Hivmedikamenter og interaksjoner med andre legemidler (DDI) Reinhardt Flø Medisinsk rådgiver, GSK

Transkript

1 Hivmedikamenter og interaksjoner med andre legemidler (DDI) Reinhardt Flø Medisinsk rådgiver, GSK NOR/GSK/0168/16 a nov 2016

2 Litt bakgrunn om interaksjoner mellom medisiner To eller flere medisiner kan påvirke hverandre Resultat: Effekt eller Flere eller færre bivirkninger Gjelder også alternative medisiner og recreational drugs (eks Johannesurt, ecstacy, metamfetamin) Mange PLHIV får også behandling for andre helsetilstander Noen hivmedisiner må absolutt ikke tas med enkelte andre medisiner Leger, farmasøyter og sykepleiere er de nærmeste til å veilede

3 Generelt om interaksjoner - farmakodynamikk Farmakodynamikk: styrer effekten av medisin (uendret innhold i blodet) Additiv: samtidig behandling gir økt effekt. Eks: økt benmargssuppresjon ved bruk av zidovudine og gancyklovir Synergisme; samtidig behandling gir eksponensielt økt effekt. Eks: indinavir, zidovudine og lamivudine Antagonisme: samtidig behandling gir redusert effekt av begge med. Eks: zidovudine og stavudine gir redusert antiviral effekt New York State Department of Health AIDS Institute: April 2010

4 Generelt om interaksjoner - farmakokinetikk Farmakokinetikk: styrer mengden medisin i blodet Absorbsjon: Mat eller medisiner endrer opptak. Eks: redusert opptak av dolutegravir tatt med Al++/Mg++ antacida. Distribusjon: konkurrerende binding til proteiner i blodet. Eks trim/sulfa og Marevan INR Metabolisme: terapi induserer eller hemmer eks CYP 450. Eks ritonavir hemmer CYP3A4 økt nivå av proteasehemmer i blodet Ekskresjon: Økt eller redusert utskillelse gjennom nyrene. Eks Probenecid hemmer penicillinutskillelse New York State Department of Health AIDS Institute: April 2010

5 Hivmedisiner og mat Tas med mat Truvada Eviplera Stribild Reyataz Prezista Viread Tas fastende Atripla Stocrin Tas med eller uten mat Kaletra Isentress Tivicay Triumeq Fra (accessed 21 April 2015)

6 Potensielle DDI av boostret ARV Liverpool Database Back DJ. HIV Drug Interactions. Liverpool HIV Pharmacology Group (LHPG), University of Liverpool, UK. Available at DJ. HIV Drug Interactions. Liverpool HIV Pharmacology Group (LHPG), University of Liverpool, UK. ons.org (accessed 20/02/2015)

7 HIV regimer med booster Lopinavir + ritonavir = Kaletra Atazanavir = Reyataz gis med booster Atazanavir/cobicistat godkjent som kombinasjonspreparat i USA* Elvitegravir + kobicistat = Stribild/Genvoya (med FTC og TDF/TAF) Darunavir = Prezista, gis med booster Darunavir /cobicistat godkjent som kombinasjonspreparat i USA* * (accessed on 03/03/15)

8 Mean (±95% CI) EVG concentration (ng/ml) Effekt av boosting Uten booster Kort t 1/2 (~3.5 timer) Krever høy dose eller dosering x Booster Uten booster Med booster eksponering (AUC tau ) Lang t 1/2 (~9.5 timer) C min >> IC 95 Mulig å gi en lav dose/dag IC 95 * IC 50 * Tid (timer) Ramanathan S, et al. Clin Pharmacokinet 2011;50:

9 Concentration (µg/ml) Concentration (µg/ml) Eksempel på interaksjon med antidiabetika DTG kan øke plasmakonsentrasjonen av metformin dosejustering vurderes Startdose metformin hos en pasient som bruker DTG må være lav og økes gradvis for å oppnå glykemisk kontroll og minimere GI symptomer Når DTG stanses hos en pasient som bruker metformin kan dosejustering bli nødvendig for å beholde blodsukkerkontroll Metformin 500 mg q12h for 5 days in period 1 (both cohorts) Metformin 500 mg q12h plus DTG 50 mg q24h (cohort 1) or 50 mg q12h (cohort 2) for 7 days in period 2 Metformin 500 mg q12h for 10 days in period 3 (both cohorts) 10.0 Metformin alone, period 1 Metformin + DTG 50 mg q24h Metformin alone, period Metformin alone, period 1 Metformin + DTG 50 mg q12h Metformin alone, period % % Nominal time (h) Zong J et al. HIV Drug Therapy Glasgow Abstract P Nominal time (h)

