1. LEGEMIDLETS NAVN. Hjelpestoff med kjent effekt: 283 mg natrium (som klorid) per flaske med 80 ml.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Tobramycin B. Braun 1 mg/ml infusjonsvæske, oppløsning Tobramycin B. Braun 3 mg/ml infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Tobramycin B. Braun 1 mg/ml: 1 ml infusjonsvæske inneholder 1 mg tobramycin. 1 flaske med 80 ml inneholder 80 mg tobramycin. Hjelpestoff med kjent effekt: 283 mg natrium (som klorid) per flaske med 80 ml. Tobramycin B. Braun 3 mg/ml: 1 ml infusjonsvæske inneholder 3 mg tobramycin. 1 flaske med 80 ml inneholder 240 mg tobramycin. 1 flaske med 120 ml inneholder 360 mg tobramycin Hjelpestoff med kjent effekt: 283 mg/425 mg natrium (som klorid) per flaske med 80 ml/120 ml. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Infusjonsvæske, oppløsning. En klar, fargeløs, vandig oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Til behandling av alvorlige infeksjoner forårsaket av tobramycinfølsomme bakterier (se pkt. 5.1) når mindre toksiske antibiotika ikke er effektive. Under disse forutsetningene kan Tobramycin B. Braun brukes ved: Nosokomiale nedre luftveisinfeksjoner, inklusive alvorlig pneumoni Eksaserbasjon av nedre luftveisinfeksjoner hos pasienter med cystisk fibrose Kompliserte og gjentatte urinveisinfeksjoner Intraabdominale infeksjoner Hud- og bløtdelsinfeksjoner, inklusive alvorlige forbrenninger Tobramycin B. Braun gis vanligvis som kombinasjonsbehandling, hovedsakelig sammen med et betalaktamantibiotikum eller sammen med et antibiotikum som er effektivt mot anaerobe bakterier, spesielt ved livstruende infeksjoner forårsaket av ukjente bakterier, ved blandingsinfeksjoner forårsaket av både anaerobe og aerobe bakterier, ved systemiske pseudomonasinfeksjoner og til lite motstandsdyktige, immunkompromitterte pasienter, hovedsakelig med nøytropeni. Det skal tas hensyn til offisielle retningslinjer vedrørende hensiktsmessig bruk av antibiotika. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering 1

2 Dosering til pasienter med normal nyrefunksjon Voksne og ungdom (12 17 år) Alvorlige infeksjoner: 3 mg/kg kroppsvekt per dag som én enkeltdose eller fordelt på like doser på 1 mg/kg kroppsvekt hver 8. time. Livstruende infeksjoner: Inntil 5 mg/kg kroppsvekt per dag som én enkeltdose eller fordelt på like doser på 1,66 mg/kg kroppsvekt hver 8. time (noen ganger 1,25 mg/kg kroppsvekt hver 6. time). Dosen bør reduseres så snart det er klinisk indisert. Cystisk fibrose: Hos pasienter med cystisk fibrose kan farmakokinetikken til tobramycin være endret og det kan være nødvendig å øke dosen til 8 10 mg/kg kroppsvekt per dag fordelt på like doser for å oppnå terapeutiske serumkonsentrasjoner. Serumkonsentrasjonene av tobramycin bør overvåkes på grunn av stor forskjell mellom pasienter. Daglige infusjonsvolum til voksne med normal nyrefunksjon Tobramycin B. Braun 1 mg/ml infusjonsvæske: Totalt daglig infusjonsvolum Dose/kg kroppsvekt/dag Kroppsvekt 50 kg 60 kg 70 kg 80 kg 90 kg 100 kg 3,0 mg 3,5 mg 4,0 mg 4,5 mg 5,0 mg 5,5 mg 6,0 mg 6,5 mg 7,0 mg 7,5 mg 8,0 mg 8,5 mg 9,0 mg 9,5 mg 10,0 mg 150 ml 180 ml 210 ml 240 ml 270 ml 300 ml 175 ml 210 ml 245 ml 280 ml 315 ml 350 ml 200 ml 240 ml 280 ml 320 ml 360 ml 400 ml 225 ml 270 ml 315 ml 360 ml 405 ml 450 ml 250 ml 300 ml 350 ml 400 ml 450 ml 500 ml 275 ml 330 ml 385 ml 440 ml 495 ml 550 ml 300 ml 360 ml 420 ml 480 ml 540 ml 600 ml 325 ml 390 ml 455 ml 520 ml 585 ml 650 ml 350 ml 420 ml 490 ml 560 ml 630 ml 700 ml 375 ml 450 ml 525 ml 600 ml 675 ml 750 ml 400 ml 480 ml 560 ml 640 ml 720 ml 800 ml 425 ml 510 ml 595 ml 680 ml 765 ml 850 ml 450 ml 540 ml 630 ml 720 ml 805 ml 900 ml 475 ml 570 ml 665 ml 760 ml 850 ml 950 ml 500 ml 600 ml 700 ml 800 ml 895 ml 1000 ml

