Smertefysiologi Audun Stubhaug, avd.leder, professor Avd. for smertebehandling, OUS

Transkript

1 Smertefysiologi Audun Stubhaug, avd.leder, professor Avd. for smertebehandling, OUS

2 Plastisitet Individuell variasjon

3 Almen observasjon: Ekstremt stor variasjon i smerteterskel : Smerteintensitet ved: - eksperimenter - etter operasjoner - kroniske tilstander varierer svært mye mellom individer

4 Eksperimentell smerte Stigende temp 5 sekunders stimulus på underarm Tilfeldig rekkefølge

5 Bisgaard T, Klarskov B, Rosenberg J, Kehlet H. Characteristics and prediction of early pain after laparoscopic cholecystectomy. Pain Feb 15;90(3): Self-registered daily overall pain after uncomplicated laparoscopic cholecystectomy

6 Variasjon i smerte etter operasjon Smerte ble undersøkt etter standardisert operasjon og standardisert anestesi. 0- ingen smerte 1- svak smerte 2 moderat smerte 3 sterk smerte 4 uutholdelige smerter Pasientene skåret smerte etter operasjonen på 0-4 punkts skala

7 Vi ser en enorm variasjon i smerten. Kvinner rapporterer mer smerte enn menn, men det mest påfallende er den store variasjonen innen hvert kljønn

8 Utvikling av kroniske smertesyndromer etter skade: Var: Inger 14 år gammel fotballspiller med vondt i kneet Er: 16 år gammel idrettsinvalid

9 Utvikling av kroniske smertesyndromer etter skade: Hvorfor får noen kroniske smerter etter små skader mens andre går fri etter omfattende skader? Per, 25 år og odelsgutt: Skade etter venekanyle gir kronisk invalidiserende smerte og overfølsomhet for kulde. Reflektorisk feilstilling av pekefinger

10 Lav smerteterskel sitter årsaken mellom ørene eller i genene?

11 Hvorfor tvillingstudier? Kan undersøke betydningen av felles gener versus felles/ikke felles miljø

12 Konklusjon så langt: Genene forklarer en veldig stor del av variansen i smertefølsomhet: Kuldesmerte 60% arvelighet Varmesmerte 25 % arvelighet Forskjellige gener involvert ved forskjellige smertetyper

13 Individuell variasjon

14 Plastisitet

15 Kan akutt smerte lage varige spor? Skade

16 Smerterespons ved vaksinasjon 4-6 mndrs alder Videofilming Blindet vurdering av blant annet ansiktsuttrykk gråt-varighet Gutter > jenter Hvorfor?

17 Lager akutte smerter varige spor? Omskjæring av nyfødte gutter Før 5 dager gamle Uten/mangelfull bedøvelse / smertelindring Øket smerterespons ved vaksinasjon i 4-6 mndrs alder??

18 Prospektiv, randomisert, blindet studie Taddio et al (1997) Lancet; 349: Effect of neonatal circumcision on pain response during subsequent routine vaccination 87 nyfødte Rutine-vaksinasjon 4-6 mndr Standardisering, videofilming, blindet scoring av smerte -reaksjoner

19 Taddio et al (1997) Lancet; 349: Effect of neonatal circumcision on pain response during subsequent routine vaccination Omskjæring-ingen anestesi Omskjæring + EMLA Ingen omskjæring

20 Smertefulle prosedyrer Kan gi langvarige endringer i respons Endringer i nervesystemets struktur og funksjon

21 Plastisitet

22 Som solbrenthet Primær og sekundær hyperalgesi Secondary hyperalgesia for punctate stimuli Primary hyperalgesia (area of thermal injury) Testing trajectories

23 Plastisitet Individuell variasjon

24 Skjematisk framstilling av nociseptiv smerte. Smerteopplevelse Vevsskade (trykk, varme, lav ph) Signal videre til thalamus og cortex Receptorer på nociceptoren åpner ionekanal og starter elektrisk impuls (transdukssjon) Synapser i ryggmargens bakhorn Tractus spinothalamicus Fig 2. Mekanismer og signalveier ved nociceptiv smerte

25 Fiber/receptor-typer Aktiveres av Varme Kulde Trykk H+ (lav ph) Mange fibre er multi-modale Noen fibre aktiveres kun av en type stimulus, Eks.: strekk rec på fibre til tarm

