Riktig bruk av legemiddelanalyser. TDM Therapeutic Drug Monitoring. Hvor og hvordan? Hvorfor? Hva? Hvor? Hvordan? Hvilken? Hvorfor?

Transkript

1 Faktor X Faktor Y Riktig bruk av legemiddelanalyser TDM Therapeutic Drug Monitoring Andreas Austgulen Westin, overlege Avdeling for klinisk farmakologi, St. Olavs Hospital andreas.westin@legemidler.no Tlf vakthavende farmakolog: Hva? Hvor? Hvordan? Hvilken? Hvorfor? 2 Hvor og hvordan? Hvorfor? Dagens medisin nr 16/2011 Hvorfor? Verden ser ikke slik ut Dose konsentrasjon i serum konsentrasjon i hjernen Over ref Bivirkn Den ser slik ut I ref God effekt Under ref Ingen effekt Bengtsson F. Therapeutic drug monitoring of psychotropic drugs. TDM "nouveau". Ther Drug Monit 2004 Apr;26(2):

2 For å treffe terapeutisk mål 2. For å treffe omtrent der man ønsker Noen legemidler har tydelig definerte terapeutiske områder, f eks: De fleste legemidler har ikke tydelig definerte terapeutiske områder, men veiledende referanseområder, f eks: Litium Trisykliske antidepressiva Fenytoin Valproat Karbamazepin SSRI er Antipsykotika Opioider Benzodiazepiner Aminoglykosider + flere andre antiepileptika Sentralstimulerende midler Blodtrykksmedisiner Cyclosporin A Takrolimus Digitoksin Digoksin Og mange flere (som måles eller ikke måles) Terapeutisk område = et tydelig definert konsentrasjonsintervall som er vist å gi best balanse mellom effekt og bivirkninger Referanseområde = et gjett på det samme. Referanseområde er ofte definert på farmakokinetisk grunnlag, det vil si: de konsentrasjonene som det er vanlig å oppnå ved inntak av ordinære doser 3. For å finne forklaring på bivirkning 4. For å finne forklaring på manglende effekt 5. For å fange opp avvikende metabolisme 6. For å tilpasse dosen ved interaksjoner 7. For å tilpasse dosen ved sykdom/høy alder/redusert nyrefunksjon/graviditet 8. For å avdekke non-compliance 9. For å vurdere alvorlighet ved overdosering 10. For å generere ny kunnskap Hvorfor ikke? 1. Feilaktig tro på at ref.området er fasit : Over referanseområdet = vi må redusere dosen? I referanseområdet = det er ikke mer å hente her? Under referanseområdet = vi må øke dosen? 2. Klinisk sovepute? 3. Feil ressursbruk? 2