3 Tobramycin B. Braun 3 mg/ml infusjonsvæske: Totalt daglig infusjonsvolum Dose/kg kroppsvekt/dag Kroppsvekt 50 kg 60 kg 70 kg 80 kg 90 kg 100 kg 3,0 mg 3,5 mg 4,0 mg 4,5 mg 5,0 mg 5,5 mg 6,0 mg 6,5 mg 7,0 mg 7,5 mg 8,0 mg 8,5 mg 9,0 mg 9,5 mg 10,0 mg 50 ml 60 ml 70 ml 80 ml 90 ml 100 ml 58 ml 70 ml 82 ml 93 ml 105 ml 117 ml 67 ml 80 ml 93 ml 107 ml 120 ml 133 ml 75 ml 90 ml 105 ml 120 ml 135 ml 150 ml 83 ml 100 ml 117 ml 133 ml 150 ml 167 ml 92 ml 110 ml 128 ml 147 ml 165 ml 183 ml 100 ml 120 ml 140 ml 160 ml 180 ml 200 ml 108 ml 130 ml 152 ml 173 ml 195 ml 217 ml 117 ml 140 ml 163 ml 187 ml 210 ml 233 ml 125 ml 150 ml 175 ml 200 ml 225 ml 250 ml 133 ml 160 ml 187 ml 213 ml 240 ml 267 ml 141 ml 170 ml 199 ml 226 ml 255 ml 284 ml 149 ml 180 ml 211 ml 239 ml 270 ml 301 ml 157 ml 190 ml 223 ml 252 ml 285 ml 318 ml 165 ml 200 ml 235 ml 265 ml 300 ml 335 ml Pediatrisk populasjon (eldre enn 1 leveuke) 6 7,5 mg/kg kroppsvekt per dag som én enkeltdose eller 2 2,5 mg/kg kroppsvekt hver 8. time eller noen ganger 1,5 1,9 mg/kg kroppsvekt hver 6. time. Dosen som skal administreres og flaskestørrelsen som skal brukes avhenger av pasientens vekt. Volumet som skal gis må ikke overskride fastsatt dose. Det må forsikres om at riktig mengde gis til pasienten. For å unngå overdosering bør beregnet dose trekkes ut av beholderen før administrering. Alternativt kan volumet som det ikke er behov for tas ut av flasken før administrering av beregnet dose. Ytterligere doseringsanbefalinger Nøyaktig dosering sikres ved at Tobramycin B. Braun administreres ved hjelp av infusjonspumpe. Dosering én gang daglig Det anbefales å administrere Tobramycin B. Braun 1 mg/ml eller 3 mg/ml én gang daglig, unntatt hos pasienter med nedsatt immunforsvar (f.eks. nøytropeni), alvorlig nyresvikt, tidligere hørselstap eller forstyrrelser i vestibyle eller tegn på dette, ascites, pasienter med alvorlige forbrenninger (mer enn 20 % av huden) og hos gravide (se pkt. 5.2). Pasienter med normal nyrefunksjon bør få 5 mg/kg kroppsvekt én gang daglig. Vanligvis fordeles tobramycin på flere like doser hver 8. time. Eksperimentelle og kliniske studier har imidlertid vist at dosering én gang daglig har fordeler både når det gjelder effekt og sikkerhet, sammenlignet med flere doseringer daglig. Tobramycin har en langtidsvirkende postantibiotisk effekt (se pkt. 5.1). I tillegg er det vist at den baktericide effekten er konsentrasjonsavhengig. Nye studier in vitro og in vivo har vist at passasjen av aminoglykosider over i nyrebarken og det indre øre er mettet ved forholdsvis lave serumnivåer, og ved høyere maksimumskonsentrasjoner lagres det dermed

4 mindre aminoglykosid i nyrene/indre øre (etter dosering én gang daglig) enn med konvensjonell dosering flere ganger daglig. Også ved kombinasjonsbehandling (f.eks. med betalaktamantibiotika i normale doser) er det mulig å administrere den totale daglige dosen som én enkeltdose. Dosering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon Etter en startdose på 1 mg/kg må dosen justeres, enten ved å redusere dosen som administreres hver 8. time (doseringsopplegg 1) eller ved å øke intervallet mellom de vanlige dosene (doseringsopplegg 2, se tabell nedenfor). Dersom det ikke er mulig å måle serumkonsentrasjonene av tobramycin direkte, må justeringen baseres på serumkreatininnivået eller kreatininclearance, gitt at det er et godt samsvar mellom parametrene og tobramycins halveringstid. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon må få tilpasset vedlikeholdsdosen i henhold til nyrefunksjonen på følgende måte: Vedlikeholdsbehandling etter en startdose på 1 mg/kg (*) basert på nyrefunksjon og pasientens kroppsvekt: Nyrefunksjon Doseringsopplegg 1 Justerte doser, administrert hver 8. time Ureanitrogen mg/100 ml Serum-kreatinin mg/100 ml Kreatininclearance ml/minutt** Kroppsvekt kg kg kg: 60 mg Doseringsopplegg 2 Faste doser, administrert med justerte intervaller Vekt/dose kg: 80 mg Normal 1, mg 80 mg hver 8. time ,4 1, mg mg hver 12. time ,0 3, mg mg hver 18. time ,4 5, mg mg hver 24. time ,4 7, mg 7 12 mg hver 36. time 75 7,6 4 2,5 4,5 mg 3,5 6 mg hver 48. time (*)Ved livstruende infeksjoner kan det administreres tilleggsdoser som