Individuell variasjon i. klinisk respons av smertestillende

Transkript

1 Individuell variasjon i klinisk respons av smertestillende - fokus på interaksjoner og farmakogenetikk Espen Molden Forskningsleder/professor II Senter for Psykofarmakologi, Diakonhjemmet sykehus Farmasøytisk institutt, UiO espen.molden@gmail.com

2 Senter for Psykofarmakologi (SFP) [Anno 1926] Lab (serumkons./genetikk) FoU Poliklinikk [Anno 2012] psykofarmakologi.no

3 - Serumkonsentrasjonsmåling: 150,- - Genetisk analyse: 75,- (per mutasjon)

4 Faktorer som bidrar til farmakologisk variasjon Kostholds(u)vaner, livsstil (røyking m.m.) Alder, kjønn Organfunksjon (nyrefunksjon/gfr m.m.) Inflammasjon, akutt sykdom Interaksjoner (legemidler/naturmidler) Farmakogenetikk/arv (medfødte mutasjoner) Betydning av enkeltfaktorer kan avhenge mye av andre

5 Farmakologisk variasjon ulike mekanismer Transport blod-hjerne-barrieren - P-glykoprotein P-glykoprotein Reseptorfølsomhet Interaksjoner Levermetabolisme - CYP + andre Genetikk CYP - [interaksjoner/genetikk] Nyrefunksjon - filtrasjon - hemodynamikk

6 Reseptorinteraksjon: serotonerg potensering Uro Tremor Forvirring/ agitasjon Stivhet Autonome endringer Myoklonus Alvorlighetsgrad Serotonergt syndrom sjelden i monoterapi, men økt risiko ved kombinasjon av flere serotonerge medikamenter NB! Spesielt oppmerksom SSRI + tramadol Eks. legemidler med serotonerge egenskaper Amitriptylin (Sarotex) Buprenorfin (Temgesic) Buspiron (Buspar) Citalopram (Cipramil) Doxepin (Sinequan) Escitalopram (Cipralex) Fentanyl (Durogesic) Fluoksetin (Fontex) Fluvoksamin (Fevarin) Klomipramin (Anafranil) Litium (Lithionit) Metoklopramid (Afipran) Mirtazapin (Remeron) Moklobemid (Aurorix) Nortriptylin (Noritren) Ondansetron (Zofran) Paroksetin (Seroxat) Sertralin (Zoloft) Triptaner Tramadol (Nobligan) Trimipramin (Trimonil) Valproat (Orfiril) Venlafaksin (Efexor)

7 Serotonergt syndorm kombinasjon SSRI + opiater Iqbal et al., Ann Clin Psychiatry Nov;24(4):310-8.

8 P-glykoprotein-interaksjon: blod-hjerne-barrieren (BHB) P-glykoprotein pumper mer enn 100 legemidler - non-sedative antihistaminer er substrater i motsetning til sedative - De fleste (alle!?) opioider er substrater (inkl. loperamid/imodium) Viktige P-glykoprotein-hemmere - Cordarone (amiodaron) og Isoptin/Verakard (verapamil) Molden. Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: 2921 Indusere f. eks. johannesurt (hyperikum), progesteron m.fl. P-glykoprotein i BHB redusert hos eldre Bauer et al. Eur J Clinical Pharmacology 2009; 65: 941

9 CYP-interaksjoner noen aktuelle kombinasjoner Enzym Hemmere Indusere Påvirkes av hemmere/indusere ( effekt/bivirk.) CYP3A4 CYP2D6 CYP2C19 CYP2C9 CYP1A2 Amiodaron (Cordarone) Diltiazem (Cardizem) Erytromycin (Ery-Max) Flukonazol (Diflucan) Grapefruktjuice Granateplejuice Itrakonazol (Sporanox) Ketokonazol (Fungoral) Klaritromycin (Klacid) Nelfinavir (Viracept) Ritonavir (Norvir) Verapamil (Ispotin) Bupropion (Wellbutrin) Fluoksetin (Fontex) Metadon Paroksetin (Seroxat) Terbinafin (Lamisil) Fluoksetin (Fontex) Fluvoksamin (Fevarin) Omeprazol (Losec) Vorikonazol (Vfend) Amiodaron (Cordarone) Flukonazol (Diflucan) Metronidazol (Flagyl) Trimetoprim/sulfa Ciprofloxacin (Ciproxin) Fluvoksamin (Fevarin) Bosentan (Tracleer) Fenytoin (Epinat) Johannesurt Karbamazepin (Tegretol) Rifampicin (Rimactan) [ingen kjente] Fenytoin (Epinat) Johannesurt Rifampicin (Rimactan) Bosentan (Tracleer) Johannesurt Rifampicin (Rimactan) Tobakksrøyking Rifampicin (Rimactan) Alprazolam (Xanor), Apixaban (Eliquis), Atorvastatin (Lipitor), Buspiron (Buspar), Ciklosporin (Sandimmun), Eletriptan (Relpax), Eplerenon (Inspra), Ergotamin (Anervan), Etinylestradiol (Ppiller), Felodipin (Plendil), Fentanyl, Kabergolin (Cabaser), Karbamazepin (Tegretol), Klonazepam (Rivotril), Kodein (P Forte), Larkanidin (Zanidip), Metadon, Nifedipin (Adalat), Oksykodon (Oxycontin), Quetiapin (Seroquel), Repaglinid (Actos), Risperidon (Risperdal), Rivaroksaban (Xarelto), Sildenafil (Viagra, Revatio), Saxagliptin (Onglyza), Simvastatin (Zocor), Sitagliptin (Januvia) 1, Solifenacin (Vesicare), Tadalafil (Cialis), Ticagrelor (Brilique), Vardenafil (Levitra) Amitriptylin (Sarotex), Atomoxetin (Strattera), Haloperidol (Haldol), Klomipramin (Anafranil), Kodein* (P. Forte), Metoprolol (SeloZok), Mianserin (Tolvon), Nortriptylin (Noritren), Perfenazin (Trilafon), Risperidon (Risperdal), Tamoxifen* (Nolvadex), Tramadol* (Nobligan), Venlafaksin (Efexor) Amitriptylin (Sarotex), Citalopram (Cipramil), Escitalopram (Cipralex), Diazapam (Valium), Klomipramin (Anafranil), Klopidogrel* (Plavix), Moklobemid (Aurorix) Fluvastatin (Lescol), Fenytoin (Epinat), Glibenklamid, Glimeperid (Amaryl), Glipizid (Mindiab), Irbesartan (Aprovel), Losartan* (Cozaar), Nateglinid (Starlix), NSAIDs, Warfarin (Marevan) Duloksetin (Zymbalta), Klozapin (Leponex), Olanzapin (Zyprexa), Propranolol (Inderal), Teofyllin (Theo-Dur), Warfarin (Marevan) *Omdannes til aktiv form via det aktuelle enzymet

