Medikamentell behandling av kronisk hjertesvikt. Kurs Koronarsykdom og hjertesvikt 13/ Lars Gullestad

Transkript

1 Medikamentell behandling av kronisk hjertesvikt Kurs Koronarsykdom og hjertesvikt 13/ Lars Gullestad

2 Målsetting ved behandling Bedre symptomer og livskvalitet Forebygging Forebygge/behandle sykd som ga HF Hindre overgang asymptomatisk til symptomatisk svikt Redusere morbiditet Sykehusinnleggelser Livskvalitet Redusere mortalitet

3 Behandling av hjertesvikt Ikke farmakologisk: Livsstil Opplæring av pas og pårørende Eliminere utløsende årsaker Kirurgi: Klaff, Revaskularisering, Toksiske stoff, uønskede medik, alkohol, thyroidea, anemi, arytmi Medikamentell behandling Devices: CRT, ICD

4 Forebygge utvikling av HF (nytt)

5 Progression of heart failure ACC/AHA HF guidelines. Forekomst Olmstedt Stage A At risk (HT,DM) Genetisk anlegg Miljø Hormoner Immunsystem ACC/AHA guidelines JACC 2001 Stage B 22% av folk >45 år No symp (LVH) Ammar Circulation 2007;115:1563:prevalense 34% Stage C, Symptoms Progression of HF Stage D 12% Severe symptoms 0.2%

6 Medikamentell behandling ACE-hemmere/ARB ß-blokkere Aldosteronblokkere ARNI Ivabradin Diuretika Digitalis Antikoagulantia Warfarin, ASA Statiner

7 ACE hemmere

8 ACEI SURVIVAL Placebo PROBABILITY OF DEATH p< p< Enalapril 0.1 CONSENSUS N Engl J Med 1987;316: MONTHS

9 Clinical trials outcome data on ACEinhibitors

10 ACE-hemmere: Retningslinjer i praksis ACE-hemmere bør gis til alle pas med HF som kan tolerere disse Dosen bør titreres opp mot anbefalt dose Lav dose forbeholdes kun de som ikke tolererer høyere dose Angiotensin II blokkere reserveres for pasienter som er intolerant for ACEhemmere

11 ACE hemmere: Dose Medikament Startdose Vedlikehold Captopril 6.25 mg x mg x 3 Enalapril 2.5 mg x 1 20 mg x 1 Lisinopril 2.5 mg x 1 20 mg x 1 Ramipril mg x1 5 mg x 2

12 HEEAL: Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure trial MA Konstam The Lancet 2009; 374:1840

13 Betablokkere

14 Survival US Carvedilol Programme Carvedilol (n=696) Placebo (n=398) Risk reduction=65% p<0.001 b blockers in heart failure all-cause mortality 0.5 Survival Days Risk reduction=34% p< Packer et al (1996) CIBIS-II Bisoprolol Placebo Mortality (%) MERIT-HF Placebo Metoprolol CR/XL Risk reduction=34% p= Time after inclusion (days) CIBIS-II Investigators (1999) Months of follow-up The MERIT-HF Study Group (1999)

15 Retningslinjer i praksis Alle bør ha betablokkere KOLS Kjønn Eldre Diabetes Adekvat opptrapping og sluttdose

16 Dosevalg for betablokkere Medikament Startdose Vedlikehold Carvedilol x x 2 Metoprolol CR/XL x x 1 Bisoprolol 1.25 x 1 10 mg x 1 Start low- go slow

17 REVERT 10 5 n=164, dobbelt blind, 12 mnd NYHA I/Asymp 0-5 PLAC MET-50 MET HR LVESVI LVEDVI EF LVMI

18 Hva gis først, ACE hemmer eller betablokker? CIBIS III Willenheimer, E Heart J 2006;8:C43

19 Potensielle problem ved oppstart Forværret svikt av ß-blokkere Våt pasient: øk diuretika Hypotensjon Tørr pas: Redusere diuretika/ace-i Lett forværrelse ofte i starten-bedring etter 6-8 uker Bradykardi: tilsiktet, gir sjelden symptom

20 Behandling av HF (ny)

21 Aldosteron reseptor blokkere

22

23 Effect of eplerenone on primary end point and deaths: EMPHASIS-HF >55 Y, NYHA II, LVEF<30% or 30-35%+QRS>130ms, Therapy with ACEI/ARB+BB, Hosp CV reason <6months F Zannad NEJM 2011;364:11