er halvparten av anbefalte doser. Etter at pasientens tilstand er forbedret bør dosen reduseres til normal dose. (**)Stabil nyrefunksjon, dvs. stabile nivåer av blodurea, er nødvendig for å beregne kreatininclearance. En alternativ metode for beregning av redusert dose hver 8. time (hos pasienter med stabilt og kjent serumkreatinin) består i å dele den vanlige, anbefalte dosen med det spesifikke kreatininnivået (mg/100 ml) hos pasienten. For å beregne doseringshyppigheten i timer er det vanligvis tilstrekkelig å multiplisere pasientens serumkreatininnivå (mg/100 ml) med seks. Ved nedsatt nyrefunksjon, ved langtidsbehandling med høye doser, ved behandling av spedbarn og små barn og hos pasienter med ytterligere risiko for toksiske reaksjoner, bør dosen kontrolleres ved å måle tobramycinkonsentrasjonen i serum og om nødvendig korrigeres. Maksimal serumkonsentrasjon bør være mellom 4 og 10 mikrogram/ml, og minimumkonsentrasjonen før neste administrering bør være under 2 mikrogram/ml for å unngå toksiske effekter. Hemodialyse: Etter hver dialysebehandling må dosen tilpasses individuelt i henhold til tobramycinkonsentrasjonen i serum. Vanlig anbefalt tobramycindose etter hemodialyse er lik halvparten av ladningsdosen. Eldre pasienter: Eldre pasienter kan ha behov for lavere vedlikeholdsdose enn yngre voksne for å oppnå terapeutiske konsentrasjoner i plasma.

5 Overvekt: Passende daglig dose kan beregnes på grunnlag av pasientens estimerte ideelle kroppsvekt, pluss 40 % av overskytende. Behandlingsvarighet: Vanlig behandlingsvarighet er 7 10 dager. Langtidsbehandling kan være nødvendig ved refraktære eller kompliserte infeksjoner. Dersom behandlingen varer mer enn 10 dager er det større sannsynlighet for at det oppstår nefro- og nevrotoksisitet, og pasientens nyre-, hørsels- og vestibulærfunksjon bør derfor overvåkes. Administrasjonsmåte Intravenøs bruk. Tobramycin B. Braun administreres kun som intravenøs infusjon. Anbefalt infusjonstid er 30 minutter, men kan være opptil 60 minutter (se pkt. 5.1 og 5.2). 4.3 Kontraindikasjoner - Overfølsomhet overfor virkestoffet eller andre aminoglykosider eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Myasthenia gravis. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler På grunn av aminoglykosiders nefro- og ototoksiske potensial bør pasientenes kliniske tilstand overvåkes nøye under behandlingen. Tobramycin bør kun anvendes ved livstruende infeksjoner hos pasienter som har svekket funksjon av åttende kranienerve (f.eks. hypakusi i indre øre eller forstyrrelser i vestibyle). Hvis mulig er det anbefalt å ta serieaudiogram hos pasienter som er gamle nok til å testes, spesielt hos pasienter med høy risiko. Kontroll av nyrefunksjon og funksjon av åttende kranienerve er essensielt når det er påvist eller mistenkt nedsatt nyrefunksjon og også hos de som i utgangspunktet har normal nyrefunksjon, men som viser tegn til nedsatt nyrefunksjon i løpet av behandlingen (se pkt. 4.8). Serumkonsentrasjonen av tobramycin bør overvåkes under behandlingen når dette er mulig. Det er spesielt viktig å kontrollere serumnivåene nøye hos pasienter med kjent nedsatt nyrefunksjon. Minimumskonsentrasjon før neste dosering (målt ved slutten av hvert doseringsintervall) på mer enn 2 mikrogram/ml kan indikere akkumulering i vev og må unngås, enten ved dosereduksjon eller ved å øke intervallet mellom dosene. Maksimal serumkonsentrasjon (målt like etter avsluttet infusjon) på mer enn 12 mikrogram/ml over lengre tid (spesielt ved dosering flere ganger daglig) kan være forbundet med toksiske effekter og bør unngås (se pkt. 4.2). Urinen bør undersøkes for økt utskillelse av proteiner, celler og sylindre. Serumkreatinin eller kreatininclearance bør måles regelmessig. Når det er mulig, anbefales det å ta serieaudiogram for pasienter som er gamle nok til å testes, spesielt hos pasienter med høy risiko. Serumkalsium, - magnesium og -natrium bør overvåkes. Risikoen for toksiske reaksjoner er større for