Hjertesvikt og diabetes

Transkript

1 Diabetes og kardio-metabolisme: en skriftserie Hjertesvikt og diabetes av professor Lars Gullestad Hjertesvikt i EMPA-REG OUTCOME av Kari Anne Sveen, lege, PhD 2 / 2016

2 Redaktøren har ordet ANNE PERNILLE OFSTAD Lege, PhD Medisinsk Rådgiver i Boehringer Ingelheim og Redaktør Redaksjonen består forøvrig av Odd Erik Johansen, lege, PhD og Medisinsk Direktør i Boehringer Ingelheim. Kjære kollega Hjertesvikt er definert som en global epidemi med en prevalens på omkring 3-4% i den generelle befolkning. Man antar at økningen av hjertesvikt i stor del kan forklares av en aldrende befolkning, inaktivitet og overvekt samt den økende forekomsten av diabetes. Personer med diabetes har 2-5 ganger økt risiko for å utvikle hjertesvikt sammenlignet med personer uten diabetes og når begge tilstandene foreligger samtidig byr det på ekstra utfordringer i både diabetes-og hjertesviktbehandlingen. Sentralt i behandlingen av begge tilstander er god kontroll av risikofaktorer som b.l.a. blodsukker, blodtrykk og vekt. Det er imidlertid dårlig evidens for at streng blodsukkerkontroll reduserer risikoen for hjertesvikt, og valg av type blodsukkersenkende preparat ser ut til å være viktig ettersom enkelte medikamenter viser seg å kunne utløse eller forverre hjertesvikt. Den spesifikke hjertesviktbehandlingen har utviklet seg kraftig fra tiden før 1980-årene hvor ikke-medikamentelle intervensjoner som sengeleie og væskerestriksjon rådet, til utover 80-tallet hvor digitalis, diuretika og vasodilatatorer kom til. Utover 90-tallet startet man bruken av neurohormonell intervensjon med betablokkere og ACE-hemmere, medikamentklasser som fremdeles utgjør grunnpilaren i dagens hjertesviktbehandling. De data som foreligger om behandling av hjertesvikt hos personer med diabetes er begrenset til subgruppeanalyser fra de store randomiserte hjertesviktstudiene. Vi ser der at også personer med diabetes har noenlunde samme effekt av de viktigste hjertesviktmedisinene, men at de kan være mer utsatt for å oppleve bivirkninger. Behandlingen av personer som har både diabetes og hjertesvikt er derfor meget utfordrende. I dette nummeret av DIAMANT gir professor og kardiolog Lars Gullestad oss en praktisk rettet oversikt over temaet diabetes og hjertesvikt. Videre oppsummerer lege og PhD Kari Anne Sveen helt ferske data publisert fra EMPA-REG OUTCOME (endepunktsstudien på empagliflozin) hvor man har sett nærmere på nettopp hjertesviktutfall i en populasjon med type 2 diabetes og etablert hjerte-kar-sykdom. God lesning! 2

3 LARS GULLESTAD Professor, Kardiologisk avdeling Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet Diabetes mellitus og hjertesvikt Diabetes mellitus (DM) og hjertesvikt (HF) finnes ofte samtidig og siden forekomsten av både type 2 diabetes (T2DM) og HF øker regner man med en betydelig økning av antall personer med kombinasjonen i fremtiden. Forekomst Det er økt forekomst av hjertesvikt ved diabetes. Blant pasienter med DM er forekomsten av HF omkring 11-22%. Framingham-undersøkelsen viste at forekomsten av hjertesvikt var økt med henholdsvis 2,4 og 5,1 ganger hos menn og kvinner med diabetes, og utvikling av hjertesvikt synes direkte relatert til grad av metabolsk dysregulering. Forekomsten av asymptomatisk myokard dysfunksjon, spesielt diastolisk dysfunksjon er langt høyere, mellom 52-60%. Blant pasienter med hjertesvikt er andel med DM høy, og man regner med at 20-35% av slike pasienter har DM: I et svensk register fant man at 25% av