26 Transduksjon Spesifikke receptorer på nociceptorene varme trykk strekk Spesifikk behandling kan komme?? Genetisk variasjon

27 Spesifikke receptorer

28 Rask og langsom smerte ledes gjennom forskjellige fibre

29 Klassifisering av neuroner Ledn.hast. (m/s) Neuron- diameter (μm) Aα Motorneuron (M) Aβ Berøring, vibrasjon, lett trykk, Aγ Propriocepsjon Aδ Nociceptor B Autonom preganglionær C <3 <1.5 Nociceptor Autonom postganglionær

30 Hva skjer perifert ved aktivering av nervefiber og ved skade?

31 Vevs-skadelige stimuli (trykk, varme, lav ph) Elektrisk Impuls til ryggmarg og til sidegren Impulsen fører til frigjøring av substans P Svakt stimulus Aktiverer mastceller som frigjør: -histamin, -serotonin, -bradykinin mm Dilatasjon avog ekstravasjon fra kar -ødem -inflammasjon nociceptor Kraftig impuls Elektrisk impuls videre til ryggmargen Fig. Figuren viser hvordan nociceptor aktivering fører til nevrogen inflammasjon og perifer sensitisering.

32

33

34 > barn, paracetamolbruk hos mor uke 17-30

35

36 Swelling on day 3 after two sessions with identical bilateral 3rd molar surgery Operated side

37 Lidocaine plaster og EMLA

38 Endringer langs neuronet ved nerveskade Andre Natrium-kanaler Spontant aktive

39 Plastisitet

40 Skjematisk framstilling av nociseptiv smerte. Smerteopplevelse Vevsskade (trykk, varme, lav ph) Signal videre til thalamus og cortex Receptorer på nociceptoren åpner ionekanal og starter elektrisk impuls (transdukssjon) Synapser i ryggmargens bakhorn Tractus spinothalamicus Fig 2. Mekanismer og signalveier ved nociceptiv smerte

41 Mange systemer samspiller på ryggmargsnivå Double, Mannion, Woolf. In Textbook of Pain 1999

42 Woolf, 2011

43 Woolf, 2011 Sentral sensitisering

44 Hemmende internevron Nedadstigende hemmende baner Smertesignal til hjernen Signal fra nociseptor + Dorsalhornnevron som sender smertesignaler til thalamus/cortex I ryggmargen avgjør balansen mellom smerteimpulsene fra periferien og hemmende internevroner og nedadstigende baner hvilket signal som sendes videre til hjernen.

45 Tap av hemmende internevron Bortfall av nedadstigende hemmende baner Kraftigere smertesignal til hjernen Signal fra nociseptor Dorsalhornnevron som sender smertesignaler til thalamus/cortex Kraftige vevsskader og nerveskader kan sette i gang cellulære prosesser som ender med celledød. Tapet av hemmende impulser gir en forsterket smerterespons.

46 Port-teorien (Melzack og Wall 1965) Nedadstigende smertekontrollsystem Opplevelse av berøring, vibrasjon mm Smertesignal til hjernen Tykke myeliniserte A og A -fibrer. (TENS, akupunktur) Hemmende GABAergt internevron Tynne C-fibrer eller A -fibrer (nociseptorer). Høy terskel Portcelle Nervecelle i ryggmargens bakhorn (portcelle) som kan sende smertesignaler videre til thalamus/cortex Fig 1. Portteorien. Nociseptorimpulser vil åpne smerteporten i ryggmargen, mens lavterskelstimuli som ledes gjennom tykke myeliniserte fibrer, vil lukke den.

47 Referert smerte Nociseptor i venstre arm (ikke aktivert) Smertesignal til hjernen (oppfattes som smerte i armen) Signal fra nociseptor i hjertet Dorsalhornnevron som mottar signaler fra både hjerte og hud (venstre arm) Skjematisk framstilling av konvergens på ryggmargsnivå. Det forklarer hvorfor vi feillokaliserer smerter som kommer fra indre organer og dypere strukturer.

48 Visceral smerte Dårlig lokalisering Ofte referert smerte Assosiseres med kraftig autonom respons og emosjoner

49 Smertebaner

50 Cortex (smerteopplevelse, bearbeidelse, hukommelse, læring) Placebo, trening, avspenning,distraksjon mm Thalamus Nedadstigende hemmende baner Opioider, trisykliske antidepressiva, alfa-2-agonister Signal fra nociseptor Tractus spinothalamicus Fig 5. Smertehemmende mekanismer. Signaler fra hjernen og hjernestammen kan bremse overføringen av impulser i bakhornet. Psykologiske teknikker, opioider og noradrenerge og serotoninerge medikamenter forsterker nedadstigende hemning.

