Janssen-Cilag AS. Janssen introduserer. (abirateronacetat)

Transkript

1 Janssen-Cilag AS Janssen introduserer ZYTIGA (abirateronacetat)

2

3 Innhold Metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft (mcrpc) 2 ZYTIGA (abirateronacetat) 4 Effekt 6 Tolerabilitet 14 Dosering 17 Egne notater 19 1

4 (mcrpc) Metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft er en androgenavhengig sykdom 1 3 Nyere kliniske data tyder på at tumorer i metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft ofte er hormonavhengige 1 3 LAVT TESTOSTERON NIVÅ TUMOR ANDROGEN RECEPTOR PROSTATA DET INDRE AV EN PROSTATAKREFTCELLE Ved metastaserende kastrasjonsresistent prostatakraft er tumoren selv i stand til å produsere androgen som stimulerer veksten av kreftceller 4 Enten ved å omdanne androgener fra binyrene eller ved de novo biosyntese 5,6 Kreftceller i prostatatumor er normalt meget sensitive overfor androgener i mikromiljøet 7,8 Selv en liten mengde androgener kan gi økt tumorvekst 8 1. Attard G et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008; 26 (28): p Attard G et al. Antitumor activity with CYP17 blockade indicates that castration-resistant prostate cancer frequently remains hormone driven. Cancer Res 2009; 69 (12): p Chen Y et al. Anti-androgens and androgen-depleting therapies in prostate cancer: novel agents for an established target. Lancet Oncol 2009; 10 (10): p Locke JA et al. Androgen levels increase by intratumoral de novo steroidogenesis during progression of castration-resistant prostate cancer. Cancer Res 2008; 68 (15): p Stanbrough M et al. Increased expression of genes converting adrenal androgens to testosterone in androgen-independent prostate cancer. Cancer Res 2006; 66 (5): p Montgomery RB et al. Maintenance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth. Cancer Res 2008; 68 (11): p Chen CD et al. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004; 10 (1): p Gregory CW et al. Androgen receptor stabilization in recurrent prostate cancer is associated with hypersensitivity to low androgen. Cancer Res 2001; 61: p

5 (mcrpc) Konvensjonell androgen deprivasjonsbehandling påvirker ikke all androgenproduksjon 1 Konvensjonell androgen deprivasjonsbehandling reduserer androgenproduksjonen i testiklene, men påvirker ikke androgenbiosyntesen i binyrene eller selve tumoren i tilstrekkelig grad 1 Testikler Binyre Tumorceller i prostata Androgenbiosyntesens forløp ved metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft spiller en viktig rolle og gir mulighet for mer målrettede behandlinger for pasienter som allerede har testosteron på kastrasjonsnivå 1 3* *Gjeldende definisjon 50 ng/dl. 1. Chen Y et al. Anti-androgens and androgen-depleting therapies in prostate cancer: novel agents for an established target. Lancet Oncol 2009; 10 (10): p Holzbeierlein J et al. Gene expression analysis of human prostate carcinoma during hormonal therapy identifies androgen-responsive genes and mechanisms of therapy resistance. Am J Pathol 2004; 164 (1): p Vis AN and Schroder FH. Key targets of hormonal treatment of prostate cancer. Part 1: the androgen receptor and steroidogenic pathways. BJU Int 2009; 104: p

6 ZYTIGA ZYTIGA (abirateronacetat) hemmer androgenproduksjon i alle tre kilder 1 For å hindre androgenstimulert sykdomsprogresjon må alle tre kilder til androgen hemmes testikler, binyrer og selve tumoren 2 Testikler Binyre Tumorceller i prostata 1. de Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: p Chen Y et al. Anti-androgens and androgen-depleting therapies in prostate cancer: novel agents for an established target. Lancet Oncol 2009; 10 (10): p