pasienter med HF hadde DM, men forekomsten sannsynligvis høyere siden mange har udiagnostisert sykdom. Pasienter med DM og HF har økt risiko for død og hospitalisering. F.eks. var 5 års dødelighet for DM med og uten HF i Framingham-undersøkelsen henholdsvis 46% og 37%. Tilsvarende har man sett i andre kliniske studier og registre. Patofysiologi Patogenesen for utvikling av HF hos pasienter med DM er kompleks, og innbefatter atherosklerose som generelt sett er hyppig ved DM, og en direkte effekt av DM på hjertet (endret insulin sensitivitet, endret substrat-og energiomsetning, opphoping av avanserte glykeringsprodukter, oksidativt stress, inflammasjon og diffus fibrosedannelse). Man ser utvikling både av HF med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF; hvorav mange har tegn på diastolisk dysfunksjon, derfor tidligere kalt diastolisk hjertesvikt) samt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF). Klinisk vurdering Hvilke pasienter med diabetes utvikler hjertesvikt? En rekke faktorer spiller inn og karakteristika hos pasienter med kombinasjon av DM og HF er økt kroppsvekt eller visceralt fett, nyresvikt, høy HbA1c, lang varighet av DM, bruk av insulin og etablert hjerte-kar-sykdom. Utredning Utgangspunktet for behandling av pasienter med DM generelt er en god risikovurdering basert på tradisjonelle risikofaktorer som røyking, fysisk aktivitet, kroppsvekt, hypertensjon, arv, lipider, albuminuri og blodsukkerkontroll. Påvisning av atherosklerose Da atherosklerose er vanlig ved DM og er hovedårsak til HF, bør man lete etter dette, ikke minst da typiske symptomer på hjerte- og karsykdom ofte er stumme. Ulike tester kan komme på tale som arbeids EKG, myokardscintigrafi, stress ekkokardiografi eller CT koronar kalkscore som første vurdering, evnt med videre henvisning til CT-koronar angiografi eller hjertekateterisering. Påvisning av hjertesvikt For vurdering av hjertesvikt er BNP/NT-proBNP nå anbefalt som en tidlig prøve for å utelukke HF. 3

4 Ifølge guidelines fra ESC 2016 vil BNP <10 pmol/l (35 mg/dl) eller NT-proBNP < 35 pmol/l (<125 mg/ml) utelukke HF. Er peptidene forhøyet bør pasienten henvises ekkokardiografi for vurdering av hjertefunksjon. Behandling Målsetting med behandling, se tabell 1. Ikke-farmakologisk behandling Behandlingen av pasienter med diabetes har gjort store fremskritt de senere år. Ikke-farmakologisk behandling i form av diett, fysisk trening, røykavvenning og vektreduksjon vil kunne ha betydelig effekt. Vektreduksjon: Man har ingen intervensjonsstudier spesifikt hos pasienter med DM og HF, men man forventer at et vekttap på 5-10% hos overvektige pasienter med diabetes vil resultere i et fall av blodtrykk med mmhg, 10% reduksjon av totalkolesterol og 30% reduksjon av triglyerider. Fysisk aktivitet bidrar til vektreduksjon, bedrer glukosekontroll, lipidprofil og blodtrykkskontroll, reduserer inflammasjon og reduserer insulinresistens. Der foreligger ingen spesifikke studier ved DM og HF, men generelt har fysisk aktivitet vist god effekt både ved HFrEF og HFpEF. Røykavvenning: Røyk er en viktig risikofaktor for atherosklerose også ved diabetes og dobler risikoen for en kardiovaskulær hendelse. Personer som røyker bør derfor innstendig oppfordres til å stumpe røyken. Metabolsk kontroll Adekvat metabolsk kontroll har en utvilsom gunstig effekt på utvikling av mikrovaskulær dysfunksjon (retino- nevro- og nefropati), mens effekten på makrovaskulære komplikasjoner ved T2DM er omdiskutert. Det er nå gjennomført flere store