24 Rate of hospital admissions for hyperkalemia DN Juurlink NEJM 2004;351:543

25 Angiotensin II reseptor blokkere

26 Aldosterone: Important Component of Renin-Angiotensin- Aldosterone System ACEi Ang II Blocker Non-RAAS Stimulators Angiotensinogen Ang I Ang II Aldosterone Renin ACE Aldosterone Blockers Aldosterone Blockers Pathophysiologic Effects on Cardiovascular System Na + /H 2 O Retention K +, Mg ++ Loss ACEi, angiotensin-converting enzyme inhibitor; Ang I, angiotensin I; Ang II, angiotensin II; RAAS, renin-angiotensinaldosterone system; Na +, sodium; H 2 O, water; K +, potassium; Mg ++, magnesium

27 Hvilken rolle har angiotensi II blokkere ved HF? Gitt alene, dvs kan de erstatte ACEhemmere (ELITE II, OPTIMAAL, CHARM, VALIANT) Gitt sammen med ACE-hemmere (Val- HeFT, CHARM, VALIANT) Gitt ved diastolisk dysfunksjon (CHARM)

28 Total death VALIANT

29 ARB Alternativ dersom pasient er intolerant for ACE-I Aldosteronblokkere foretrekkes som 3 medikament etter ACE-I og betablokkere: Effekt på dødelighet Større reduksjon av morbiditet

30 ARNI

31 L Gullestad 2016

32 PARADIGM-HF: Study design Randomization n=8442 Double-blind Treatment period Single-blind active run-in period Enalapril LCZ mg BID LCZ mg BID LCZ mg BID 10 mg BID* Enalapril 10 mg BID 2 Weeks 1 2 Weeks 2 4 Weeks Median of 27 months follow-up On top of standard HFrEF therapy (excluding ACEIs and ARBs) *Enalapril 5 mg BID (10 mg TDD) for 1 2 weeks followed by enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) as an optional starting run-in dose for those patients who are treated with ARBs or with a low dose of ACEI; 200 mg TDD; 400 mg TDD; 20 mg TDD. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15: ; McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817 25; McMurray, et al. N Engl J Med 2014; epub ahead of print: DOI: /NEJMoa

33 PARADIGM study KM plots for Outcomes, According to Study Group (primary outcome: CV death or first hosp for HF). McMurray JJ et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

34 Patients who discontinued study drug (%) PARADIGM-HF Adverse events leading to permanent MENU study drug discontinuation Fewer patients in the LCZ696 group than in the enalapril group discontinued study drug due to an adverse event (10.7 vs 12.3%; p=0.03) 15 p= LCZ696 (n=4,187) Enalapril (n=4,212) 5 0 Any adverse event p=0.38 p= p= Hypotension Renal impairment Hyperkalemia 34 McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

35 Hvilke pasienter kan man gi Entresto Følgende vilkår for refusjon: NYHA II-IV EF<40% NYHA II-IV og EF<40% påvist under behandling med ACE-I/ARB ved utilstrekkelig effekt Krav til tidligere behandling: ACE-I eller ARB Spesialistkrav: spesialist i Indremedisin eller lege ved tilsvarende sykehusavdeling

36 Praktisk bruk av Entresto Bruk av ACE-I/ARB Dose pr dag Intervall før LCZ Startdose LCZ* ACE hemmer Lav: enalapril<10 mg Lisinopril<10 mg Ramipril<5 mg Kaptopril < 25 mg Seponer ACE og start LCZ etter 36 timer 50 mg x 2 Høy: enalapril>10 mg Lisinopril>10 mg Ramipril>5 mg Kaptopril > 25 mg Seponer ACE og start LCZ etter 36 timer 100 mg x 2 ARB Lav: losartan <50 mg Candesartan< 16 mg Valsartan < 160mg Seponer ARB Start LCZ direkte 50 mg x 2 Høy: losartan >50 mg Candesartan> 16 mg Valsartan > 160mg Seponer ARB Start LCZ direkte 100 mg x 2 Bruker ikke ACE-I eller ARB Start direkte 50 mg x 2 *Entresto 50 mg tilsvaret 24/26 mg, og 100 mg tilsvarer 49/51 mg av virkestoff

37 2016 ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological Therapy for Heart Failure: An Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure : A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America Recommendations for Renin-Angiotensin System Inhibition With ACE Inhibitor or ARB or ARNI In patients with chronic symptomatic HFrEF NYHA class II or III who tolerate an ACE inhibitor or ARB, replacement by an ARNI is recommended to further reduce morbidity and mortality JACC (19). august 2016