7 ZYTIGA ZYTIGA er den første og eneste selektive hemmer av androgenbiosyntesen 1 ZYTIGA påvirker steroidgenesen ved hemming av CYP17 (17α-hydroksylase og C17, 20-lyase) ZYTIGA 17a-hydroksylase (CYP17) C17,20-LYASE (CYP17) Kolesterol Pregnenolon 17OH- Pregnenolon DHEA Testosteron DHT Androgenreseptor Cellevekst Hos pasienter med testosteron på kastrasjonsnivå reduserer ZYTIGA ytterligere serumtestosteron til et ikke-målbart nivå 1* ZYTIGA hemmer CYP17,et enzym som er nødvendig for androgenbiosyntese i alle tre kilder testikler, binyrer og tumor 1 * 2 ng/dl med aktuelle, tilgjengelige analyser. 1. de Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: p Attard G et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008; 26 (28): p Attard G et al. Selective blockade of androgenic steroid synthesis by novel lyase inhibitors as a therapeutic strategy for treating metastatic prostate cancer. BJU Int 2005; 96: p

8 Effekt En klinisk fase III-studie av ZYTIGA hos pasienter med mcrpc som tidligere har fått kjemoterapi med docetaksel Internasjonal multisenter, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert klinisk fase III-studie COU-AA-301 forsøksdesign 1 ZYTIGA -gruppe ZYTIGA 1 g qd + prednison 5 mg bid (n=797) ITT-populasjon = 797 Sikkerhetspopulasjon = 791 Screenet i henhold til utvelgelseskriteriene* n = Oppfylte utvelgelseskriteriene n = Placebogruppe Placebo qd + prednison 5 mg bid (n=398) ITT-populasjon = 398 Sikkerhetspopulasjon = 394 Total populasjon: median oppfølging 12,8 måneder Primært endepunkt: totaloverlevelse (OS) 1 Sekundære endepunkter omfattet tid til PSA-progresjon (TTPP), PSA-respons og radiografisk progresjonsfri overlevelse (rpfs) 1 * Utvelgelseskriterier: Progressiv metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft, 1 eller 2 tidligere kjemoterapiregimer uten effekt, hvorav et innehold docetaxel. 1. de Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: p

9 Effekt ZYTIGA forlenger totaloverlevelsen 1 Totaloverlevelse* hos pasienter i behandling med ZYTIGA eller placebo, begge deler i kombinasjon med prednison 1 Overlevelse (%) PLACEBO > < 3,9 MÅNADER > 10,9 måneder ökad overlevelse Median totaloverlevelse ble forlenget med 3,9 måneder i den gruppen, som fikk ZYTIGA pluss prednison (14,8 måneder versus 10,9 måneder med placebo + prednison, P<0,001) 1 35,4 % reduksjon av risiko for dødsfall HR=0,65) 1 *Totaloverlevelse definert som tiden fra randomisering, til pasienten avgår ved døden uavhengig av årsak. 35,4 % reduksjon av risiko for dødsfall HR=0,65 1 (95 % CI: 0,54 0,77) P<0.001 ZYTIGA PLACEBO < 14,8 ZYTIGA månader Tid til dødsfall (måneder) ZYTIGA PLACEBO

10 Effekt Oppdatert analyse viser at median totaloverlevelse er forlenget med 4,6 måneder 1 Redusert risiko for dødsfall 26 % HR=0,74 (95 % CI: 0,638 0,859) 1 ZYTIGA (n=797) Placebo (n=398) Død (%) 501 (63 %) 274 (69 %) Medianoverlevelse (måneder) (95 % CI) 15,8 (14,8, 17,0) 11,2 (10,4, 13,1) Risikoforhold 0,740 (0,638, 0,859) (95 % CI)* * Risikoforhold kommer fra en stratifisert proporsjonal risikomodell. Risikoforhold <1 er til fordel for ZYTIGA Median totaloverlevelse ble forlenget med 4,6 måneder i den gruppen som fikk ZYTIGA + prednison 1 * Median totaloverlevelse definert som tiden fra randomisering, til pasienten avgår ved døden uavhengig av årsak. 1. ZYTIGA Summary of product characteristics. Date:

11 Effekt ZYTIGA gir overlevelsesfordel i nesten alle undergrupper 1 Totaloverlevelse per undergruppe, ZYTIGA vs. placebo, begge i kombinasjon med prednison 1 Subgruppe Totaloverlevelse Abirateronacetat Placebo median (mnd) Risikorate for død (95 % CI) Alle pasienter 14,8 10,9 0,66 (0,56 0,79) ECOG-funksjonsscore ved baseline 0 eller 1 15,3 11,7 0,64 (0,53 0,78) 2 7,3 7 0,81 (0,53 1,24) BPI ved baseline <4 16,2 13,0 0,64 (0,50 0,82) 4 12,6 8,9 0,68 (0,53 0,85) Antall tidligere kjemoregimer 1 15,4 11,5 0,63 (0,51 0,78) 2 14,0 10,3 0,74 (0,55 0,99) Type progresjon I henhold til kun PSA-konsentrasjon 12,3 0,59 (0,42 0,82) I henhold til radiografiske funn 14,2 10,4 0,69 (0,56 0,84) Alder <65 år 14,4 11,2 0,66 (0,48 0,91) 65 år 14,8 10,7 0,67 (0,55 0,82) 75 år 14,9 9,3 0,52 (0,38 0,71) Visceral sykdom ved inklusjon Ja 12,6 8,4 0,70 (0,52 0,94) Nei 15,4 11,2 0,62 (0,50 0,76) Baseline PSA-nivå over median Ja 12,8 8,8 0,65 (0,52 0,81) Nei 16,2 13,2 0,69 (0,53 0,90) Baseline laktatdehydrogenase-nivå over median Ja 10,4 8,0 0,71 (0,58 0,88) Nei 16,4 0,64 (0,47 0,87) Baseline alkalisk fosfatase-nivå over median Ja 11,6 8,1 0,60 (0,48 0,74) Nei 16,4 0,73 (0,54 0,97) Geografisk område Nord-Amerika 15,1 10,7 0,64 (0,51 0,80) Andre 14,8 11,5 0,69 (0,54 0,90) 0,50 0,75 1,00 1,50 Favør Zytiga Favør placebo HR, risikorate; CI, konfidensintervall; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; BPI, Brief Pain Inventory; PSA, prostataspesifikt antigen; LDH, laktatdehydrogenase; ALK-P, alkalisk fosfatase, NE, not evaluable (ikke evaluerbar) Note: Risikorate er basert på en ikke-stratifisert proporsjonell risikomodell. Denne er basert på en univariat modell. For pasienter som tidligere hadde gjennomgått kjemoterapibehandling var totaloverlevelse 15,4 måneder ved behandling med ZYTIGA + prednison vs. 11,5 måneder med placebo + prednison 1 For pasienter som tidligere hadde gjennomgått to kjemoterapibehandlinger var totaloverlevelse 14,0 måneder ved behandling med ZYTIGA + prednison vs. 10,3 måneder med placebo + prednison 1 1. de Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: p

12 Effekt ZYTIGA forsinker PSA-progresjonen signifikant 1 Median tid til PSA-progresjon ble forlenget med 3,6 måneder i den gruppen som fikk ZYTIGA + prednison (10,2 måneder vs. 6,6 måneder med placebo + predison, P<0,001) 1 PSA Progresjonsfri (%) Risiko for PSA-progresjon redusert med 42 % HR=0,58 (95 % CI: 0,46 0,73) P<0,001 PLACEBO > 6,6 måneder < 3,6 måneder > < ZYTIGA 10,2 måneder ZYTIGA PLACEBO Tid til PSA-progresjon (måneder) ZYTIGA PLACEBO Median tid til PSA-progresjon ble forlenget med 3,6 måneder i den gruppen, som fikk ZYTIGA + prednison (10,2 måneder versus 6,6 måneder med placebo + prednison, P<0,001) 1 Risiko for PSA-progresjon ble redusert med 42 % (HR=0,58) 1 *Definert som 25 % stigning over PSA-nadirverdien. 1. de Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: p