studier der intensiv vs. Ikke-intensiv glukosekontroll er sammenlignet uten at man har klart å vise forskjeller i risiko for makrovaskulære komplikasjoner. I tillegg synes enkelte blodsukkersenkende preparater å være uheldig. Preparater tilhørende gruppen glitazoner (rosiglitazon og pioglitazon) gir væskeretensjon og er kontraindisert ved HF. DPP-4 hemmere og GLP agonister synes ikke å ha noen spesifikk fordel, slik at metformin er det foretrukne preparat å starte med, selv om dokumentasjonen er noe svak. Nylig ble empagliflozin, en «sodiumglucose co-transporter inhibitor» (SGLT2- hemmer) som hemmer re-opptak av glukose i proksimale nyretubuli og dermed fremmer glukoseutskillelse i urin, testet i en stor, randomisert, placebo-kontrollert studie (EMPA-REG OUTCOME). I denne studien ble 7020 pasienter med T2DM og etablert kardiovaskulær sykdom randomisert til behandling med empagliflozin 10 eller 25 mg, eller placebo, gitt på toppen av standard behandling. Empagliflozin medførte en signifikant, men moderat reduksjon av blodsukker, og etter en observasjonstid på 3.1 år ble det primære endepunkt, et kompositt av kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt og ikke-fatalt slag redusert med 14%. Kardiovaskulær dødelighet ble redusert med 38%, og risiko for hospitalisering for hjertesvikt med 35 %. Det var ingen 4

5 signifikant påvirkning av risikoen for ikkefatalt hjerteinfarkt (HR % CI 0.70, 1.09) og ikke-fatalt slag (HR % CI 0.92, 1.67). Dette er første blodsukkersenkende medikament som viser en signifikant effekt på død i en dedikert endepunktsstudie. Empagliflozin ga også redusert forekomst av nye tilfeller av HF, i tillegg til at de med kjent HF utvikler færre kardiovaskulære komplikasjoner. Det var økt forekomst av soppinfeksjoner i underlivet med empagliflozin (6.5% vs 6.3% vs 1.2% i hhv empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg og placebo), for øvrig var medikamentet godt tolerert. Hvorvidt andre medikamenter tilhørende gruppen SGLT2- hemmere har tilsvarende effekt gjenstår å vise. Generell medikamentell hjertesviktbehandling Den generelle medikamentelle behandling av pasienter med DM og HF skiller seg ikke ut fra generell behandling av HF forøvrig. Pasienter som har HFrEF (EF<40%) skal ha ACE-hemmer (angiotensin II reseptor blokkere ved ACE-hemmer-intoleranse), betablokkere og aldosteronblokkere. «Device»-behandling med CRT og ICD har samme indikasjonsområde som ved ren HF. Den medikamentelle behandling ved HFpEF er rent symptomatisk, ofte med diuretika. I tillegg er behandling av underliggende komorbiditet viktig (hypertensjon, atrieflimmer, KOLS etc). Konklusjon Forekomsten av DM og HF er høy og forventes å øke betydelig i årene som kommer. Pasienter med kombinasjonen har redusert livskvalitet, funksjonell kapasitet og redusert utkomme sammenlignet med DM uten HF. Alle pasienter med DM og HF bør behandles med ACE-hemmer, betablokker og evn aldosteronblokker. Metformin er førstevalg som blodsukkerregulerende middel, og empagliflozin bør overveies på et tidlig tidspunkt deretter. Referanser (1) 2106 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2016 (2) Voors AA et al. Diabetes: a driver for heart failure. Heart 2016:62:3329 (3) Johansson I et al. Is the prognosis in patients with diabetes and heart failure a matter of unsatisfactory management? Eur J Heart Fail 2014; 16:409 (4) Kannel WB et al. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. JAMA 1979; 241:2035 (5) Zinman B et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. New Engl J Med 2015; 373:2117 (6) Fitchett D et al. Heart failure and outcomes with empagliflozin in patients with 2 diabetes at high cardiovascular risk: result of the EMPA-REG OUTCOME trial. Eur Heart j 2016; 37:1526 5

