SULTEN FORLENGER LIVET!

Transkript

1 SULTEN FORLENGER LIVET! foredrag på møte 22. januar 2015 av professor Anne Simonsen, Avdeling for Molekylærmedisin, Institutt for Medisinske Basalfag, Universitetet i Oslo Ideen om at sulten forlenger livet ble først fremsatt av den italienske adelsmannen Alvise Luigi) Cornaro ). Som 35-åring var han nær døden og fikk streng beskjed av sine leger om å endre sine spise- og drikkevaner. Han satte seg selv på en streng diett med 350 gram mat og 414 ml vin daglig. I sine fire bøker Discorsi publisert ) forteller han om the secrets to living long and well with measure and sobriety. Alvise Luigi Cornaro ble 102 år! Den første litt mer vitenskapelige tilnærmingen til problemstillingen Kan sult forlenge livet? ble publisert av McCay og Crowell i 1934 hvor de viste at laboratorierotter som ble fôret med mat med redusert kaloriinnhold levde nesten dobbelt så lenge som kontrollgruppen The Scientific Monthly 39 5): ). Senere i 1946 viste tilsvarende studier at periodisk faste inter mittent fasting ) også forlenget levetiden til laboratorierotter J. Nutr Mar; 31: ). Forskere har senere benyttet ulike modellorganismer for å studere effekter av redusert matinntak, såkalt caloric restriction på levetid. Slike studier er Portrett av Alvise Cornaro malt av Jacopo Tintoretto, trolig mellom 1560 og 1565.

2 152 Det Norske Videnskaps-Akademi Årbok 2015 gjort i mange ulike organismer, fra encellede organismer som gjær, via mer komplekse organismer som små ormer C. elegans) og bananfluer Drosophila) til mus og rotter. Felles for alle studier er at redusert kaloriinntak forlenger livet. Men vil dette også gjelde for mennesker? I 2009 ble det publisert en artikkel i det anerkjente tidsskriftet Science hvor forskere på University of Wisconsin rapporterte at også Rhesus-aper som har gått på en kalorirestriksjonsdiett har forlenget levetid Colman et al. 2009, Science 325, ). Dyrene var ca. 10 år gamle 7 14 år) da forsøket startet i 1989 på Wisconsin National Primate Research Center, og de ble tilfeldig delt opp i to grupper hvor den ene fikk en balansert diett med normalt kaloriinnhold, mens den andre gruppen fikk en diett med samme ernæringsmessige innhold, men med totalt 30 % færre kalorier. Rhesus-aper har en gjennomsnittlig levetid på 27 år i fangenskap og en maksimal levetid på ca. 40 år. Det er stor utseendemessig forskjell mellom disse to gruppene. Aper som har gått på vanlig diett, er rynkete, grå, har mistet mye pels og har slapp hud, mens apene som har sultet ser yngre og sprekere ut. Kontrollgruppen hadde også redusert muskelmasse i forhold til kalorirestriksjonsgruppen. De vanligste aldersrelaterte dødsårsakene i aper og mennesker) er diabetes, kreft og hjerte/kar-sykdommer. Forskerne fant at forekomsten av slike sykdommer var sterkt redusert i gruppen aper som hadde gått på kalorirestriksjonsdiett færre enn 65 % av apene hadde slike sykdommer), i forhold til i kontrollgruppen hvor mer enn 75 % av dyrene hadde slike aldersrelaterte sykdommer. En annen studie utført på National Institute on Ageing, NIA) viste ingen signifikant forskjell på kontrollgruppen og kalorirestriksjonsgruppen Mattison et al. 2012, Nature 489, ), men i en nyere studie foreslår forskerne ved University of Wisconsin at dette skyldes at også kontrollgruppen i NIA-studien var utsatt for kalorirestriksjon Colman et al. 2014, Nat. Commun. 1;5: 3557). Basert på studier i mange ulike organismer kan vi konkludere med at redusert kaloriinntak/sult forlenger livet og reduserer forekomsten av aldersrelaterte sykdommer som kreft, diabetes og hjerte/kar-sykdommer. Hva er så forklaringen på dette? Kroppen vår består av ulike organer, som igjen er bygd opp av ulike vevstyper, som igjen består av ulike celler. For å forstå hvorfor sulten forlenger livet, må vi studere hva som skjer i ulike celletyper under sult. En celle er som et lite samfunn den trenger tilførsel av energi og næringsstoffer, den mottar signaler fra omgivelsene og er avhengig av et effektivt system for avfallshåndtering. Så hva skjer i en liten by dersom mattilgangen