3

4

5

6

7

8

9

10

11 KOMMENTAR Kommentar Serummålinger av psykofarmaka vet vi hva vi gjør?924 Terapimonitorering av psykofarmaka har fått et betydelig omfang. For de fleste psykofarmaka er det ikke etablert et definert terapeutisk område. Laboratoriene omgår dette ved å bruke begrepet «referanseområde», som de fleste leger oppfatter som et ønskelig eller korrekt serumnivå. Leger bør stole mer på sin kliniske vurdering enn på serumkonsentrasjonsmålinger. Etter et oppslag i Dagens Medisin i februar 2009 om serummålinger og dosering av antipsykotika (1) forsøkte jeg å få i gang en debatt om terapimonitorering (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) av psykofarmaka. Det viste seg å være vanskelig. Motinnleggene forsvarte dagens praksis med et påfallende fravær av dokumentasjon og faglige argumenter. Hvor omfattende bruken av serummålinger er, ble imidlertid dokumentert. Diakonhjemmet opplyste at de utfører over analyser hvert år (2). Vi kan kanskje gå ut fra at den andre store aktøren på dette markedet, St. Olavs hospital, utfører et tilsvarende antall analyser. Andre laboratorier tilbyr også slike tjenester, men i et mindre omfang. Hvis kostnad per analyse ligger på kroner, dreier det seg om årlige helseutgifter som raskt begynner å nærme seg 100 millioner kroner. Er dette vel anvendte penger? I utgangspunktet er det vanskelig å forstå at terapimonitorering av psykofarmaka har fått et slikt omfang. En forutsetning er at det finnes et definert terapiområde for medikamentet, dvs. et serumkonsentrasjonsintervall som kan knyttes til en terapeutisk respons hos et flertall av pasientene. Til tross for betydelig forskningsinnsats er et slikt terapiområde ikke etablert for det store flertallet av psykofarmaka (3 5). Referanseområde terapiområde Laboratoriene forsøker å omgå dette problemet ved å ty til et begrep fra en helt annen del av medisinen. De bruker begrepet «referanseområde» i stedet for «terapeutisk område». Referanseområde er tradisjonelt blitt brukt til å tallfeste et normalnivå for fysiologiske fenomener i en populasjon. Et referanseområde defineres oftest ut fra gjennomsnittsverdien i et stort antall målinger hos presumptivt normale eller friske individer med to standardavvik til begge sider, noe som vil inkludere 95 % av populasjonen. Det er dette laboratoriene også har gjort for serumkonsentrasjoner av psykofarmaka. I mangel av effektmålinger foregir man at serumnivåer av psykofarmaka er et normalfordelt fysiologisk fenomen som i seg selv definerer et normaleller referanseområde. Laboratoriene argumenterer først og fremst med at slike målinger er et nyttig hjelpemiddel ved f.eks. uventede bivirkninger og presiserer i litt ulik grad at serumkonsentrasjoner isolert ikke kan brukes som et mål på adekvat medisinering. Etter min oppfatning forstår de fleste leger begrepet «referanseverdi» på en helt annen måte, nemlig som et terapivindu som bør etterstrebes i behandlingen. Denne holdningen har fulgt med omdefineringen av referanseverdibegrepet fra et fysiologisk til et farmakologisk begrep. Min erfaring er at mange leger sender inn prøver uten annen hensikt enn å sjekke om serumkonsentrasjonene ligger innenfor «referanseområdet». Det betydelige omfanget denne virksomheten har fått, mener jeg støtter denne antakelsen. Konsekvenser Får disse konsentrasjonsmålingene noen positive konsekvenser? Litium har et definert og smalt terapiområde. Selv om det ikke er formelt undersøkt, må det være rimelig å anta at terapimonitorering av litium øker muligheten for at serumkonsentrasjonen holder seg i terapiområdet og dermed reduserer risikoen både for toksiske doser og tilbakefall. Serummålinger kan avsløre at pasienten ikke tar medisinen sin. Det gjelder for alle medikamenter og kan være nyttig å vite. Etter min erfaring kan tiltroen til serummålinger av psykofarmaka i gitte tilfeller også ha direkte negative konsekvenser for pasienten. Et ikke helt uvanlig eksempel er en pasient som utskrives fra sykehus med et antipsykotikum. Primærlegen eller poliklinikken ønsker å kvalitetssikre den medikamentelle behandlingen og får utført en serumkonsentrasjonsmåling. Resultatet ligger over «referanseområdet», dosen reduseres, pasienten blir etter hvert dårligere og søkes innlagt på nytt. Innleggelsesgrunnen oppgis typisk å være «tilbakefall», ikke utilstrekkelig medisinering. Den rådende praksis for innsending av serumprøver synes i alt overveiende grad å dreie seg om pasienter som bruker psykofarmaka i ordinære doser uten spesielle eller uventede bivirkninger. Den mest uheldige konsekvensen er sannsynligvis at en serumkonsentrasjon innenfor «referanseområdet» blir et argument for at pasienten er tilfredsstillende medisinert, selv om det slett ikke behøver å være tilfelle. Laboratoriene synes på sin side å anta at det finnes et terapeutisk område for alle psykofarmaka og at dette vinduet ligger i eller i nærheten av det «referanseområdet» de selv har definert. Følgene kan bli både selvforsterkende og villedende. Gitt at pasienter som får målt serumkonsentrasjoner utenfor «referanseområdet» får justert medikamentdosen, vil med tiden serumkonsentrasjonene i økende grad havne i «referanseområdet», avvikene bli færre og standardavvikene helt sikkert mindre. «Referanseområdet» vil trolig bli smalere, bevege seg mot det numeriske tyngdepunktet av målingene og sannsynligvis bli mer og mer misvisende i forhold til den enkelte pasient. Dette er imidlertid basert på antakelser og inntrykk. Det finnes så godt som ingen forskning som opplyser oss om konsekvenser av psykofarmakologisk terapimonitorering utover det rent deskriptive. Hva får kolleger til å bestille disse serumanalysene? Det har vært en betydelig utvikling i psykiatrien de siste ti år i retning av at alt skal kvantifiseres. Bruken av såkalte verktøy som skal kunne tallfeste symptomer og lidelse har skutt i været. Legers vurdering og kliniske skjønn er mindre dokumenterbart og lettere tilgjengelig for kritikk. Det passer godt inn i dette bildet at man også forsøker å tallfeste kvaliteten på den medikamentelle behandlingen. Kan det tenkes at dette forsøket har endt i ren tallmagi? Pål Gjerden pal.gjerden@sthf.no Psykiatrisk klinikk Sykehuset Telemark Ulefossvegen Skien Oppgitte interessekonflikter: Ingen Litteratur 1. Nilsen L. Overdoserer antipsykotika. Dagens Medisin Refsum H. Frarøver psykiatriske pasienter kvalitetskontroll. Dagens Medisin Touw DJ, Neef C, Thomson AH et al. Cost-effectiveness of therapeutic drug monitoring. A systematic review. Ther Drug Monit 2005; 27: Mitchell PB. Therapeutic drug monitoring of psychotropic medications. J Clin Pharmacol 2001; 52: 45 54S. 5. Bengtsson F. Therapeutic drug monitoring of psychotropic drugs. TDM «Noveau». Ther Drug Monit 2004; 26: Manuskriptet ble mottatt og godkjent Medisinsk redaktør Mette Sagsveen. 924 Opphavsrett Tidsskrift for Den norske legeforening. Tidsskr Nor Legeforen nr. 9, 2010; 130 Ettertrykk forbudt. Lastet ned fra