6 KARI ANNE SVEEN Lege PhD, Akershus Universitetssykehus EMPA-REG OUTCOME Diabetes og hjertesvikt Kardiovaskulær sykdom, inkludert hjertesvikt, er hovedårsaken til for tidlig død ved diabetes type 2. Hjertesvikt forekommer hos over 1 av 5 pasienter med diabetes over 65 års alder (1). Personer med hjertesvikt og diabetes kan ha en stor sykdomsbelastning med flere sykehusinnleggelser, og disse pasientene har en dårlig prognose (2). Blodsukkernivået er en viktig faktor i utviklingen av hjerte-karkomplikasjoner ved diabetes, men så langt har ikke blodsukkersenkende behandling vist seg å bedre prognosen for denne pasientgruppen. Enkelte blodsukkersenkende medisiner har tvert i mot vist seg å øke risikoen for utvikling av hjertesvikt. Det er derfor av stor interesse å finne medikamenter som kan bedre overlevelsen ved kombinasjonen diabetes og hjertesvikt. I EMPA-REG OUTCOME ble 7020 deltakere fra 42 land, inkludert Norge, med type 2 diabetes og etablert kardiovaskulær sykdom randomisert til 10mg empagliflozin, 25mg empagliflozin eller placebo, på toppen av standard behandling. Deltakerne hadde en BMI <45 kg/m2, egfr 30 ml/min og HbA1c mellom 7,0-10,0 % ved starten av studien. Primært endepunkt var første hendelse av enten kardiovaskulær død, ikke- fatalt hjerteinfarkt eller ikke-fatalt slag. Sykehusinnleggelse for ustabil angina pectoris, for hjertesvikt og totaldødelighet ble også vurdert. Resultatene fra hovedstudien er tidligere omtalt her i DIAMANT og viste at empagliflozin gitt i tillegg til standardbehandling signifikant reduserte det primære endepunktet, drevet av en reduksjon i kardiovaskulær død. Risikoen for ikke-fatalt hjerteinfarkt og ikke-fatalt slag var ikke signifikant påvirket. Hospitalisering for hjertesvikt og totaldødelighet var også redusert (3). Denne artikkelen omtaler hjertesviktutfall hos alle deltakerne og sub-gruppeanalyser hos de med og uten hjertesvikt ved inklusjonstidspunktet (4). Studiepopulasjonen Gjennomsnittlig alder ved studiestart var 63 år, 71% av deltakerne var menn, HbA1c var i gjennomsnitt 8,1% og BMI 30,6 kg/m2. De fleste var fra Europa (41%) eller USA/ Canada (19%). Lipider og blodtrykk var godt behandlet ved studiestart; gjennomsnittlig LDL- kolesterol var 2,2 mmol/l og gjennomsnittlig blodtrykk var 135/ % brukte statin, 9% brukte fibrat og 95% av deltakerne brukte en eller flere blodtrykksmedisiner. Av de 7020 pasientene som ble inkludert I EMPA-REG OUTCOME hadde 706 (10%) hjertesvikt ved inklusjon. Resultater Sykehusinnleggelser for hjertesvikt eller kardiovaskulær død forekom hos prosentvis signifikant færre pasienter som ble behandlet med empagliflozin (265 av totalt 4687 pasienter eller 5,7%) sammenliknet med placebo (198 av 2333 pasienter eller 8,5%)(Hazard ratio 0.66 (95% konfidensintervall: ); p 0.001(Figur 1). Dette tilsvarer at man må behandle 35 personer over en tre års periode for å forebygge èn sykehusinnleggelse for 6

7 HP epidemic: High and growing prevalence Proportion of the population living with heart failure (HF) in individual countries across the world. * Estimates based on a single centre or hospital North America 1 Canada 1.5 % USA 1.9 % Europe 1 France 2.2 % UK 1.3 % Asia 1 China* 1.3 % Japan ~1.0 % Malaysia* 6.7 % Singapore* 4.5 % Latin America No population-based estimates Africa No population-based estimates Middle East 1 Oman* 0.5% Australasia 1 Australia 1.3 % References (1) Adapted from Ponikowski P et al. European Society of Cardiology. Heart failure - Preventing disease and death worldwide

