Interaksjoner. Olav Spigset Overlege, professor dr.med. Avdeling for klinisk farmakologi St. Olavs Hospital

Transkript

1 Interaksjoner Olav Spigset Overlege, professor dr.med. Avdeling for klinisk farmakologi St. Olavs Hospital

2 Hva er en interaksjon? Et legemiddel (eller noe annet) påvirker effekten til et (annet) legemiddel Naturmidler Mat/drikke Annet Gunstig eller ugunstig? Ugunstige effekter Økt bivirkningsrisiko Nedsatt effekt

3 Farmakokinetisk interaksjon Legemiddel A + Legemiddel B Farmakokinetisk forandring Farmakodynamisk forandring Farmakodynamisk interaksjon «Økt» effekt Nedsatt effekt

4 Farmakodynamiske interaksjoner (I) Forutsigbart ut fra kunnskap om mekanismer Legemiddel A gir forstoppelse, legemiddel B gir forstoppelse Resultat: Ekstra kraftig forstoppelse Noen ganger (langt) mer alvorlig Noen ganger mindre forutsigbart Ofte sårbarhetsfaktorer i tillegg for manifest effekt

5 Farmakodynamiske interaksjoner (II) NSAID + warfarin/noak NSAID + glukokortikoider NSAID + antihypertensiva NSAID + hjertesviktmidler

6 Farmakodynamiske interaksjoner (III) Hyperkalemi ACE-hemmere / AT-II-antagonister + kaliumsparende diuretika / kalium (evt. pluss midler som reduserer nyrefunksjonen) Folsyreantagonisme Metotreksat + trimetoprim Serotonergt syndrom Særlig MAO-hemmere + serotoninreopptakshemmere

7 Farmakodynamiske interaksjoner (IV) CNS-depressiva Kombinasjon av CNS-aktive midler Lang QT-tid Kombinasjon av legemidler som hver for seg øker QT-tiden klorpromazin cisaprid tioridazin

8 Farmakokinetiske interaksjoner Absorpsjon Distribusjon Metabolisme Ekskresjon

9 Kompleksbinding Mat, drikke og legemidler som inneholder kalsium, magnesium, zink eller jern hemmer opptak av Tetrasykliner Kinoloner Bisfosfonater Må (i hovedsak tas med minst 2 timers intervall

10 Økt ph i ventrikkelen PPI, H2-blokkere og antacida øker ph Reduserer oppløsning av (di-)basiske fettløselige molekyler Ketokonazol, itrakonazol Erlotinib, lapatinib, gefitinib Noen anti-hiv-midler og andre Ofte inkomplette data må ekstrapolere Noen kombinasjoner helt kontraindiserte

11 Absorpsjon i tarm Orale resiner (kolestyramin, kolestipol, kolesevelam) Laksantia? Medisinsk kull m.m

12 Distribusjon ABC-transportører (ATP-binding cassette) 7 klasser, ABCA-ABCG P-glykoprotein (= ABCB1) SLC-transportører (solute carrier) 47 klasser, SLC 1-SLC 47 SLC 21: OATP (n = 11) SLC 22: OAT (n = 4) og OCT (n = 3) OAT(P) = organisk aniontransportør (-polypeptid) OCT = organisk kationtransportør Alle kan hemmes og induseres!

13 P-glykoprotein Interessante substrater Digoksin Dabigatran Feksofenadin Loperamid Statiner (inkl. pravastatin) Interessante hemmere/induktorer Ciklosporin og dronedaron (hemmer) CYP3A4-hemmere/induktorer

14 Transportører i lever

15 OATP (1B1 og 1B3?) Substrater Statiner Repaglinid Feksofenadin Bosentan Hemmere Gemfibrozil, ciklosporin, makrolider, rifampicin

16 Metabolisme % Ca. 70 % Clearance mechanisms for the top 200 drugs prescribed in the USA in 2002 Williams et al Noen ikke-cypenzymer: Uridindifosfat glukuronosyltransferase (UGT) Esteraser/proteaser (f.eks. CES) Flavinavhengige monooksygenaser (FMO) Epoksidhydrolaser (EH) Aldehydoksidaser (AO) Sulfonyltransferaser (SULT) N-acetyltransferaser (NAT) Hydroksylaser (f.eks. 11-beta-hydroksylase) «Cytostatikaenzymer» som xantin dehydrogenase (XD), dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD/DPYD), tiopurin metyltransferase (TPMT) osv.