10 HIV legemidler og interaksjoner (DDI) Signifikante DDI rapporteres hos 30% av PLHIV Kun ⅓ blir identifisert av legen Vanligst hos boostrede proteasehemmere Aldrende HIV populasjon økende medisinering + desentralisert behandling DDI økende problem Risiko ved DDI Lavere serumnivå: effekt av ART/andre med Økt serumnivå: toksisitet og bivirkninger redusert adherence Evans-Jones J, Cottle LE, Back DJ et al. Clin Infect Dis 2010;50;

11 Toksisitet er stadig et problem i HIV behandling Endringer fra førstelinje behandling i et italiensk materiale (ICoNA cohort 2008) ART = antiretroviral therapy; STI = structured treatment interruption Di Biagio et al. JIAS 2014;17(supp3):19825 [abstr]

12 Co-medikasjoner pasienter i the Swiss HIV cohort Marzolini C et al. Antivir Ther 2010;15:

13 Co-medikasjoner hos 1497 pasienter i the Swiss HIV cohort Vanligste risikofaktorer for interaksjoner Komplekse hivregimer pga resistensproblematikk Bruk av metadon eller andre CNS medikasjoner Hepatitt C Medikamentmisbruk Polyfarmasi Marzolini C et al. Antivir Ther 2010;15:

14 Forekomst av klinisk relevante DDI hos HIV pasienter Iniesta-Navalón C et al. HIV Med 2015;16:

15 50 år eller eldre (%) Andelen av eldre PLHIV øker stadig HIV oppfattes mer og mer som en kronisk sykdom, pasientene lever lenger pga nyvinninger innen ARV behandling 1 Andel av pasienter 50 år i the French Hospital Database on HIV Menn Kvinner Andelen menn 50 år økte fra 8.5% i 1993 til 42.0% i År follow-up Tilsvarende tall for kvinner var 6.0% i 1993 og 26.9% i Median alder (år) Figure adapted from Costagliola D. Curr Opin HIV AIDS 2014;9: Deeks SG et al. Lancet 2013;382: ; 2. Costagliola D. Curr Opin HIV AIDS 2014;9:

16 Patients (%) Eldre HIV pasienter og interaksjoner Risikoen for interaksjoner er økt hos eldre pasienter pga andre medikamenter 50% <50 years 50 years 40% 30% 20% 10% 0% >8 Number of co-medications Marzolini et al. J Antimicrob Chemother 2011;66:

17 CYP450 og interaksjoner eksempler på substrat, indusere og hemmere SUBSTRAT (smalt terapeutisk vindu) Antikoagulantia Anti-arytmika Antikonvulsiva HIV medisiner P-piller Statiner Immunosuppressiva INDUSERE Rifampicin Karbamazepin Fenytoin Phenobarbitone Alkohol Påvirker EFFEKT HEMMERE Azole soppmidler (ketoconazole) Makrolider (eks. erythromycin) Protease hemmere (eks. ritonavir) Påvirker SIKKERHET

18 Hvorfor boostret proteasehemmer? Fordeler med boostret PI sammenlignet med standard PI dosering Gunstig dosering - en eller to ganger daglig - mindre avhengig av mat Høyere serumkons med akseptabel toleranse Økt genetisk barriere til resistens Bevarte muligheter for salvage terapi Redusert interpasient variasjon Moyle G & Back D. HIV Med 2001:2;

19 Boostret proteasehemmer kan være nødvendig Pasienter som ikke har fått behandling tidligere Pasienter med langtkommet hivinfeksjon Når resistensbestemmelse ikke foreligger Når det er kjente eller mistenkte resistensproblemer Bytte hos behandlede pasienter Ved problemer med toksisitet Salvage pasienter Svært erfarne pasienter med begrensede behandlingsmuligheter pga resistensproblematikk Gatell JM Personal communication