10 t 1/2 : ca 40 timer

11 CYP3A4-induksjon: quetiapin (Seroquel) + karbamazepin British Journal of Clinical Pharmacology 2006: 61 (1),

12 CYP2D6-interaksjon: metoprolol (Selo Zok) + paroksetin (Seroxat) Ca 5-dobling i biologisk metoprololdose (1 tbl. -> 5 tbl.) Clin Pharmacol Ther 2000;67: Tilsvarende med fluoksetin (Fontex) og bupropion (Wellbutrin), men mindre med citalopram (Cipralex/Cipramil; x 2) - Sertralin (Zoloft) snilleste SSRI mot metoprolol Molden & Spigset. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131: % er født med like dårlig metabolisme som Seroxat, Fontex og Wellbutrin medfører

13 CYP-genetikk medfødt treg eller ultrarask metabolisme 1 allel fra mor og 1 allel fra far CYP2D6-5-10% homozygot trege omsettere ( poor metabolizers, PMs) - 2-5% ultraraske omsettere ( ultrarapid metabolizers, UMs) - Metoprolol (Selo Zok), tamoksifen*, psykofarmaka, kodein*, hydrokodon*, tramadol*, oksykodon(*) CYP2C19-3-5% PMs (15-20% blant asiatere) - 3-5% UMs - Antidepressiva (bl.a. Cipralex), klopidogrel* (Plavix), m.fl. CYP2C9-1-3% PMs - Warfarin (Marevan), losartan* (Cozaar), NSAIDs, sulfonylureaderivater, m.fl. *NB! prodrugs

14 CYP2D6-genetikk: kodein (Paralgin F) Kodein PMs mangelfull smertedempning Pain Pract 2007;7: UMs økt risiko for respirasjonsdepresjon N Engl J Med 2004;351: Kodein ( inaktiv ) CYP2D6 Morfin (10-40X mer potent)

15 CYP3A4 UGT Kodein-metabolisme (mye likt for hydrokodon, oksykodon og tramdol) H 3 C O HO O H CYP2D6 O H N CH 3 N CH 3 HO kodein HO morfin O - O - OH H 3 C O HO OH HO O Uridin O P O P O O Uridindifosfat (UDP)-glukuronid O O OH HO COOH O H HOOC O O H URIN NH N CH 3 HO norkodein HO morfin-6-glukuronid

16

17 Kasuistikk hjerte/kar Type 2 diabetes, hyperkolesterolemi, infarkt -> postinfarkt hjertesvikt Legemidler - Amaryl (glimeperid); 4 mg daglig [CYP2C9] - Simvastatin; 40 mg daglig - Plavix (klopidogrel); 75 mg daglig [CYP2C19] - Diural (furosemid); 20 mg daglig - Cozaar (losartan)*; 50 mg daglig [CYP2C9] - Selo Zok (metoprolol); 25 mg daglig [CYP2D6] - Marevan (warfarin); etter skjema [CYP2C9] *byttet fra ramipril (Triatec) p.g.a. tørrhoste CYP-test - 2C9*3 homozygot (defekt metabolisme, PM) - 2D6*4 homozygot (defekt metabolisme, PM) - 2C19 normal [-> god aktivering/effekt Plavix] Framtidig bruk Kamal, Norstad & Molden. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128:

18

19 Hva med reseptor-genetikk og klinisk respons av analgetika? Sprikende data i litteraturen

20 Hovedpoenger Interaksjoner og genetisk variasjon viktige årsaker til individuell variasjon i respons av mange smertestillende Praktiske tips - Benytte CYP-genotyping på aktuelle pasienter (ikke dyrt!) - NB! CYP2D6-genotype og effekt av prodrugs - Sjekke interaksjoner ( - Unngå interaksjonsskaper (f. eks. CYP-hemmere/indusere) Utfordringer - kompetanse + bruk/overføring av informasjon i helsevesenet [informasjon om genotype kan brukes på tvers av terapiområder]