17 Enzymhemming Vanligvis enzymspesifikk En hemmer kan være et substrat, men trenger ikke å være det Effekten kommer i prinsipp momentant (nesten ) Kan være betydelig Avhengig av førstepassasjemetabolisme Statiner Peroral vs. intravenøs administrasjon Varierer fra person til person Obs prodrugs!!!

18 Reversibel hemming Kompetitiv Non-kompetitiv Enzymhemming Irreversibel hemming (=langsomt reversibel) Kan nok (?) sitte i en stund etter seponering av hemmeren Andre navn Mekanismebasert hemming Suicide inhibition Allosterisk hemming

19 Enzymhemming Påvirkningsgrad avhengig av partiell clearance til det legemidlet som påvirkes Cltot = Cl2D6 + Cl3A4 + Cl2C19 + Clr osv. Verst for legemidler som er avhengig av en (eller to) eliminasjonvei(-er)

20 Avhengig av enzymaktivitet i utgangspunktet CYP2D6 7 % 35 % 55 % 2-5 %

21 Avhengig av enzymaktivitet i utgangspunktet Eksempel: Pioglitazon + trimetoprim *3 øker metabolismen via CYP2C8 Pioglitazon metaboliseres via CYP2C8 CYP2C8 hemmes av trimetoprim Tornio A et al. Drug Metab Disposis 2008; 36:

22 Avhengig av enzymaktivitet i utgangspunktet Eksempel: Pioglitazon + trimetoprim *3 øker metabolismen via CYP2C8 Pioglitazon metaboliseres via CYP2C8 CYP2C8 hemmes av trimetoprim Tornio A et al. Drug Metab Disposis 2008; 36:

23 Induksjon av enzymer (og pumper) To prinsipielle mekanismer Økt produksjon Vanlig Nedsatt degradasjon Etanol og CYP2E1? Er nesten alltid uspesifikk Tar tid før den oppstår Tar tid før den forsvinner Kan være betydelig

24 Induksjon av enzymer og pumper Induktorer: Sterke Rifampicin Fenobarbital Karbamazepin Fenytoin Johannesurt Dabrafenib Enzalutamid Efavirenz Svakere Okskarbazepin Aprepitant Nevirapin Tipranavir og andre Ikke CYP2D6 Ikke OCT PXR = Pregnane X receptor CAR = Consitutive androstane receptor (constitutively active receptor) RXR = Retinoid X receptor

25 PXR og genetikk To varianter brukt som «markør-alleler» -298A>G og 11193T>C G/G og C/C for disse gir Litt lavere enzymaktivitet for CYP3A4 m.fl. Mye mindre følsom for induksjonsinteraksjoner Du Q-Q et al. Eur J Clin Pharmacol 2013; 69:

26 Du Q-Q et al. Eur J Clin Pharmacol 2013; 69: Testsubstans: Repaglinid - CYP2C8 og CYP3A4 Induktor: Flukloksacilin A = Ingen variant D = Homozygot for begge variantene

27 Enzyminduksjon Påvirkningsgrad mindre avhengig av partiell clearance Cltot = Cl2D6 + Cl3A4 + Cl2C19 + Clr osv. Minor metabolismevei kan bli major

28 Ett CYP-enzym-eksempel: CYP3A4 Svært sterke hemmere Itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol Ritonavir, indinavir, nelfinavir, kobicistat Boceprevir Moderat sterke hemmere Erytromycin, klaritromycin Diltiazem, verapamil Flukonazol (>150 mg/d) Andre kandidater: atazanavir, telitromycin, aprepitant, imatinib, mikonazol, fluoksetin, idelalisib m.fl.