51 Sentrale smertebaner

52 Distraksjon

53 Effekt av emosjonell status Phillips 2003

54 Spesielle forhold hos premature/nyfødte? Smertebanene er ikke ferdig utviklet ved fødselen!!

55 Forskjeller barn voksen? Barn er ikke små voksne? Fra et halvt til ett års alder er fysiologien ganske lik I nyfødtperioden og for premature er fysiologien ulik den hos voksne 1. Oversikt fysiologi 2. Spesielle forhold nyfødte /barn

56 Smertefysiologi - nyfødte C-fiber synapser senere utviklet enn A- fiber afferente Store receptive cutane områder reduseres i løpet av 2 uker Langvarig afterdischarge hos nyfødte

57 Smertefølsomhet og reaksjonsmønster umodent første halve leveår

58 Eksitatoriske mekanismer Høy konsentrasjon av NMDA glutamatreceptorer generelt spredt i alle lamina. Ved 6 mndr alder fordeling som hos voksne Metabotrope glutamatreceptorer kan avgjøre?

59 Inhibitoriske mekanismer GABA-systemet kan virke eksitatorisk hos nyfødte GABA subtype endrer seg gjennom oppveksten

60 Gaba-systemet kan være eksitatorisk hos premature/nyfødte Prematur Voksen

61 Opioide mekanismer hos nyfødte > 7 dager gamle barn trenger mindre opioder Morfin er mer potent analgetikum hos neonatale (Nandi 2004) Kodein (omdannes til morfin) er mindre potent i nyfødtperioden. Opioidrec binding fra uke 12 PCA. Mer uspesifikk opidreceptorfordeling hos nyfødte

62 Kodein Ikke anbefalt < 12 år Risiko hos barn med søvnapnoe < 18 år som opereres med tonsillektomi eller adenotomi Ikke brukes av ammende kvinner Forsiktighet hos alle spes pga risiko for CYP 2D6 ultra raske metabiliserere

63 Kodein metabolismen -etniske forskjeller Population Prevalence of ultra-rapid metabolisers (%) African or Ethiopian 29.0% African American % Asian % Caucasian % Greek 6.0% Hungarian 1.9% Northern European %

64 Alfa-adrenerge effekter hos nyfødte alfa-2-agonister er effektive analgetika/antihyperalgetika hos nyfødte clonidin dexmedetomdine Gunstig å kombinere med opioider

65

66

67 Dose Tests Set of tests: Se-conc Cognitive tests Cold pressor Ventilation 4x 2x Tests Tests 1x Tests Time(min)

68 Metoder: Smerte Cold pressor Isvann, ~0.5ºC, 2 min Kont. VAS registrering Vurdering: average/auc

69 Resultater: Smerte

70 Resultater: Smerte

71 Pregabalin og opioider Smerte Respirasjon Friske frivillige

72

73

74

75 Utvikling av cerebrale Mindre kjent smertebaner Refleksutløsning betyr ikke nødvendigvis smerte Cortical aktivering ved hæl-stikk ved 25 uker postconsepsjonell alder

76 Utvikling av kroniske smerter Delvis motstridende resultater mht langtidskonsekvenser av perifer skade/smerte Modningsgrad av nervesystemet/ gestasjonsalder sannsynligvis svært viktig for hvilke langtidseffekter man får

77 Gir tidlig skade langtids forandringer i smerte følsomhet? Ekstremt tidlig premature har mer somatisering i 4-5 års alder enn voksne (axontap) (Grunau 1994) Komplisert bilde sent hypoalgesi tidlig inflammatorisk hyperalgesi (Ren 2004)

78

79 Nerveskade hos nyfødte Mer sårbare enn voksne (axontap) Mer uttalt sprouting i nabonerver Brachial plexus skade gir ikke kronisk nevropatisk smerte Men fantomsmerte tilstede hos barn som er amputert i nyfødtalder

80 Morphine The culprit once again

81

82 Hva skal dere huske om smertefysiologi? Plastisitet Individuell variasjon