pasienter med nedsatt nyrefunksjon, eldre, dehydrerte pasienter og pasienter som får høye doser over lengre tid og gjentatte behandlinger. Forsiktighet bør utvises hos pasienter med defekter i vestibyle eller sneglehuset (cochlea) (se pkt. 4.8). Samtidig bruk av tobramycin og svært potente diuretika eller generelt sammen med ototoksiske eller nefrotoksiske forbindelser, bør unngås (se pkt. 4.5). Tegn på nefrotoksisitet eller ototoksisitet krever dosejustering eller seponering av legemidlet. Nevromuskulære sykdommer Nevromuskulær blokade og respirasjonslammelse er rapportert hos dyr etter doser flere ganger høyere enn anbefalt dose. Muligheten for slike reaksjoner hos mennesker kan ikke utelukkes, spesielt ikke hvis legemidlet administreres til pasienter som får nevromuskulære blokkere, anestetika eller massive transfusjoner av citratblod (blod som er tilsatt natriumsitrat). Dersom det oppstår nevromuskulær

6 blokade, kan dette reverseres ved administrering av kalsiumsalter. På grunn av fare for nevromuskulær blokkering bør aminoglykosider brukes med forsiktighet hos pasienter med nevromuskulær sykdom, f.eks. Parkinsons sykdom (vedrørende myasthenia gravis, se pkt. 4.3). Antibiotikarelatert diaré Diaré relatert til antibiotika er rapportert ved bruk av tobramycin. Denne diagnosen bør mistenkes hos alle pasienter som får diaré under eller i inntil 2 måneder etter behandling. Tobramycin bør seponeres dersom det oppstår kraftig og/eller blodig diaré under behandling og nødvendig behandling bør igangsettes. Legemidler om hemmer peristaltikken skal ikke gis (se pkt. 4.8) Hos pasienter med omfattende brannskader kan farmakokinetikken til aminoglykosider endres og føre til redusert serumkonsentrasjon. Det er viktig å overvåke serumkonsentrasjonene. Det er viktig at pasienter som behandles med aminoglykosider er godt hydrerte under behandling. Aminoglykosider kan absorberes i betydelige mengder fra kroppsoverflater ved lokal irrigasjon eller applikasjon, og kan forårsake nevrotoksisitet og nefrotoksisitet. Dette må også tas med i beregningen av total dose ved samtidig systemisk administrering. Pediatrisk populasjon Tobramycin må administreres med forsiktighet til nyfødte som er født for tidlig eller til termin, på grunn av umoden nyrefunksjon som fører til forlengelse av preparatets halveringstid i serum. Kryssallergi/-resistens Kryssallergi og kryssresistens er vist for aminoglykosider. Hjelpestoffer Tobramycin B. Braun 1 mg/ml inneholder 0,15 mmol (eller 3,45 mg) natrium per 1 ml og 12,3 mmol (eller 283 mg) natrium per 80 ml. Tobramycin B. Braun 3 mg/ml inneholder 0,15 mmol (eller 3,45 mg) natrium per 1 ml og 12,3 mmol (eller 283 mg) natrium per 80 ml og 18,5 mmol (eller 425 mg) natrium per 120 ml. Dette må tas i betraktning hos pasienter som er på en diett med kontrollert natriuminnhold. Oppløsningen er isoton. Når administrering av natrium og klorid kan være klinisk skadelig, må innholdet av natrium og klorid i Tobramycin B. Braun tas i betraktning. Infundert væskemengde må tas i betraktning ved beregning av daglig intravenøs væsketilførsel, spesielt hos barn. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Muskelavslappende midler og eter/citratblod (se pkt. 4.4) Aminoglykosiders nevromuskulære blokkeringseffekt forsterkes av eter og muskelrelakserende midler eller store mengder citratblod. En eventuell nevromuskulær blokade kan løses ved å gi kalsiumsalter. Metoksyfluran-anestesi Aminoglykosider kan øke de nefrotoksiske effektene av metoksyfluran. Alvorlige nefropatier kan oppstå ved samtidig administrering. Anestesilegen bør informeres om bruk av aminoglykosider før et kirurgisk inngrep. Andre potensielt nefrotoksiske eller ototoksiske forbindelser (se pkt. 4.4) Pasienter som samtidig eller etter behandling med tobramycin får potensielt oto- eller nefrotoksiske forbindelser, f.eks. amfotericin B, kolistin, ciklosporin, takrolimus, cisplatin, vankomycin, polymyksin B, aminoglykosider, cefalotin eller loop-diuretika slik som etakrynsyre eller furosemid, bør følges opp nøye på grunn av økt risiko for bivirkninger. Det må tas i betraktning at tobramycins nefrotoksisitet kan økes også 3-4 uker etter administrering av legemidler som inneholder cisplatin. Antibiotika Kombinasjonsbehandling med passende antibiotika (f.eks. betalaktamer) kan føre til en synergistisk