8 hjertesvikt eller ett tilfelle av kardiovaskulær død («numbers needed to treat»). Dette funnet var konsistent uavhengig av om deltakerne hadde hjertesvikt eller ikke ved inklusjon, og uavhengig av nyrefunksjon og hvilke andre medikamenter pasientene stod på. Det var økt forekomst av soppinfeksjon i underlivet med empagliflozin (1,8% på placebo vs 6,5% and 6,3% på empagliflozin 10 og 25 mg), for øvrig var det ingen forskjell i forekomst av bivirkninger mellom empagliflozin- og placebogruppen. Alvorlige bivirkninger og hendelser var hyppigere forekommende i gruppen med erkjent hjertesvikt. Vurdering og konklusjon Kardiovaskulær sykdom inkludert hjertesvikt er hovedårsaken til for tidlig død ved diabetes type 2. I denne studien viste bruk av empagliflozin en redusert risiko for hospitalisering for hjertesvikt eller hjerte-kar død på 34%, en effekt man kan spekulere i om har sammenheng med empagliflozins effekt på andre kardiometabolske risikofaktorer enn blodsukker alene da den blodsukkersenkende effekten var moderat. Dette har ført til at empagliflzoin er tatt inn i de nye hjertesviktretningslinjene fra European Society of Cardiology (ESC) med en IIa anbefaling til pasienter med type 2 diabetes og hjertesvikt for å forebygge eller bremse utviklingen av hjertesvikt før kliniske symptomer opptrer (5)(Tabell side 19 i referansen). Det er viktig å bemerke at det fortsatt er usikkert om disse funnene kan overføres til pasienter med andre kliniske karakteristika enn de som ble brukt som inklusjonskriterier i denne studien. Hovedkonklusjonen i denne artikkelen er at empagliflozin gitt til personer med type 2 diabetes og etablert hjerte-karsykdom, i tillegg til standardbehandling, ga en signifikant redusert risiko for sykehusinnleggelse for hjertesvikt og kardiovaskulær død hos både personer med og uten erkjent hjertesvikt. 8

9 Oppsummering Behandling med empagliflozin over en tre års periode gav redusert risiko for sykehusinnleggelse for hjertesvikt og kardiovaskulær død (NNT 35 over 3 år). European Society of Cardiology (ESC) har nylig publisert oppdaterte retningslinjer for behandling av hjertesvikt. I anbefalingene sine har de tatt inn empagliflozin med evidensgrad IIa for å forebygge eller bremse utviklingen av hjertesvikt før kliniske symptomer opptrer hos personer med type 2 diabetes og hjertesvikt (Tabell side 19 i referansen) (5). Metformin er førstevalget ved behov for medikamentell blodsukkersenkende behandling, og empagliflozin bør vurderes hos personer med type 2 diabetes og påvist kardiovaskulær sykdom. Heart failure hospitalization or CV death Figur 1 Kumulativ incidens og hazard ratio for hospitalisering for hjertesvikt eller kardiovaskulær død. Referanser (1) Bertoni AG, Hundley WG, Massing MW, Bonds DE, Burke GL, Goff DC, Jr. Heart failure prevalence, incidence, and mortality in the elderly with diabetes. Diabetes care. 2004;27(3): (2) Cubbon RM, Adams B, Rajwani A, Mercer BN, Patel PA, Gherardi G, et al. Diabetes mellitus is associated with adverse prognosis in chronic heart failure of ischaemic and non-ischaemic aetiology. Diabetes & vascular disease research. 2013;10(4): (3) Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. The New England journal of medicine. 2015;373(22): (4) Fitchett D, Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Hantel S, Salsali A, et al. Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME(R) trial. European heart journal. 2016;37(19): (5) Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, et al ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European heart journal