12 Ta prøven rett! TDM Therapeutic Drug Monitoring Blodprøvene skal tas: I steady state Rett før neste dose, det vil si t etter siste dose ved tabletter Rett før neste injeksjon ved depot Hvordan skal vi bruke det riktig? 1 Gi skikkelig info Opplysninger på rekvisisjonen: Dato og klokkeslett for siste dose Døgndose Andre medikamenter Dato og klokkeslett for når prøven ble tatt Spesielle problemstillinger? Moderne TDM Hvor ofte skal man ta prøver? Kons/dose ratio (Pasienten sin egen kontroll) Ta heller én god prøve enn mange dårlige 90 percentil 75 percentil Pas 1 Interaksjon? Pas 2 50 percentil Pas 3 Sykdomsforverring? 25 percentil 10 percentil Pas 4 Etterlevelse? Rask metabolisme? 1. Prøve 2. Prøve 3. Prøve Avd. for klinisk farmakologi 1

13 TDM Therapeutic Drug Monitoring TDM Therapeutic Drug Monitoring Hva kan måles? Hva kan ikke måles? 7 8 Hva måler vi? Hva måler vi ikke? Antiepileptika Enkelte antibiotika Immunosupprimerende midler Enkelte cytostatika Enkelte hjerte-kar midler Psykofarmaka Antidiabetika Statiner Blodtrykksmedisiner Warfarin Etc. Dvs i stor grad legemidler der det allerede finnes gode surrogatmål på klinisk effekt Tidsskrift for Den norske legeforening (2012), nr 21 ( 10 The pharmacology portal: Web page demonstration (youtube):

14 Hva med analyser som ikke står på listen? Eksempel: Analyserer vi sulfonylurea-preparatene glimepirid (Amaryl)og glipizid (Mindiab)? Pasient på endokrinologen, innlagt med hypoglykemi og høyt C-peptid. To mulige forklaringer: Insulinom Fått sulfonylureapreparat Sykehjemspersonale benektet siste alternativ Vi utviklet analysen og fant glimepirid Eksempel på nytten av TDM Pasient med psykoselidelse, bruker 30 mg Zyprexa. Liten effekt. Behandler vurderer å skifte til eller legge til annet antipsykotikum. I Felleskatalogen står det følgende om Zyprexa-dosering: Døgndose: 30 mg Serumkonsentrasjon måles til 60 nmol/l C/D-ratio ( %): 3,0 4,3 8,7 12 Referanseområde: nmol/l Vurdering av innsendt prøve: 60 nmol/l ( nmol/l) I referanseområdet Referanseområdet er ikke veldefinert. Klinisk vurdering avgjør behov for doseendring Lavere konsentrasjon enn vi vanligvis måler på denne dosen. Dette kan skyldes uregelmessig inntak eller være innenfor normal biologisk variasjon i metabolismen Vurdert av Andreas Westin, lege. Hvordan tolkes dette svaret? Pas bruker Zyprexa i maks dose, jeg tør ikke øke mer. Jeg bør skifte til annet legemiddel Pas bruker Zyprexa i maks dose, jeg tør ikke øke mer. Og jeg tør ikke seponere. Vi legger til et annet antipsykotikum Hvordan BØR svaret tolkes? Pasienten har liten effekt av vanlig dose. Prøvesvaret gir støtte for en klinisk beslutning om å øke dosen 3

15 Oppsummering Oppsummering Samme dose kan gi svært ulik serumkonsentrasjon hos ulike pasienter Serumkonsentrasjonen av psykofarmaka er det nærmeste man kommer konsentrasjonen i hjernen Serumkonsentrasjonsmålinger gir sikrere og mer nøyaktig dosering Konsentrasjonsmålinger er av særlig betydning ved Terapisvikt eller påfallende mye bivirkninger Barn, eldre og somatisk syke Gravide og ammende Ved bruk av medikamenter med smal terapeutisk bredde Ved dosering utenfor anbefalt område Rasjonell bruk av serumkonsentrasjonsmålinger Det bør være en klar hensikt med serumkonsentrasjonsmålingen De kliniske og farmakologiske opplysninger må være nøyaktige Tolkning og svartjeneste må svare til problemstillingen Bruk konsentrasjonsmålinger i kliniske situasjoner hvor en vurderer å endre dosering I spesielle kliniske settinger 1 2 ggr pr år? Konklusjon Serumkonsentrasjonsmålinger bør være en del av beslutningsgrunnlaget ved farmakologisk behandling, men det er alltid pasientens kliniske tilstand som avgjør behandlingen. 4