7 effekt. Tobramycin og betalaktamantibiotika kan danne inaktive amider ved kjemiske reaksjoner. Tobramycin og betalaktamantibiotika bør derfor ikke gis via den samme infusjonslinjen. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon kan tobramycin inaktiveres av betalaktamantibiotika. Slik inaktivering er ikke sett hos pasienter med normal nyrefunksjon når legemidlene gis via forskjellige administrasjonsveier. Diuretika Intravenøst administrerte diuretika kan øke aminoglykosiders toksisitet ved å endre serum- og vevsnivåer av antibiotika. Noen diuretika kan selv forårsake ototoksisitet og samtidig administrering kan føre til økt risiko for denne typen bivirkninger. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Tobramycin krysser placenta. Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av tobramycin hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen teratogen effekt av tobramycin (se pkt. 5.3). Aminoglykosider kan imidlertid forårsake fosterskade (f.eks. kongenital døvhet og nefrotoksisitet) ved høye systemiske konsentrasjoner hos gravide kvinner. På grunn av risikoen for fosteret, bør ikke tobramycin brukes hos gravide med mindre fordelene for moren oppveier risikoen for fosteret. Ved eksponering under graviditet bør hørsel og nyrefunksjon kontrolleres hos den nyfødte. Amming Tobramycin skilles ut i brystmelk i små mengder. På grunn av potensialet for ototoksisitet og nefrotoksisitet når tobramycin tilføres spedbarn, må det avgjøres om amming skal opphøre eller om tobramycinbehandlingen skal opphøre/ikke påbegynnes. Tobramycin kan forringe barnets tarmflora. Dersom det oppstår fordøyelsessykdommer hos det diende barnet (candidose i tarmen, diaré), må det avgjøres om amming skal opphøre eller om tobramycinbehandlingen skal opphøre. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. På grunn av mulige bivirkninger, slik som svimmelhet, bør det ved administrering til pasienter utenfor sykehus utvises forsiktighet ved kjøring av bil og bruk av maskiner. 4.8 Bivirkninger Tobramycin har oto- og/eller nefrotoksisk effekt. Nedsatt nyrefunksjon er sett mindre hyppig hos pasienter som er behandlet med tobramycin, og dette er vanligvis reversibelt ved seponering av legemidlet. Toksisitet oppstår hyppigere hos pasienter med nyresvikt, pasienter som har fått andre otoeller nefrotoksiske forbindelser, ved langvarig og gjentatt behandling og/eller hos personer som har fått mer enn anbefalt dose. Risiko for ototoksisitet kan øke med alderen og dehydrering. Bivirkninger som er vurdert til å være iallfall mulig relatert til behandlingen, er listet under i henhold til organklasse og absolutt frekvens. Hyppighet Organklassesystem Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Sjeldne ( 1/ til <1/1000) Svært sjeldne (<1/10 000) Ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data) Infeksiøse og parasittære sykdommer Superinfeksjon med tobramycinresistente patogener Sykdommer i blod Eosinofili Leukopeni Anemi,

8 og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Psykiatriske lidelser granulocytopeni, trombocytopeni, leukocytose Hypersensitivitetsreaksjoner, inkl. pruritus, legemiddelassosiert feber og hudreaksjoner som beskrevet under Hud- og underhudssykdommer nedenfor Mental forvirring, desorientering Alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner inkl. hudreaksjoner som beskrevet under Hud- og underhudssykdommer nedenfor, og systemiske reaksjoner inntil anafylaktisk sjokk Nevrologiske sykdommer Hodepine Letargi Parestesi, prikking i huden, muskelrykninger, kramper (tegn på nevrotoksisitet), døsighet, respirasjonsparalyse, tremor, balanseforstyrrelser, nevromuskulær blokade, se også pkt. 4.4 Sykdommer i øre og labyrint Skade i vestibyle og cochlea (hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon)* Skade i vestibyle og cochlea (hos pasienter med normal nyrefunksjon)* Svimmelhet, vertigo Karsykdommer Tromboflebitt Hypotensjon Gastrointestinale sykdommer Hud- og underhudssykdommer Kvalme, oppkast Diaré, se også pkt. 4.4 Allergisk hudeksem Rødme i huden Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens- Johnsons syndrom, erythema multiforme