10 Jardiance Boehringer Ingelheim Antidiabetikum. ATC-nr.: A10B X12 Står ikke på WADAs dopingliste TABLETTER, filmdrasjerte 10 mg og 25 mg: Hver tablett inneh.: Empagliflozin 10 mg, resp. 25 mg, vannfri laktose 154 mg, resp. 107 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Til voksne med diabetes mellitus type 2, for å bedre glykemisk kontroll. Gis som monoterapi når diett og fysisk aktivitet alene ikke gir adekvat glykemisk kontroll, og metformin er uegnet pga. intoleranse. Gis i kombinasjon med andre glukosesenkende legemidler inkl. insulin, når disse, sammen med diett og fysisk aktivitet, ikke gir adekvat glykemisk kontroll. Dosering: Maks. daglig dose er 25 mg. Ved kombinasjon med sulfonylurea eller insulin kan lavere dose av sulfonylurea eller insulin vurderes for å redusere risikoen for hypoglykemi. Uteglemt dose skal tas så snart pasienten husker det. Det bør ikke tas dobbel dose i løpet av 1 dag. Monoterapi og kombinasjonsbehandling: Anbefalt startdose er 10 mg 1 gang daglig. Dosen kan økes til 25 mg 1 gang daglig hvis 10 mg 1 gang daglig tolereres godt. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig. Anbefales ikke ved alvorlig nedsatt leverfunksjon pga. begrenset erfaring. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig ved lett nedsatt nyrefunksjon. Skal ikke initieres ved estimert GFR (egfr) <60 ml/minutt/1,73 m2. Dosen bør justeres til eller opprettholdes på 10 mg 1 gang daglig dersom empagliflozin tolereres godt. Skal seponeres ved egfr <45 ml/minutt/1,73 m2. Barn: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått, ingen tilgjengelige data. Eldre: Dosejustering er ikke nødvendig pga. alder. Nyrefunksjon og risiko for volumdeplesjon bør vurderes. Behandling bør ikke initieres hos eldre >85 år pga. begrenset klinisk erfaring. Administrering: Tas med eller uten mat. Svelges hele med vann. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for noen av innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Skal ikke brukes ved diabetes mellitus type 1 eller til behandling av diabetisk ketoacidose. Diabetisk ketoacidose (DKA): Sjeldne, inkl. livstruende, tilfeller av DKA er sett ved behandling med SGLT2 hemmere, inkl. empagliflozin. I flere tilfeller var tilstanden atypisk, med kun moderat økt blodglukoseverdi (<14 mmol/liter). Risiko for DKA må vurderes ved uspesifikke symptomer som kvalme, oppkast, anoreksi, magesmerter, uttalt tørste, pustevansker, forvirring, uvanlig fatigue eller søvnighet. Pasienter skal umiddelbart undersøkes for ketoacidose ved slike symptomer, uavhengig av blodglukosenivå. Ved mistenkt eller diagnostisert DKA skal empagliflozin seponeres umiddelbart. Behandling skal avbrytes ved større kirurgiske inngrep eller akutte, alvorlige sykdommer. Behandlingen kan gjenopptas når tilstanden er stabilisert. Før oppstart med empagliflozin skal pasientens anamneseevalueres for faktorer som kan disponere for ketoacidose (se SPC). SGLT2-hemmere skal brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Reoppstart av behandling med SGLT2 hemmer hos pasienter med tidligere DKA under behandling med SGLT2 hemmer anbefales ikke, med mindre en annen klar utløsende faktor er påvist og løst. Nedsatt