13 Effekt ZYTIGA forbedrer PSA-responsen signifikant 1 PSA-respons for ZYTIGA vs. placebo, begge i kombinasjon med prednison 1 Total PSAresponsgrad* 10,1 P<0,001 38,0 Bekreftet PSAresponsgrad** 5,5 29,1 P<0,001 Objektiv PSAresponsgrad 2,8 14,0 P<0, % av pasienter PLACEBO + prednison Abirateronacetat + prednison *Andel pasienter som oppnådde en PSA-reduksjon 50 % fra screening (baseline). ** 50 % PSA-reduksjon bekreftet av ny PSA-reduksjon minst 4 uker senere. Basert på RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)-kriterier hos pasienter med målbar sykdom ved baseline. 38 % av pasientene i ZYTIGA + prednison-gruppen hadde PSA-respons (samlet responsrate*) vs. 10,1 % i placebo + prednison-gruppen 1 1. de Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: p Data stated in table 3 in reference. 11

14 Effekt ZYTIGA forlenger den radiografiske progresjonsfrie overlevelsen signifikant 1 Tid til radiografisk progresjon* hos pasienter i behandling med ZYTIGA eller placebo, begge i kombinasjon med prednison 1 Radiografisk progresjonsfri (%) PLACEBO > 3,6 månader > 2,0 måneder < Risiko for radiografisk progresjon redusert med 33 % HR=0,67 (95 % CI: 0,59 0,78) P<0,001 > ZYTIGA 5,6 månader ZYTIGA PLACEBO Tid til radiografisk progresjon (måneder) ZYTIGA Placebo * Definert som sykdomsprogresjon i bløtvev ved modifiserte RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)-kriterier (mållesjon 2,0 cm) eller progresjon ved skjelettscintigrafi med 2 nye lesjoner som ikke er i overensstemmelse med vekst av tumor, bekreftet ved en ny scintigrafi 6 uker senere, som viser ytterligere 1 ny lesjon. Median radiografisk progresjonsfri overloverlevelse var 5,6 måneder i den gruppen som fikk ZYTIGA + prednison vs. 3,6 måneder i gruppen med placebo + prednison (P<0,001) 1 Risiko for radiografisk progresjon redusert med 33 % (HR=0,67) 1 1. de Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: p

15 Effekt ZYTIGA gir signifikant smertelindring 1 Pasienter med metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft oppnådde klinisk signifikant reduksjon av smerter mens de var i behandling med ZYTIGA i kombinasjon med prednison. 1 Andelen av pasienter som oppnådde smertelindring* med ZYTIGA eller placebo, begge i kombinasjon med prednison P=0,002 % av pasienter % 27 % 10 0 ZYTIGA + prednison PLACEBO + prednison *Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF)-skala: 0 3 finnes ikke vs finnes. Signifikant smertelindring Blant pasienter med en smertescore på 4 ved baseline og minst én score etter baseline, oppnådde 44 % av pasientene som var i behandling med ZYTIGA + prednison smertereduksjon vs. 27 % med placebo + prednison (P=0,002) 1 Redusert tid til skjelettrelatert hendelse Pasienter som fikk ZYTIGA + prednison opplevde lengre mediantid til en skjelettrelatert hendelse (patologisk fraktur, ryggmargskompresjon, palliativ stråling, skjelettkirurgi) enn pasienter som fikk placebo + prednison (9,9 måneder vs. 4,9 måneder) 1 1. de Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: p Data from text in reference. 13