29 lfentanil, alfuzosin, alprazolam, amlodipin, amprenavir, aprepitant, aripiprazol, atazanavir, atorvastatin, bosentan, bu uprenorfin, buspiron, ciklesonid, ciklosporin, darifenacin, darunavir, dasatinib, deksametason, diltiazem, docetaxel, d utasterid, ebastin, eletriptan, eplerenon, ergotamin, erlotinib, erytromycin, etinyløstradiol, etravirin, everolimus, felodi esoterodin, fosamprenavir, flutikason, gefitinib, haloperidol, imatinib, indinavir, isradipin, itrakonazol, ivabradin, kaber arbamazepin, ketokonazol, klaritromycin, kvetiapin, lapatinib, lerkanidipin, loperamid, lopinavir, loratadin, lovastatin, m etadon, metylprednisolon, midazolam, nelfinavir, nevirapin, nifedipin, nilotinib, nimodipin, oksykodon, paklitaxel, pred rednison*, posakonazol, ranolazin, Substrater, reboksetin, rifampicin, risperidon, CYP3A4 ritonavir, sakinavir, saksagliptin, sertindol, sertr ildenafil, simvastatin, sirolimus, solifenacin, sunitinib, tadalafil, takrolimus, temsirolimus, tipranavir, tolvaptan, toremife erapamil, vinblastin, vinflunin, vinkristin, vinorelbin, vorikonazol, ziprasidon, zolpidem, zopiklon, toremifen, vardenafil, iprasidon, zolpidem, zopiklon, alfentanil, alfuzosin, alprazolam, amlodipin, amprenavir, aprepitant, aripiprazol, atazan osentan, budesonid, buprenorfin, buspiron, ciklesonid, ciklosporin, darifenacin, darunavir, dasatinib, deksametason, ocetaxel, dronedaron, dutasterid, ebastin, eletriptan, eplerenon, ergotamin, erlotinib, erytromycin, etinyløstradiol, etra elodipin, fentanyl, fesoterodin, fosamprenavir, flutikason, gefitinib, haloperidol, imatinib, indinavir, isradipin, itrakonazo abergolin, karbamazepin, ketokonazol, klaritromycin, kvetiapin, lapatinib, lerkanidipin, loperamid, lopinavir, loratadin, araviroc, metadon, metylprednisolon, midazolam, nelfinavir, nevirapin, nifedipin, nilotinib, nimodipin, oksykodon, pak rednisolon, prednison*, posakonazol, ranolazin, reboksetin, rifampicin, risperidon, ritonavir, sakinavir, saksagliptin, se ibutramin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, solifenacin, sunitinib, tadalafil, takrolimus, temsirolimus, tipranavir, tolvap ardenafil, verapamil, vinblastin, vinflunin, vinkristin, vinorelbin, vorikonazol, ziprasidon, zolpidem, zopiklon, toremifen, inblastin, ziprasidon, zolpidem, zopiklon, alfentanil, alfuzosin, alprazolam, amlodipin, amprenavir, aprepitant, aripipra torvastatin, bosentan, budesonid, buprenorfin, buspiron, ciklesonid, ciklosporin, darifenacin, darunavir, dasatinib, dek iltiazem, docetaxel, dronedaron, dutasterid, ebastin, eletriptan, eplerenon, ergotamin, erlotinib, erytromycin, etinyløst verolimus, felodipin, fentanyl, fesoterodin, fosamprenavir, flutikason, gefitinib, haloperidol, imatinib, indinavir, isradipi vabradin, kabergolin, karbamazepin, ketokonazol, klaritromycin, kvetiapin, lapatinib, lerkanidipin, loperamid, lopinavir ovastatin, maraviroc, metadon, metylprednisolon, midazolam, nelfinavir, nevirapin, nifedipin, nilotinib, nimodipin, oksy rednisolon, prednison*, posakonazol, ranolazin, reboksetin, rifampicin, risperidon, ritonavir, sakinavir, saksagliptin, se ibutramin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, solifenacin, sunitinib, tadalafil, takrolimus, temsirolimus, tipranavir, tolvap ardenafil, verapamil, vinblastin, vinflunin, vinkristin, vinorelbin, vorikonazol, ziprasidon, zolpidem, zopiklon, toremifen, inblastin, ziprasidon, zolpidem, zopiklon, alfentanil, alfuzosin, alprazolam, amlodipin, amprenavir, aprepitant, aripipra torvastatin, bosentan, budesonid, buprenorfin, buspiron, ciklesonid, ciklosporin, darifenacin, darunavir, dasatinib, dek iltiazem, docetaxel, dronedaron, dutasterid, ebastin, eletriptan, eplerenon, ergotamin, erlotinib, erytromycin, etinyløst verolimus, felodipin, fentanyl, fesoterodin, fosamprenavir, flutikason, gefitinib, haloperidol, imatinib, indinavir, isradipi vabradin, kabergolin, karbamazepin, ketokonazol, klaritromycin, kvetiapin, lapatinib, lerkanidipin, loperamid, lopinavir ovastatin, maraviroc, metadon, metylprednisolon, midazolam, nelfinavir, nevirapin, nifedipin, nilotinib, nimodipin, oksy rednisolon, prednison*, posakonazol, ranolazin, reboksetin, rifampicin, risperidon, ritonavir, sakinavir, saksagliptin, se ibutramin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, solifenacin, sunitinib, tadalafil, takrolimus, temsirolimus, tipranavir, tolvap ardenafil, verapamil, vinblastin, vinflunin, vinkristin, vinorelbin, vorikonazol, ziprasidon, zolpidem, zopiklon, toremifen, inblastin, ziprasidon, zolpidem, zopiklon, alfentanil, alfuzosin, alprazolam, amlodipin, amprenavir, aprepitant, aripipra torvastatin, bosentan, budesonid, buprenorfin, buspiron, ciklesonid, ciklosporin, darifenacin, darunavir, dasatinib, dek iltiazem, docetaxel, dronedaron, dutasterid, ebastin, eletriptan, eplerenon, ergotamin, erlotinib, erytromycin, etinyløst verolimus, felodipin, fentanyl, fesoterodin, fosamprenavir, flutikason, gefitinib, haloperidol, imatinib, indinavir, isradipi vabradin, kabergolin, karbamazepin, ketokonazol, klaritromycin, kvetiapin, lapatinib, lerkanidipin, loperamid, lopinavir