9 Sykdommer i nyre og urinveier Nedsatt nyrefunksjon (hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon), se også pkt. 4.4 Nedsatt nyrefunksjon (hos pasienter med normal nyrefunksjon), se også pkt. 4.4 Akutt nyresvikt (symptomene kan omfatte tiltagende økning i serumkreatinin, i ureanitrogen og i restnivåer av nitrogen, oliguri, sylinderuri og tiltagende proteinuri. Det er nødvendig med jevnlig kontroll, se pkt. 4.4) Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Smerte og lokale reaksjoner på injeksjonsstedet Feber Undersøkelser Økt aspartataminotransferase (ASAT), økt alaninaminotransferase (ALAT) Økt alkalisk fosfatase, økt laktatdehydrogenase, økt serumbilirubin Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypokalemi, se også pkt. 4.4 * Både den vestibulære grenen og hørselsgrenen i den åttende kranienerven kan påvirkes. Symptomene omfatter svimmelhet, ørhet, vislende og plystrende lyder i øret, og nedsatt hørsel. Hørselstapet er vanligvis irreversibelt og manifesteres først ved hørselstap overfor høye toner (se pkt. 4.4). Tobramycin B. Braun inneholder natrium. Natriumholdige oppløsninger bør brukes med stor forsiktighet når det er risiko for natriumretensjon eller for komplikasjoner på grunn av for mye natrium. Melding av mistenkte bivirkninger

10 Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Symptomer Tobramycin har et smalt terapeutisk vindu. Ved akkumulering (f.eks. som et resultat av nedsatt nyrefunksjon) kan nyreskade og skade på nervus vestibulocochlearis oppstå. I tillegg kan nevromuskulær blokade eller respirasjonsparalyse oppstå. Behandling Behandling ved overdosering: Seponer legemidlet. Det er ikke noe spesifikt antidot. Det er derfor nødvendig å opprettholde urinproduksjon hos pasienter med normal nyrefunksjon. Tobramycin kan fjernes fra blodet ved hemodialyse (eliminering skjer saktere og usammenhengende med peritoneal dialyse). Behandling av nevromuskulær blokade: Ved nevromuskulær blokade (vanligvis forårsaket av interaksjoner, se pkt. 4.5) anbefales intravenøs administrering av kalsiumklorid og kunstig åndedrett ved behov. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Andre aminoglykosider, ATC-kode: J01GB01 Virkningsmekanisme Tobramycin er et aminoglykosidantibiotikum som produseres av Streptomyces tenebrarius. Den baktericide aktiviteten er basert på hemming av proteinsyntesen, noe som krever aktiv transport av tobramycin inn i bakteriecellen og som ikke skjer under anaerobe forhold. Tobramycin bindes til 30Ssubenheten av bakterieribosomet og blokkerer det første trinnet i proteinsyntesen, dvs. initieringen. Forholdet farmakokinetikk/farmakodynamikk (PK/PD) Den viktigste PK/PD-parameteren som kan forutsi tobramycins baktericide effekt, er forholdet mellom maksimal serumkonsentrasjon (Cmax) og minste inhibitoriske konsentrasjon (MIC) av det respektive patogenet. Et Cmax/MIC-forhold på 8:1 eller 10:1 anses å gi effektiv baktericid effekt og forhindring av ny bakterievekst. Tobramycin viser en postantibiotisk effekt in vitro og in vivo. Den postantibiotiske effekten tillater forlengelse av doseringsintervallet uten tap av effekt mot de fleste gramnegative bakterier. Resistensmekanisme(r) Resistens kan være forårsaket av svikt i gjennomtrenging, lav affinitet til de bakterielle ribosomene, utstrømmingssystem for flere legemidler eller mikrobielle enzymer som inaktiverer tobramycin. Det er ikke vanlig at resistens oppstår under behandling.