16 Tolerabilitet Bivirkninger ved ZYTIGA De fleste bivirkninger som var relatert til ZYTIGA + prednison, var av grad 1 eller 2 og klinisk håndterbare og/eller reversible 1 Bivirkninger Abirateronacetat + prednison (n=791) Placebo + prednison (n=394) Hendelse Alle grader (%) Grad 3 (%) Grad 4 (%) Alle grader (%) Grad 3 (%) Grad 4 (%) Anemi 178 (23) 51 (6) 8 (1) 104 (26) 23 (6) 6 (2) Trombocytopeni 28 (4) 8 (1) 3 (<1) 13 (3) 1 (<1) 1 (<1) Neutropeni 7 (1) 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 0 Febril neutropeni Diaré 139 (18) 5 (1) 0 53 (14) 5 (1) 0 Tretthet 346 (44) 64 (8) 2 (<1) 169 (43) 36 (9) 3 (1) Asteni 104 (13) 18 (2) 0 52 (13) 7 (2) 1 (<1) Ryggsmerter 233 (30) 44 (6) 3 (<1) 129 (33) 37 (9) 1 (<1) Kvalme 233 (30) 12 (2) 1 (<1) 124 (32) 10 (3) 0 Brekninger 168 (21) 13 (2) 1 (<1) 97 (25) 11 (3) 0 Hematuri 65 (8) 11 (1) 0 31 (8) 9 (2) 0 Magesmerter 95 (12) 16 (2) 0 44 (11) 6 (2) 0 Smerter i ekstremiteter 134 (17) 18 (2) 1 (<1) 79 (20) 20 (5) 0 Dyspné 102 (13) 8 (1) 2 (<1) 46 (12) 7 (2) 2 (<1) Forstoppelse 206 (26) 8 (1) (31) 4 (1) 0 Pyreksi 71 (9) 3 (<1) 0 35 (9) 5 (1) 0 Artralgi 215 (27) 33 (4) 0 89 (23) 16 (4) 0 Urinveisinfeksjon 91 (12) 17 (2) 0 28 (7) 2 (<1) 0 Smerter 13 (2) 5 (1) 0 19 (5) 6 (2) 1 (<1) Skjelettsmerter 25 5 < Væskeretensjon/ødem 241 (31) 16 (2) 2 (<1) 88 (22) 4 (1) 0 Hypokalemi 135 (17) 27 (3) 3 (<1) 33 (8) 3 (1) 0 Hjertesykdommer 106 (13) 26 (3) 7 (1) 42 (11) 7 (2) 2 (<1) Unormal leverfunksjonstest (LFT) 82 (10) 25 (3) 2 (<1) 32 (8) 10 (3) 2 (<1) Hypertensjon 77 (10) 10 (1) 0 31 (8) 1 (<1) 0 Hjertesykdommer forbundet med behandling med ZYTIGA R definert ved hjelp av MedDRA (Standardized Medical Dictionary for Regulatory Activities)- forespørsler (SMQ) omfattet iskemisk hjertesykdom, myokardieinfarkt, supraventrikulære takyarytmier, ventrikulære takyarytmier, hjertesvikt og mulige arytmirelaterte Undersøkelser, tegn og symptomer. De hyppigst rapportere hjertehendelsene var takykardi og atrieflimmer. 1. de Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: p

17 Tolerabilitet Hvorfor administrere prednison sammen med ZYTIGA? Normaliserer forhøyede mineralkortikoidnivåer som følge av selektiv hemming av CYP17 og androgensuppresjon 1 Forhindrer et sekundært overskudd av mineralkortikoider 1 Kan maksimere effekten av ZYTIGA 3 Bivirkninger ved ZYTIGA ZYTIGA kan medføre hypertensjon, hypokalemi og væskeretensjon som en farmakodynamisk konsekvens av produktets virkningsmekanisme. I studien så man de forventede mineralokortikoide bivirkningene hyppigere hos pasienter som fikk ZYTIGA enn hos pasienter som fikk placebo: henholdsvis hypokalemi 17 % vs. 8 %, hypertensjon 9 % vs. 7 % og væskeretensjon (perifert ødem) 25 % vs. 17 % 1 Generelt kunne bivirkningene av mineralokortikoider behandles medisinsk. Samtidig bruk av et kortikosteroid reduserer forekomsten og alvorlighetsgraden av disse bivirkningene 1 Kardiovaskulære bivirkninger (primært grad 1 eller 2) forekom oftere i ZYTIGA - gruppen enn i placebogruppen (13 % vs 11 %, P = 0,14), men forskjellen var ikke statistisk signifikant 2 1. ZYTIGA Summary of product characteristics. Date: de Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: p Attard G et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008; 26 (28): p