30 Hvilke interaksjoner er kraftigst? Gjerne (langt) over 5 ganger økning i plasmanivåene med en sterk hemmer og (langt) over 80 % reduksjon i plasmanivåene med en induktor for følgende CYP3A4-substrater simvastatin, lovastatin buspiron ciklosporin, takrolimus, everolimus nefidipin, lerkanidipin sildenafil

31 Tidsskr Nor Legeforen 2009; 128:

32 CYP3A4 Minst 15 hemmere/ induktorer Minst 70 substrater Minst 1000 kombinasjoner Tidsskr Nor Legeforen 2009; 128:

33 Grapefrukt og grapefruktjuice Kraftig hemming av CYP3A4 250 ml juice er nok Mer enn fordobler nivåene av noen midler Bivirkninger er rapportert

34 Johannesurt som enzyminduktor Gjør det noe? Tja

35 Røyking og CYP1A2 Skjer via AHR (aryl-hydrokarbon-reseptoren) Nivåene synker til under halvparten for klozapin og olanzapin Effekten avhengig av CYP1A2-genotype

36 Kaffe og CYP1A2 Koffein brytes ned av CYP1A2 Koffein hemmer CYP1A2 Stor variasjon fra individ til individ For klozapin I gjennomsnitt 20 % økning Variasjon fra 0 % til 100 % økning

37 UGT (uridindifosfat glukuronosyltransferase) gluk.syre UDP + lm UGT UDP + gluk.syre lm

38 Ulike UGT-enzymer 2 underfamilier hos menneske : UGT1A og UGT2B Minst 21 funksjonelle enzymer Viktigste substrater: Lamotrigin og irinotekan (SN-38) Clearance mechanisms for the top 200 drugs prescribed in the USA

39 UGT-hemming og -induksjon Hemmere Konazoler Valproat Andre kraftige? Mange svake NSAIDs? Takrolimus? Induktorer De vanlige P-piller (etinyløstradiol) Røyking