38 Ivabradine

39 SHIFT study: mean Heart rate Heart rate Primary outcome: CV death+hosp WHF K Swedberg. Lancet 2011; 376: 875

40 Diuretika

41 Bruk av diuretika Sikker symptomatisk effekt Effekt på mortalitet og morbiditet ikke studert Målsetting: Opprettholde idealvekt med lavest mulig dose Fleksibel dose Egenopplæring

42 Digitalis

43 Mortality in the Digoxin and Placebo Groups The Digitalis Investigational Group NEJM 1997;336:525

44 Andre medikament Ingen sikker effekt Vasopressin antagonister Endotelinantagionster Immunmodulerende Statin Medikament som må unngås Thiazoidinediones (glitazoner) De fleste CCB (unntatt amlodipine og felodipine) NSAID og COX-2 hemmere Tillegg av ARB eller reninhemmere hos pas som bruker ACE- I+aldosteronblokker

45 Statiner

46 Per cent 35 Primary Endpoint CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal Stroke Placebo n = 732 (29.3%) Rosuvastatin n = 692 (27.5%) 10 5 Hazard ratio = % CI 0.83 to 1.02 p = Months of follow-up No. at risk Placebo Rosuvastatin Kjekshus J et al, N Engl J Med 2007;357

47 Komorbiditet

48 Behandling av jernmangel: evidens fra FAIR-HF og CONFIRM Funksjonell kapasitet Livskvalitet Hospitaliseringer S Anker NEJM 2009;361:2436 P Ponikowski Eur Heart J 2014

49 Dosering: Start dose ved Hgb <14.0 g/dl: 1 g gis i.v over 15 min Start dose ved Hgb g/dl: 0.5 g gis i.v over 6 min Vedlikehold: Behovet for ny jerninfusjon bestemmes ved oppfølging (etter 3-12 mnd.). Gi ny dose ved fortsatt jernmangel (ferritin < 100 ng/ml, eller ferritin ng/ml + TSAT <20 %) Diagnose og behandling ved jernmangel Normale Kronisk sykdom Kronisk sykdom Absolutt jernmangel Absolutt jernmangel Funksjonell jernmangel Ferritin <30 µg/l <100 µg/l µg/l Transferrin metning (TSAT) <20 %

50 EMPA-REG OUTCOME Randomised, double-blind, placebo-controlled CV outcomes trial, to examine the long-term effects of empagliflozin versus placebo, in addition to standard of care, on CV morbidity and mortality in patients with type 2 diabetes and high risk of CV events(prior myocardial infarction, coronary artery disease, stroke, unstable angina or occlusive peripheral arterial disease) Placebo (n=2333) Screening (n=11531 ) Randomised and treated (n=7020) Empagliflozin 10 mg (n=2345) B Zinman et al New Engl J Med 2015; Empagliflozin 25 mg (n=2342) 50

51 Primary outcome: 3-point MACE 51 Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio. * Two-sided tests for superiority were conducted (statistical significance was indicated if p )

52 CV død og HF hospitalisering CV død HF hosp B Zinman et al New Engl J Med 2015;

53 Hyppig Sjekk: Atrieflimmer Korrigerbare årsaker: thyroidea, elektrolytter, mitralklaffesykdom, hypertensjon Presipiterende faktorer: infeksjon, alkohol, ischemi Vurder Antikoagulasjon Frekvenskontroll. BB, Digitalis, evnt CCB Rytme: ikke evidens for strategi

54 Medikamentstudier ved HFpEF Candesartan Digitalis Irbesartan Perindopil

55 TOPCAT: Kaplan Meier Plot of Time to the First Confirmed Primary-Outcome Event (death CV causes, aborted sudden death and hospitalization for WHF). Pitt B et al. N Engl J Med 2014;370:

56 Mataanalysis of the effect of statins in patients with HFpEF G Liu Am J Cardiol 2014;113:1198

57 Konklusjon Medikamentell behandling dokumentert effekt ved HFrEF. Start med (Klasse IA indikasjon for): ACE-hemmere, Betablokkere og Aldosteronblokkere ARNI klasse IB Titrer til anbefalt dose Vurder andre medikamenter ved behov Diuretika, ARB, Antikoagulasjon, Ivabradine, Digitalis (atrieflimmer); Empagliflozin, iv Jern HFpEF: symptomatisk behandling Husk å kontrollere pasienten (nyrefunksjon, elektrolytter)