11 Terskelverdier I henhold til EUCAST («The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing») gjelder følgende grenseverdier for tobramycin: Organisme EUCAST terskelverdi (mg/liter) S R > Enterobacteriaceae 2 4 Pseudomonas spp. 4 4 Acinetobacter spp. 4 4 Staphylococcus spp. 1 1 Ikke artsspesifikke brytningspunkter 2 4 Forekomsten av tilegnet resistens kan variere geografisk og med tid for utvalgte arter og lokal informasjon vedrørende resistens er ønskelig, spesielt ved behandling av alvorlige infeksjoner. Ved behov bør det søkes ekspertråd når den lokale resistensforekomsten er slik at det kan stilles spørsmål ved nytten av legemidlet iallfall for noen infeksjonstyper. Identifisering av patogen(er) og følsomhetstesting er sterkt anbefalt. Arter som vanligvis er følsomme (iht. EUCAST) Aerobe grampositive mikroorganismer Corynebacterium spp. Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (MSSA) Aerobe gramnegative mikroorganismer Citrobacter diversus koseri Francisella tularensis Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Proteus vulgaris Providencia rettgeri Salmonella spp. Shigella spp. Yersinia spp. Arter der tilegnet resistens kan være et problem Aerobe grampositive mikroorganismer Staphylococcus aureus (MRSA) + Staphylococcus koagulase-negativ + Aerobe gramnegative mikroorganismer Acinetobacter baumanii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes + Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens

12 Organismer med iboende resistens Aerobe grampositive mikroorganismer Enterococcus spp. Streptococcus spp. Aerobe gramnegative mikroorganismer Alcaligenes denitrificans Burkholderia cepacia Legionella pneumophila Providencia stuartii Stenotrophomonas maltophilia Anaerobe Alle anaerobe mikroorganismer Andre mikroorganismer Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Rickettsia spp. Ureaplasma urealyticum Forkortelser: MRSA = Meticillinresistente Staphylococcus aureus MSSA = Meticillinsensitive Staphylococcus aureus + Høy forekomst av resistens (>50 %) er observer i ett eller flere områder i EU. Synergi mellom ulike antibiotika En kombinasjon av tobramycin og cefalosporin kan også være synergistisk aktiv mot enkelte gramnegative organismer (Pseudomonas aeruginosa). Kombinasjonen av benzylpenicillin og tobramycin har en synergistisk, baktericid effekt mot enkelte stammer av Enterococcus faecalis in vitro (stammer som har fenotype med lav resistens). Kombinasjonen har imidlertid ingen synergistisk effekt mot andre, nært beslektede mikkroorganismer, slik som Enterococcus faecium og stammer av Enterococcus faecalis som har fenotypen med høy resistens. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Tobramycin B. Braun administreres intravenøst. Det er ingen signifikant intestinal absorpsjon etter oral administrering av tobramycin. En gjennomsnittlig maksimal serumkonsentrasjon på 4 6 mikrogram/ml er målt minutter etter en intramuskulær injeksjon på 1 mg/kg kroppsvekt. Sammenlignbare konsentrasjoner nås med korte intravenøse infusjoner på minutter. Ved korte intravenøse infusjoner på 30 minutter av tobramycin 10 mg/kg kroppsvekt per dag, fordelt på tre doser, er topp- og bunnkonsentrasjonene av tobramycin hos voksne pasienter med cystisk fibrose henholdsvis 10,5 og 1,3 mikrogram/ml. Med den samme daglige dosen administrert én gang daglig i 60 minutter, ble det målt en toppkonsentrasjon på 19,9 mikrogram/ml. Maksimal serumkonsentrasjon bør ligge mellom 4 og 10 mikrogram/ml for alvorlige gramnegative infeksjoner. Minimumskonsentrasjon før neste dosering bør være under 2 mikrogram/ml. Distribusjon Etter parenteral administrering passerer tobramycin den intakte blod-kammerbarrieren kun i liten grad, slik at bare minimale konsentrasjoner av dette antibiotikumet er målt i glasslegemet, kammervannet og konjunktivalt vev. Gjennomsnittlig distribusjonsvolum for tobramycin er 0,22 liter/kg, tilsvarende det ekstracellulære rommet. Den høyeste organkonsentrasjonen finnes i nyrene. Selektivt opptak og/eller forsinket frigjøring fører til anrikning, spesielt i de tubulære cellene og i lymfevæsken i det indre øret. Laveste vevskonsentrasjon er målt i sentralnervesystemet. Passasjen av tobramycin over i