18 16

19 Dosering Dosering en gang daglig 1 Indikasjon: Indisert sammen med prednison eller prednisolon til behandling av metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft hos voksne menn med sykdomsprogresjon under eller etter et docetaxelbasert kjemoterapiregime. Anbefalt dose ZYTIGA er 1 g (fire 250 mg tabletter) én gang daglig 1 tas i kombinasjon med prednison eller prednisolon (10 mg daglig) 1 skal ikke tas sammen med mat 1 ZYTIGA -tabletter svelges hele sammen med vann 1 pasienten skal ikke spise minst to timer før og en time etter inntak av ZYTIGA 1 ZYTIGA mg daglig (fire 250 mg tabletter) Tablettene svelges hele med vann Ingen mat minst to timer før og én time etter inntak av ZYTIGA ZYTIGA skal tas i kombinasjon med prednison eller prednisolon (10 mg daglig) 1 Serumtransaminaser skal måles før oppstart av behandling med ZYTIGA, annenhver uke de første tre behandlingsmånedene og deretter hver måned 1 Blodtrykk, serumkalium og væskeretensjon bør kontrolleres hver måned 1 Dersom pasienten glemmer en daglig dose av ZYTIGA, prednison eller prednisolon, skal behandlingen fortsettes neste dag med den vanlige døgndosen 1 1. ZYTIGA Summary of product characteristics. Date:

20 Dosering Bakgrunn for samtidig administrasjon av ZYTIGA og prednison 1 Androgensuppresjon via CYP17-hemning 2 Kolesterol ACTH Pregnenolon Progesteron Kortikosteron Aldosteron CYP hydroksylase ZYTIGA 17-OH-Pregnenolon 17-OH-Progesteron 11-Deoksykortisol Kortisol CYP17- C17,20-lyase DHEA Androstenedion Testosteron DHT En konsekvens av CYP17-hemming med ZYTIGA er økte mineralkortikoidnivåer 1 Økte mineral kortikoidnivåer kan føre til bivirkninger som hypertensjon, hypokalemi og væskeretensjon 1 Samtidig administrasjon av kortikostereoider med ZYTIGA hemmer virkningen av ACTH og medfører redusert forekomst av mineralkokotikoid-assosierte bivirkninger, noe som gjør det mulig å maksimere effekten av behandlingen 1 1. Attard G et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008; 26 (28): p Sonpavde G, et al. A Critical Analysis of the Literature. Eur Urol 2011 doi: /j.eururo