3 Sulten forlenger livet 153 er begrenset, f.eks. ved streik? Jo, vi går hjem og spiser det vi har i fryser og kjøleskap, og som regel overlever vi den akutte matkrisen. Akkurat det samme skjer i en celle som ikke mottar nok næringsstoffer, den begynner å spise det den har selv. I cellene kalles denne prosessen Autofagi, fra det greske auto phagin som betyr selvspising. Ved autofagi danner cellen en membran som omslutter deler av cellens eget materiale f.eks. mitokondrier), som deretter fraktes i vesikler til cellens nedbrytningsstasjon lysosomet. I lysosomet brytes materialet ned ved hjelp av enzymer, og nedbrytningsproduktene kan så fraktes tilbake til cellens cytoplasma hvor de kan brukes til å drive prosesser som er nødvendige for at cellen skal overleve. Autofagi er også vist å ha en viktig funksjon i normale celler som ikke sultes) ved å fjerne cellens søppel, som ødelagte eller overflødige cellulære komponenter. Dette bidrar til å beskytte oss mot aldersrelaterte sykdommer som kreft og demens. Vi og andre forskere har undersøkt om autofagi kan være en av mekan ismene som er involvert i den observerte sulte-induserte levetidsforlengelsen. Som dere kanskje husker, er det vist at kalorirestriksjon kan forlenge levetiden til bananfluer Drosophila melanogaster) og vi spurte oss derfor om autofagi er viktig for dette. Dere tenker sikkert at bananfluer og mennesker er ganske forskjellige, men faktum er at vi på gennivå er ganske like de fleste humane gener har homologer i bananfluer). Bananfluer er også nyttige forskningsobjekter fordi de har en kort generasjonstid 9 dager fra egg til voksne fluer) og en voksen flue lever i gjennomsnitt ca dager med en maks levetid på ca. 90 dager. Det viktigste er imidlertid at det finnes mange ulike genetiske verktøy for å kunne studere betydningen av et gen/protein i denne organismen, f.eks. kan man overuttrykke eller hindre ekspresjon av et gen. Vi lagde fluer som enten manglet et protein som er viktig for autofagi Atg8a-) eller fluer som uttrykker mer av dette proteinet Atg8a+) og derved har oppregulert autofagi Simonsen et al. 2008, Auto phagy, 42):176 84). I laboratoriet lever bananfluer i rør med mat i bunnen og en bomullsdott hindrer dem å fly ut. Vi tok ca. 100 fluer av hver type i slike rør med fluer pr. rør. Hver andre dag ble de overført til nye rør, og så talte vi antall døde fluer i røret. Resultatet kan sees i grafen side 154) hvor antall dager vises på X-aksen og % levende fluer på y- aksen. De to kurvene i midten representerer levetidskurven for kontrollfluer som har en gjennomsnittlig levetid på 45 dager. Fluene med redusert autofaginivå Atg8a-) lever mye kortere med et snitt på kun 20 dager. Det som var veldig spennende med disse forsøkene, er at fluene som har

4 154 Det Norske Videnskaps-Akademi Årbok økt autofaginivå Atg8a+) lever i snitt ca. 70 dager, noe som innebærer en økning i levetiden på mer enn 60 %. Dette tilsvarer den økte levetiden man fant for fluer som har fått færre kalorier, noe som kan tyde på at autofagi er ansvarlig for den sulte-induserte levetidsøkningen. Ved å gjenta forsøkene med effekter av redusert kaloriinntak på levetid i ulike modellorganismer har man senere funnet at autofagi helt klart er viktig for den observerte livsforlengende effekten. Kan så redusert nivå av autofagi være en av forklaringene på hvorfor vi blir gamle? Vi testet ekspresjonsnivået av mange autofagigener i bananfluer og fant at dette synker med alderen, noe som tyder på at autofaginivået reduseres med alderen. Men hvorfor er autofagi viktig for å holde oss unge? Som nevnt tidligere bidrar autofagi til å fjerne cellens søppel, f.eks. proteinaggregater som kan føre til utvikling av nevrodegenerative sykdommer dersom de ikke fjernes, og ødelagte mitokondrier som gir økt nivå av oksidativt stress som igjen kan føre til DNA-skade og kreft. Vi og andre har vist at nedbrytning av cellulære komponenter ved autofagi er en svært selektiv prosess. Vi har spesielt fokusert på å forstå de molekylære mekanismene involvert i degradering av protein-aggregater ved autofagi. Aggregerte proteiner merkes med ubiquitin og gjenkjennes av reseptor-proteinet p62, som danner et kompleks med proteinet ALFY som igjen kan binde til autofagimembranen ved å binde et lipid fosfatidylinositol 3-fosfat) og et lipid-konjugert protein GABARAP) Simonsen et al. J. Cell. Sci. 2004; Clausen et al. Autophagy 2010; Filimonenko et al. Mol. Cell. 2010; Isakson et al. Autophagy 2013; Lystad et al. EMBO Rep. 2014). Våre studier bidrar til økt

5 forståelse av de molekylære mekanismene i autofagi, og dette er viktig for å forstå hvorfor autofagi er viktig for å beskytte mot sykdommer og forlenge livet, men gir også terapeutiske muligheter for å manipulere denne viktige prosessen. Vi vet at sult/kalorirestriksjon induserer autofagi som er viktig for å fjerne cellens søppel og holde cellene friske, som igjen kan bidra til å forlenge livet. Så hvordan kan vi bruke denne kunnskapen? Kan vi indusere autofagi på en annen måte enn ved å sulte oss? Vi vet at flere medikamenter kan indusere autofagi både i celler og i modellorganismer, f.eks. rapamycin og resveratrol som finnes i rødvin), men autofagi induseres også ved trening og proteinfattig diett. Studier har vist at man muligens kan hindre demens ved å øke autofaginivået. Våre studier i bananfluer, så vel som studier i musemodeller med induserbare former for demens indikerer at nevrodegenerative sykdommer kan reverseres dersom proteinaggregatene fjernes. Det er også vist at en lav-protein-diett hadde like god effekt som sult i mus med muskeldystrofi Grumati P. et al. Nat. Med. 2010). Alvise Luigi Carnaro forstod allerede på 1400-tallet at det er en sammenheng mellom matinntak og levetid, og kanskje hans store inntak av rødvin resveratrol) ytterligere bidro til økt autofagi og hans høye alder. Takk for meg! Sulten forlenger livet 155