppløsningen ble avkjølt til C. Trietylamin (9,8 ml) ble tilsatt etterfulgt av trimetylamin-hydroklorid (0,62 g). En oppløsning ofp-toluensulfonyl-klorid (11,6 g) i

19 18 MeCN (34 ml) (sonikert for å fullføre oppløsningen) ble tilsatt i løpet av min. mens temperaturen på reaksjonen ble holdt under C. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og vasket gjennom med ytterligere MeCN. Filtratet ble konsentrert nesten til tørrhet (bad C) og fordelt mellom dietyleter og vann. Det organiske laget ble separert, tørket (MgSO 4 ) og oppløsningsmidlene ble fjernet, hvilket ga undertittelproduktet som en gul olje som størknet i fryseren (13,71 g). 1H NMR: δ (CDCI3) 7,82 (2H, d), 7,3 (2H, d), 4.9 (1H, q), 3,67 (3H, s), 2,4 (3H, s), 1.1 (3H, d). f) Metyl-(2S)-2-({3'-klor-4'-[(2,2-dimetylpyrrolidin-1-yl) karbonyl]-- fluorobifenyl-2-yl} oksy) propanoat [0066] 1 2 [0067] Mellomproduktet fra trinn d) (2,83 g) ble oppløst i MeCN ( ml). Produktet fra trinn e) (2,11 g) og kaliumkarbonat (2,2 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 6 C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med dietyleter (x 2), tørket (MgSO 4 ) og konsentrert under redusert trykk for å gi en olje. Oljen ble renset ved flashkolonnekromatografi på silika ved anvendelse av isoheksan 3:1 etylacetat som elueringsmiddel, for å gi undertittelproduktet som en fargeløs olje (2,29 g). MS: APCI (+ ve) 434 g) (2S)-2-({3'-klor-4'-[(2,2-dimetylpyrrolidin-1-yl) karbonyl]--fluorobifenyl-2- yl}oksy)propansyre [0068]

20 19 1 [0069] Produktet fra trinn e) ble behandlet med 2M vandig natriumhydroksidløsning ( ml) og tetrahydrofuran ( ml) og omrørt i 1 time. Blandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert med dietyleter (kassert). Det vandige lag ble surgjort med 2M saltsyre, ekstrahert med etylacetat, tørket (MgSO 4 ) og konsentrert under redusert trykk for å gi en olje. Oljen ble renset ved reversfase preparativ HPLC (Xterra-kolonne ved bruk av en gradient av 2-9% MeCN i 0,2% vandig TFA som elueringsmiddel) for å gi tittelproduktet som et hvitt, fast stoff (1,70 g). MS: APCI (-ve) 418 1H NMR: δ (D6-DMSO) 7,81 (1H, s), 7,66 til 7,63 (1H, d), 7,42 til 7,14 (3H, m), 7,01 til 6,96 (1H, m), 4,93 til 4,86 (1H, q), 3,19-3,1 (2H, m), 1,86 til 1,73 (4H, m) 1,2 (6H, s), 1,4 til 1,42 (3H, d). Eksempel 2: (2S)-2-({3'-klor-4'-[(2,2-dimetylpyrrolidin-1-yl) karbonyl]-- fluorobifenyl-2-yl}-oksy)-propansyre 2-metylpropan-2-aminsalt [0070] 2 [0071] Produktet fra eksempel 1, trinn g) (1, g) ble oppløst i etylacetat, tert-butylamin (1 ekvivalent) tilble satt og de flyktige stoffene ble fjernet i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble omkrystallisert fra MeCN ( ml) for å gi tittelproduktet som et krystallinsk hvitt fast stoff (0.1 g). MS: APCI (-ve) 418