21 Egne notater 19

22 Egne notater 20

23 Zytiga «Janssen» CYP 17-hemmer.ATC-nr.: L02B X03 TABLETTER 250 mg: Hver tablett inneh.: Abirateronacetat 250 mg, laktose 189 mg, natrium 6,8 mg, hjelpestoffer. Indikasjoner: Indisert sammen med prednison eller prednisolon til behandling av metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft hos voksne menn med sykdomsprogresjon under eller etter et docetaxelbasert kjemoterapiregime. Dosering: 1000 mg som 1 daglig enkeltdose. Skal tas sammen med en lav dose prednison eller prednisolon (10 mg daglig). Serumtransaminaser bør måles før behandlingsoppstart, annenhver uke de 3 første behandlingsmånedene og deretter hver måned. Blodtrykk, serumkalium og væskeretensjon bør sjekkes hver måned. Dersom en daglig dose av abirateronacetat, prednison eller prednisolon glemmes, skal behandling fortsettes neste dag med vanlig døgndose. Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon (Child Pugh klasse A). Moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B) medfører ca. firedoblet økning av systemisk eksponering av abirateronacetat, etter enkeltdoser med 1000 mg. Det foreligger ingen data på klinisk sikkerhet og effekt av gjentatt dosering med abirateronacetat, ved administrering til pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B eller C). Dosering kan ikke forutsies, og behandling bør unngås hos disse pasientene. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig. Forsiktighet anbefales ved sterkt nedsatt nyrefunksjon, pga. manglende klinisk erfaring. Administrering: Tablettene bør svelges hele med vann. Skal ikke tas sammen med mat, pga. økt systemisk abirateroneksponering. Bør tas minst 2 timer etter matinntak, og mat bør ikke inntas før minst 1 time etter administrering. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for noen av innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Bør brukes med forsiktighet ved kardiovaskulær sykdom. Sikkerhet hos pasienter med venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon <50% eller hjertesvikt i NYHA-klasse III eller IV, er ikke fastslått. Før behandling må hypertensjon kontrolleres og hypokalemi korrigeres. Abirateronacetat kan forårsake hypertensjon, hypokalemi og væskeretensjon som følge av økte mineralkortikoidnivåer, grunnet CYP 17-hemming. Samtidig bruk av et kortikosteroid hemmer adrenokortikotropt hormon (ACTH), og medfører redusert forekomst og alvorlighetsgrad av disse bivirkningene. Forsiktighet er påkrevd ved behandling av pasienter med underliggende medisinske tilstander som kan forverres ved økt blodtrykk, hypokalemi (f.eks. de som bruker hjerteglykosider) eller væskeretensjon (f.eks. hjertesvikt), alvorlig eller ustabil angina pectoris, nylig hjerteinfarkt eller ventrikkelarytmi, og de med sterkt nedsatt nyrefunksjon. Blodtrykk, serumkalium og væskeretensjon bør sjekkes før behandling og deretter minst hver måned. Hos pasienter som utvikler levertoksisitet under behandling (ALAT >5 ganger øvre normalgrense), bør behandlingen stoppes omgående. Når leverfunksjonsprøvene er tilbake til pasientens baseline kan behandling startes igjen med en redusert dose på 500 mg 1 gang daglig. Hos pasienter som behandles igjen bør serumtransaminaser måles minst annenhver uke i 3 måneder og deretter hver måned. Hvis levertoksisitet igjen oppstår ved den reduserte dosen på 500 mg daglig, skal behandlingen seponeres. Hos pasienter som utvikler alvorlig levertoksisitet (ALAT 20 ganger øvre normalgrense) under behandling, skal behandlingen seponeres og pasienten skal ikke behandles igjen. Det foreligger ingen data til støtte for bruk av abirateronacetat hos pasienter med aktiv eller symptomatisk viral hepatitt. Forsiktighet anbefales og mulig binyrebarkinsuffisiens bør overvåkes hos pasienter som seponerer prednison eller prednisolon. Hvis behandling med abirateronacetat fortsettes etter kortikosteroidseponering, bør pasienten overvåkes for symptomer på mineralkortikoidoverskudd. Hos pasienter på prednison eller prednisolon som utsettes