40 Litium Renal ekskresjon Interaksjoner med NSAIDs ACE-hemmere/ AT-II-antagonister Diuretika Tubulær sekresjon OAT OCT

41 OAT Organisk aniontransportør Interessante substrater Penicilliner, cefalosporiner, sulfametoksazol NSAIDs, salisylat, metotreksat (og 7-OH-MTX) Aciklovir, ganciklovir, furosemid Hemmere Probenecid

42 OCT Organisk kationtransportør Interessante substrater Metformin Trimetoprim, ranitidin/famotidin, pramipeksol Cisplatin (dessuten nefrotoksisk ) (Kreatinin) Hemmere Trimetoprim, ranitidin/famotidin Ritonavir etc.

43

44

45

46

47 Bygger på data fra FEST

48 Av 5709 interaksjoner (per 6/10-16): Ca. 30 % kontraindiserte Ca. 60 % noe bør gjøres Ca. 10 % akademisk interesse

49 Hvordan klassifisere en interaksjon? Erytromycin + simvastatin Er det nødvendig å unngå denne kombinasjonen hos alle? Kan man stole på Felleskatalogteksten? Er interaksjonsdatabaser overforsiktige?

50 Erytromycin + simvastatin Interaksjonsstudie Gjennomsnitt 5-6 ganger økning Variasjon fra 2 ganger til 30 ganger!!! Kasuistikker med rabdomyolyse Avhengig av utgangsdose simvastatin Avhengig av grad av hemming Avhengig av individuell farmakodynamisk følsomhet Kantola T et al. Clin Pharmacol Ther 1998; 64:

51 Et eksempel til 82-åring mann, warfarin pga. AF. Stabil INR. Startet med trimetoprim-sulfa pga. prostatitt INR økte til over 6 Pasienten fikk en intracerebral blødning og døde Bør denne kombinasjonen unngås hos alle?

52 Et eksempel til 82-åring mann, warfarin pga. AF. Stabil INR. Startet med trimetoprim-sulfa pga. prostatitt INR økte til over 6 Pasienten fikk en intracerebral blødning og døde Bør denne kombinasjonen unngås hos alle?

53 Er databaser overforsiktige? Med % dosereduksjon Uten dosereduksjon INR <2 0 0 INR 2-4 6/8 (75 %) 2/9 (22 %) INR 4-6 2/8 (25 %) 4/9 (45 %) INR >6 0 3/9 (33 %) Obs. indikasjon! Ahmed A et al. J Thromb Thrombolysis 2008; 26: 44-8.

54 Interindividuell variabilitet i interaksjonsgrad skyldes blant annet Forhold hos pasienten Genetiske forhold Pasientens alder Individuell bivirkningsfølsomhet Forhold ved legemidlene Dosen på det midlet som påvirkes Dosen på hemmeren/induktoren Om midlet gis peroralt eller intravenøst

55 Skumle midler - kortversjon Midler som påvirkes Warfarin Metotreksat Immunosuppressiva Digitalis Litium Antiepileptika Anti-HIV-midler Statiner Midler som påvirker NSAID SSRI Konazoler Makrolider Anti-HIV-midler Antiepileptika

56 Skumle midler - langversjon Grupper Enkeltlegemidler SSRI SNRI TCA Antipsykotika NSAID Anti-HIV-midler MAO-hemmere (som er antidepressiva) Proteinkinasehemmere Digitalispreparater Resiner Klasse I-antiarytmika Klasse III-antiarytmika Fosfodiesterase-5- hemmere Bupropion Terbinafin (kun tabletter) Rifampicin Teofyllin Ergotamin Erytromycin Klaritromycin Telaprevir Boceprevir Karbamazepin Okskarbazepin Valproat Lamotrigin Fenobarbital Fenytoin/ fosfenytoin Tolvaptan Gemfibrozil Diltiazem Verapamil Aprepitant Simvastatin Lovastatin Atorvastatin Felodipin Nifedipin Lerkanidipin Isradipin Buspiron Warfarin Metotreksat Ciklosporin Takrolimus Sirolimus Everolimus Litium Eplerenon Metoprolol Enzalutamid