20 Toleransen for ritonavir boostret protease Noen pasienter får plagsomme bivirkninger under behandling med boostret protease 1 3. Gastrointestinale plager Ufordelaktige lipidprofiler hyperbilirubinemi En metaanalyse av fem studier (N=1249) viset at et bytte fra boostret proteasehemmer til uboostret atazanavir ga signifikant reduksjon i 4 : Total kolesterol (P< ) Triglyserider (P=0.0002) LDL kolesterol (P=0.009) Hyperbilirubinemi (P=0.02) 1. Cooper CL et al. Clin Infect Dis 2003;36: ; 2. Ghosn J et al. Antivir Ther 2010;15: ; 3. Hill A & Balkin A. AIDS Rev 2009;11:30 38; 4. Baril J et al. HIV Med 2014;15:

21 Er det forskjell på ritonavir og cobicistat som booster? Studie der boostret atazanavir ble gitt sammen med tenofovir/emtricitabine viste ingen større forskjell Cobicistat vs Ritonavir GI bivirkninger (kvalme, oppkast, diarre) 7,3% vs 4,6% Nyrebivirkning som førte til seponering 1,7% vs 1,4% Bivirkning som årsak til seponering ingen forskjell Gallant J et al. J Infect Dis 2013;208:32 39

22 Noen viktige interaksjoner mellom hivmedisiner og reseptfrie medisiner Medisiner mot for mye magesyre og sure oppstøt Gjelder spesielt atazanavir og andre proteasehemmere Magemedisinene kan senke atzanavirnivået i blodet Antihistaminer Gjelder spesielt for proteasehemmere og NNRTI Feksofenadine (Telfast) og loratadin (Clarityn) må unngås Cetirizin er uproblematisk Paracetamol har ingen interaksjoner med hivmedisiner

23 Hivbehandling og interaksjoner med vanlige legemidler Et utvalg av interaksjoner mellom hivmedisiner og andre medisiner UTEN BOOSTER MED BOOSTER DTG II RAL EFV ETV RPV EVG/c DRV/r antacids PPIs H2-blockers beclometasone inhaler buprenorphine budesonide inhaler ergot derivative a ethinyl estradiol Fluticasone inhaler Methadone b Salmeterol inhaler Sildenafi (erectile dysuntion) St. John s Wort varenicline Må ikke gis sammen Obs potensiell interaksjon Ikke forventet interaksjon 1. University of Liverpool. Drug interactions chart. October Accessed November Intelence Summary of Product Characteristics. June TIVICAY (dolutegravir) Summary of Product Characteristics. September 2015

24 Hallucinogens Depressants Stimulants Hivbehandling og interaksjoner med recreational drugs Utvalgte recreational drugs interaksjoner med hivmedisiner UTEN BOOSTER MED BOOSTER DTG II RAL EFV ETV RPV EVG/c DRV/r amyl nitrate cocaine ecstasy (MDMA) mephedrone methamphetamine alcohol alprazolam codeine diazepam GHB (gamma hydroxybutyrate) heroin (diamorphone) hydrocodone hydromorphone ketamine pethidine (meperideine) methadone a midazolam (oral) morphine oxycodone temazepam triazolam cannabis lysergic acid dietheylamide (LSD) phencyclidine (PCP, angle dust) Må ikke gis sammen Obs potensiell interaksjon Ikke forventet interaksjon 1. University of Liverpool. Drug interactions chart. October Accessed November Intelence Summary of Product Characteristics. June 2014

25 Liverpool databasen også som app!

26 Noen utvalgte interaksjoner Liverpool databasen Printable HIV drug interactions charts. Liverpool HIV Pharmacology Group (LHPG), University of Liverpool, UK. Available at (accessed 20/02/2015)

27 Anbefalinger fra BHIVA Det må spørres etter medisinbruk ved hver konsultasjon Årlig gjennomgang av alle medisiner, inkludert reseptfrie, urtemedisiner, og recreational drugs. Alle medisiner må sjekkes for interaksjoner f.eks på Pasienter må oppfordres til å sjekke interaksjoner f.eks på Liverpool HIV Drug Interactions App BHIVA guidelines for the treatment of HIV-1-positive adults with ART 2015