for uvanlig stress kan en økt dose kortikosteroider være indisert før, under og etter stressituasjoner. Redusert bentetthet kan forekomme hos menn med metastaserende, avansert prostatakreft (kastrasjonsresistent prostatakreft). Bruk av abirateronacetat i kombinasjon med et glukokortikoid kan øke denne effekten. Lavere responsrate kan forventes hos pasienter som tidligere har fått behandling med ketokonazol mot prostatakreft. Inneholder laktose og bør ikke brukes ved sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (lapp-laktasemangel) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Inneholder 27,2 mg natrium pr mg dose, og dette må tas hensyn til ved natriumfattig diett. Det er ukjent om abirateron eller metabolitter finnes i sæd. Pasienter som er seksuelt aktive med en gravid kvinne skal bruke kondom. Pasienter som er seksuelt aktive med en fertil kvinne skal bruke kondom sammen med en annen sikker prevensjonsmetode. Interaksjoner: Forsiktighet anbefales sammen med legemidler som aktiveres eller metaboliseres av CYP 2D6, spesielt legemidler med smal terapeutisk indeks (dosereduksjon bør vurderes for disse). Eksempler på legemidler som metaboliseres av CYP 2D6 er metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oksykodon og tramadol. Abirateronacetat er CYP 3A4-substrat. Sterke CYP 3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, atazanavir, nefazodon, sakinavir, telitromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir, vorikonazol) eller -induktorer (f.eks. fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) skal unngås eller brukes med forsiktighet under behandling. Bivirkninger: Svært vanlige ( 1/10): Hjerte/kar: Hypertensjon. Infeksiøse: urinveisinfeksjon. Stoffskifte/ernæring: Hypokalemi. Øvrige: Perifert ødem. Vanlige ( 1/100 til <1/10): Hjerte/kar: Hjertesvikt (omfatter også stuvningssvikt, venstre ventrikkel dysfunksjon og redusert ejeksjonsfraksjon), angina pectoris, arytmi, atrieflimmer, takykardi Lever/galle: Økt ALAT. Stoffskifte/ernæring: Hypertriglyseridemi. For ytterligere opplysninger om bivvirkninger, se SPC. Overdosering/ Forgiftning: Intet spesifikt antidot. Ved overdosering bør behandling avbrytes og generelle støttetiltak iverksettes, inkl. overvåking for arytmi, hypokalemi og tegn og symptomer på væskeretensjon. Leverfunksjonen bør sjekkes. Egenskaper: Klassifisering: CYP 17-hemmer. Virkningsmekanisme: Abirateronacetat er en prodrug som omdannes til abirateron, en hemmer av enzymkomplekset CYP 17, som er nødvendig for androgenbiosyntesen. Androgenfølsomme prostatakarsinomer responderer på redusert androgennivå. Absorpsjon: Etter inntak av abirateronacetat i fastende tilstand nås maks. abirateronplasmakonsentrasjon etter ca. 2 timer. Inntak av abirateronacetat sammen med mat medfører inntil 10 ganger (AUC) og inntil 17 ganger (C max ) høyere gjennomsnittlig systemisk abirateroneksponering, avhengig av måltidets fettinnhold. Gitt vanlig variasjon i måltiders innhold og sammensetning, kan inntak sammen med måltider medføre svært varierende eksponering og abirateronacetat skal derfor ikke tas sammen med mat. Proteinbinding: 99,8%. Fordeling: Tilsynelatende distribusjonsvolum er ca liter og indikerer omfattende distribusjon til perifert vev. Halveringstid: Gjennomsnittlig halveringstid for abirateron i plasma er ca. 15 timer. Metabolisme: Abirateronacetat hydrolyseres til abirateron, som primært metaboliseres i lever. Utskillelse: Ca. 88% i feces og ca. 5% i urin. For ytterligere opplysninger om farmakokinetiske egenskaper hos pasienter med nedsatt lever- og nyrefunksjon, se SPC. Oppbevaring og holdbarhet: Oppbevares ved høyst 30 C. Andre opplysninger: Som følge av virkningsmekanismen kan abirateronacetat skade fosterutviklingen. Kvinner som er gravide eller som kan være gravide skal derfor ikke håndtere abirateronacetat uten beskyttelse, f.eks. hansker. Pakninger og priser: 250 mg: 120 stk. (boks) kr 34449,3. Sist endret:

24 Janssen-Cilag AS Postboks 144, 1325 Lysaker, Tel , Fax , JC Janssen-Cilag AS