nyrefunksjon: Effekten avhenger av nyrefunksjonen. Vurdering av nyrefunksjonen anbefales før behandlingsstart, minst årlig under behandlingen og ved tilleggsbehandling med legemiddel som kan redusere nyrefunksjonen. Skal ikke initieres ved moderat nedsatt nyrefunksjon. Seponering anbefales ved utvikling av redusert nyrefunksjon (egfr <45 ml/minutt/1,73 m2 eller ClCR <45 ml/minutt). Skal ikke brukes ved terminal nyresvikt (ESRD) eller ved dialyse, da effekt ikke er forventet. Lever: Leverskade er rapportert, men årsakssammenheng er ikke fastslått. Ved risiko for volumdeplesjon: Basert på virkningsmekanismen kan osmotisk diuresesammen med terapeutisk glukosuri gi en liten reduksjon i blodtrykket. Forsiktighet bør derfor utvises hos pasienter hvor blodtrykksfall kan utgjøre en risiko (f.eks. ved kjent kardiovaskulær sykdom, pasienter på antihypertensivbehandling med tidligere hypotensjon eller pasienter >75 år). Nøye overvåkning av volumstatus og elektrolytter anbefales ved tilstander som kan føre til væsketap. Midlertidig behandlingsavbrudd bør vurderes til væsketapet er korrigert. Urinveisinfeksjon: Midlertidig behandlingsavbrudd bør vurderes ved kompliserte urinveisinfeksjoner. Hjertesvikt: Begrenset erfaring ved hjertesvikt NYHA klasse I-II, og ingen erfaring ved NYHA klasse III-IV. Øvrig: Pga. virkningsmekanismen vil pasienter teste positivt for glukose i urinen. Inneholder laktose og skal ikke brukes ved sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, lapp-laktasemangel eller glukosegalaktosemalabsorpsjon. Pasienten bør informeres om risiko for hypoglykemi, spesielt ved bruk sammen med sulfonylurea eller insulin. Interaksjoner: For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se A10B X12. Empagliflozin kan øke diuretisk effekt av tiazid og loopdiuretika, og kan øke risiko for dehydrering og hypotensjon. Samtidig bruk med insulin eller insulinstimulerende legemidler, som sulfonylurea, kan øke risikoen for hypoglykemi, og lavere dose av insulin eller insulinstimulerende legemiddel kan være nødvendig. In vitro-data antyder at empagliflozin primært metaboliseres via glukuronidering av UGT 1A3, 1A8, 1A9 og 2B7. Empagliflozin er substrat for P-gp, BCRP, opptakstransportørene OAT3, OATP1B1 og OATP1B3, men ikke OAT1 og OCT2. Effekt av UGT-induksjon på empagliflozin er ikke undersøkt. Samtidig bruk med kjente UGT-induktorer bør unngås pga. mulig risiko for redusert effekt. Ingen klinisk relevante endringer er sett ved samtidig administrering med probenecid, en hemmer av UGTenzymer og OAT3. Interaksjonsstudie med gemfibrozil, en 10

11 in vitro-hemmer av OAT3- og OATP1B1/1B3-transportører, viste ingen klinisk relevante endringer. Hemming av OATP1B1/1B3-transportører ved samtidig administrering av rifampicin viste ingen klinisk relevante endringer. Interaksjonsstudier tyder på at farmakokinetikken til empagliflozin ikke påvirkes av samtidig bruk av metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid og hydroklortiazid, og at empagliflozin ikke har klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, warfarin, ramipril, digoksin, diuretika og orale prevensjonsmidler. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ingen data fra bruk hos gravide. Dyrestudier har vist negative effekter på postnatal utvikling, men ingen skadelige effekter på tidlig fosterutvikling. Bør ikke brukes under graviditet. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Utskilles i melk hos dyr. Risiko for diende barn kan ikke utelukkes. Bør ikke brukes under amming. Fertilitet: Effekt på human fertilitet er ukjent. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter. Bivirkninger: Svært vanlige ( 1/10): Stoffskifte/ernæring: Hypoglykemi ved kombinasjon med sulfonylurea eller insulin. Vanlige ( 1/100 til <1/10): Hud: Pruritus (generell). Infeksiøse: Vaginal moniliasis, vulvovaginitt, balanitt og andre genitale infeksjoner, urinveisinfeksjon. Nyre/urinveier: Økt urinering. Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100): Hjerte/kar: Volumdeplesjon. Nyre/urinveier: Dysuri. Undersøkelser: Økt serumkreatinin/redusert glomerulær filtrasjonsrate. Sjeldne ( 1/ til <1/1000): Stoffskifte/ernæring: Diabetiskketoacidose. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Enkeltdoser opptil 800 mg viste ingen toksisitet hos friske, og gjentatte daglige doser på opptil 100 mg viste ingen toksisitet hos pasienter med diabetes mellitus type 2. Behandling: Iht. klinisk status. Fjerning av empagliflozin ved hemodialyse er ikke undersøkt. Se Giftinformasjonens anbefalinger A10B X12. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Reversibel, potent og selektiv, kompetitiv hemmer av natriumglukose-kotransportør 2. Forbedrer glykemisk kontroll ved diabetes mellitus type 2 ved å redusere renal glukosereabsorpsjon. Uavhengig av betacellefunksjon og insulin, som bidrar til lav risiko for hypoglykemi. Absorpsjon: Hurtig. Tmax er 1,5 time. Samtidig inntak av et fett- og kaloririkt måltid senker Cmax og AUC med hhv. ca. 37% og ca. 16% sammenlignet med fastende tilstand. Ingen klinisk relevant effekt forventes som følge av disse endringene. Proteinbinding: Ca. 86%. Fordeling: Tilsynelatende distribusjonsvolum ved steady state ca. 73,8 liter. Halveringstid: Beregnet tilsynelatende terminal eliminasjonshalveringstid er ca. 12,4 timer og tilsynelatende clearance ca. 10,6 liter/time. Ca. 22% akkumulering ved steady state, mht. AUC i plasma. Metabolisme: In vitro-data antyder at empagliflozin primært metaboliseres via glukuronidering av UGT 1A3, 1A8, 1A9 og 2B7. De mest hyppige metabolittene er glukuronidkonjugatene 2-, 3- og 6-O-glukuronid. Systemiskeksponering av hver av disse er <10% av totalt legemiddelrelatert materiale. Utskillelse: Hos friske gjenfinnes 41% i feces (primært uendret substans) og 54% i urin (50% som uendret substans). Sist endret: (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag) Basert på SPC godkjent av SLV: Jardiance, TABLETTER, filmdrasjerte: Styrke Pakning Refusjon Pris (kr) 2 R.gr 3 Varenr. Byttegruppe 10 mg 30 stk. (blister) Blå resept 498,00 C stk. (blister) Blå resept 1396,80 C mg 30 stk. (blister) Blå resept 498,00 C stk. (blister) Blå resept 1396,80 C Priser per Refusjonsberettiget bruk: Behandling av type 2-diabetes mellitus kun i kombinasjon med metformin og/eller sulfonylurea og/eller basalinsulin. Refusjonskoder: ICPC kode T90: Diabetes type 2. ICD kode E11: Diabetes mellitus type 2. Vilkår 198 Refusjon ytes kun til pasienter som ikke oppnår tilstrekkelig sykdomskontroll på høyeste tolererte dose med: kombinasjonen av metformin og sulfonylurea, eller metformin alene dersom det er tungtveiende medisinske grunner for ikke å bruke sulfonylurea, eller sulfonylurea alene dersom det er tungtveiende medisinske grunner for ikke å bruke metformin. Tema i neste DIAMANT: Behandling av type-2 diabetes i lys av nye norske retningslinjer. 11

12 Skriftserien DIAMANT utgis av Boehringer Ingelheim og er beregnet på helsepersonell. Boehringer Ingelheim Norway KS Drengsrudbekken 8, 1383 Asker