13 cerebrospinalvæsken er liten, selv ved inflammasjon av hjernehinnene. Tobramycinkonsentrasjonen er også lav i gallen. Ved inflammasjonsprosesser fører gjentatte doseringer til terapeutisk aktive konsentrasjoner i peritoneal-, pleural- og synovialvæske. Tobramycin bindes ikke til serumproteiner. Tobramycin krysser placentabarrieren og føtale konsentrasjoner kan bli 20 % av maternal plasmakonsentrasjon. Kun små mengder aminoglykosider går over i morsmelk hos mennesker. Biotransformasjon Tobramycin metaboliseres ikke i kroppen. Eliminasjon Tobramycin utskilles nesten kun via nyrene ved glomerulær filtrasjon i uforandret, mikrobiologisk aktiv form. Halveringstiden under eliminasjonsfasen er gjennomsnittlig 2 3 timer. Etter 8 12 timer etterfølges dette av frigjøring fra dype kompartments, f.eks. nyrebarken. I løpet av 24 timer elimineres inntil 93 % av tobramycindosen via urinen. Hos pasienter som gjennomgår dialyse kan % av administrert dose fjernes, avhengig av varighet og type dialyse. Spesielle pasientgrupper For tidlig fødte spedbarn og nyfødte har, avhengig av gestasjonsalder, et signifikant større distribusjonsvolum, som avtar med alder. Hos terminfødte spedbarn er eliminasjonshalveringstiden i plasma gjennomsnittlig 4,6 timer, og hos spedbarn med lav fødselsvekt er gjennomsnittet 8,7 timer. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er serumkonsentrasjonene av antibiotikumet vanligvis høyere, og hos slike pasienter må dosen justeres tilsvarende (se pkt. 4.2). Halveringstiden i serum kan være redusert hos pasienter med alvorlige forbrenninger som kan føre til lavere serumkonsentrasjoner enn forventet. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Toksisitet ved enkeltdose Hos mus, rotter og katter var LD50-verdiene etter intravenøs administrering henholdsvis mg/kg kroppsvekt, 133 mg/kg kroppsvekt, og mer enn 50, men mindre enn 100 mg/kg kroppsvekt. Toksisitet ved gjentatt dosering I subkroniske og/eller kroniske toksisitetstester med rotter, hunder, katter og marsvin ble det observert doseavhengige nefrotoksiske symptomer etter parenteral administrering av tobramycin (økning i blodureanitrogen, proteinuri, kortikal tubulær nekrose, endringer i tubulusepitelet). Det oppsto en lett reduksjon i hematokrit, hemoglobin og erytrocyttall etter høye doser gitt til rotter. Doseavhengig kokleær ototoksisitet ble sett hos marsvin ved tobramycindoser mellom 25 og 150 mg/kg kroppsvekt, og hos én hund som fikk tobramycin 15 mg/kg kroppsvekt intramuskulært ble det også observert hørselstap. Hos katter induserte tobramycin 40 mg/kg kroppsvekt paralyse av muskler og respirasjon, og 50 mg/kg kroppsvekt ble assosiert med alvorlig vestibulær skade. Gentoksisitet og karsinogent potensial Mutagent potensial for tobramycin er ikke tilstrekkelig undersøkt, men tidligere undersøkelser i mikroorgansimer har vært negative. Det finnes ingen undersøkelser vedrørende karsinogent potensial. Reproduksjonstoksisitet Hos marsvin var det tegn på ototoksisitet hos mødrene og de nyfødte etter høye doser tobramycin under andre halvpart av drektigheten. Undersøkelser hos andre dyrearter viste ingen holdepunkter for teratogenisitet, embryotoksisitet eller redusert postnatal utvikling etter administrering av tobramycin. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

14 Tobramycin B. Braun 1 mg/ml: Natriumklorid Vann til injeksjonsvæsker Svovelsyre (til justering av ph) Tobramycin B. Braun 3 mg/ml: Natriumklorid Vann til injeksjonsvæsker Saltsyre (til justering av ph) 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt Aminoglykosider må aldri blandes med infusjonsvæsker med betalaktamantibiotika (f.eks. penicilliner, cefalosporiner), da dette kan forårsake kjemisk-fysisk inaktivering av preparatet som gis i kombinasjon. Ved samtidig administrering av tobramycin og et penicillin eller cefalosporin, må begge forbindelser gis separat, og anbefalt dose må anvendes for hvert av legemidlene. Tobramycin er uforlikelig med heparin. 6.3 Holdbarhet Uåpnet: 3 år Av mikrobiologiske årsaker bør preparatet brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart, er brukeren ansvarlig for oppbevaringstiden under bruk og forholdene før bruk. Dette bør ikke være mer enn 24 timer ved 2 8 C. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Tobramycin B. Braun 1 mg/ml: Flasker av lavtetthetspolyetylen, inneholder 80 ml, og er tilgjengelig i pakningsstørrelsene: 10 x 80 ml 20 x 80 ml Tobramycin B. Braun 3 mg/ml: Flasker av lavtetthetspolyetylen, inneholder 80 ml eller 120 ml, og er tilgjengelig i pakningsstørrelsene: 10 x 80 ml 20 x 80 ml 10 x 120 ml 20 x 120 ml Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Kun til engangsbruk. Beholderen og eventuelle legemiddelrester kastes etter bruk. Ubrukt oppløsning skal kastes. Bruk kun oppløsninger som er klare og frie for partikler. Oppløsningen skal administreres med sterilt utstyr ved hjelp av aseptisk teknikk. Utstyret skal fylles med oppløsningen for å unngå luft i systemet. Tobramycin B. Braun er bruksferdige oppløsninger. De skal ikke fortynnes før administrering.

15 For ytterligere informasjon, se pkt INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN B. Braun Melsungen AG Carl-Braun-Straße 1 Postadresse: Melsungen, Tyskland Melsungen, Tyskland Tlf.: +49/5661/71-0 Faks: +49/5661/ MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) Tobramycin B. Braun 1 mg/ml: Tobramycin B. Braun 3 mg/ml: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: Dato for siste fornyelse: OPPDATERINGSDATO