I. PIELIKUMS ZĀĻU NOSAUKUMI, ZĀĻU FORMAS, STIPRUMI, LIETOŠANAS VEIDS, UN REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKI DALĪBVALSTĪS

Transkript

1 I. PIELIKUMS ZĀĻU NOSAUKUMI, ZĀĻU FORMAS, STIPRUMI, LIETOŠANAS VEIDS, UN REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKI DALĪBVALSTĪS 1

2 Beļģija Beļģija Beļģija Beļģija Beļģija Beļģija Eurogenerics NV Heizel Esplanade b Brussel Belgium Eurogenerics NV Heizel Esplanade b Brussel Belgium Pharmaceuticals Works Pharma SA 19, Pelplinska street Gdanski Pharmaceuticals Works Pharma SA 19, Pelplinska street Gdanski Sandoz NV/SA Telecom Gardens Medialaan 40 B-Vilvoorde Belgium Sandoz NV/SA Telecom Gardens Medialaan 40 B-Vilvoorde Belgium EG EG Polpharma Polpharma Sandoz Sandoz 2

3 Bulgārija Bulgārija Bulgārija Bulgārija Čehijas Republika Polpharma S.A 19, Peplinska Street Starogar Gdanski Polpharma S.A 19, Peplinska Street Starogar Gdanski Teva Pharmaceuticals Bulgaria EOOD 15 N.V Gogol Str. Sofia 1124 Bulgaria Teva Pharmaceuticals Bulgaria EOOD 15 N.V Gogol Str. Sofia 1124 Bulgaria Sandoz s.r.o U Nákladového nádraží 10 CZ , Praha 3, Czech Republic Polpharma Polpharma Teva Teva Sandoz 60 mg 3

4 Čehijas Republika Čehijas Republika Čehijas Republika Dānija Dānija Dānija Sandoz s.r.o U Nákladového nádraží 10 CZ , Praha 3, Czech Republic Teva Pharmaceuticals CR s.r.o. Radlická 3185/1c Prague Czech Republic Teva Pharmaceuticals CR s.r.o. Radlická 3185/1c Prague Czech Republic Sandoz A/S, Edvard Thomsens Vej 14, DK-2300 Copenhagen S, Denmark Teva Denmark A/S, Parallelvej 10-12, DK-2800 Kongens Lyngby, Denmark Teva Denmark A/S, Parallelvej 10-12, DK-2800 Kongens Lyngby, Denmark Sandoz 120 mg Teva 60 mg Teva 120 mg "Sandoz" "Teva" "Teva" 4

5 Igaunija Igaunija Igaunija Igaunija Igaunija Igaunija Somija Teva Pharma B.V. Computerweg DR Utrecht The Netherlands Teva Pharma B.V. Computerweg DR Utrecht The Netherlands Polpharma S.A. 19 Pelplinska Str. Gdanski Polpharma S.A. 19 Pelplinska Str. Gdanski Sandoz d.d. Verovskova 57 SI-1000 Ljubljana Slovenia Sandoz d.d. Verovskova 57 SI-1000 Ljubljana Slovenia ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Ulm ORLISTAT TEVA 60MG ORLISTAT TEVA 120MG ORLISTAT POLPHARMA 60MG ORLISTAT POLPHARMA 120 MG ORLISTAT SANDOZ 60MG ORLISTAT SANDOZ 120 MG ratiopharm 5

6 Somija Somija Somija Somija Francija Francija ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Ulm Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 Copenhagen S 2300 Denmark Stada Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Bad Vilbel Stada Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Bad Vilbel SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou Levallois-Perret France SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou Levallois-Perret France ratiopharm Sandoz Stada Stada ORLISTAT SANDOZ 120 mg, gélule ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule 6

7 Francija EG LABO - Laboratoires EuroGenerics "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou Boulogne Billancourt Cedex France Francija EG LABO - Laboratoires EuroGenerics "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou Boulogne Billancourt Cedex France Francija TEVA SANTE Le Palatin 1 1 cours du Triangle Paris la Défense Cedex France Francija TEVA SANTE Le Palatin 1 1 cours du Triangle Paris la Défense Cedex France ORLISTAT EG 120 mg, gélule ORLISTAT EG 60 mg, gélule ORLISTAT TEVA 120 mg, gélule ORLISTAT TEVA 60 mg, gélule 7

8 Vācija Vācija Vācija Vācija Vācija Itālija Itālija Aliud Pharma GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D Laichingen HEXAL Aktiengesellschaft Industriestr. 25 D Holzkirchen HEXAL Aktiengesellschaft Industriestr. 25 D Holzkirchen ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D Ulm ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D Ulm EG S.P.A. Via Scarlatti, 31 Milano Italy EG S.P.A. Via Scarlatti, 31 Milano Italy AL 60 mg Hartkapseln HEXAL 120 mg Hartkapseln HEXAL 60 mg Hartkapseln ratiopharm 120 mg Hartkapseln ratiopharm 60 mg Hartkapseln ORLSTAT EUROGENERICI ORLISTAT EG 8

9 Latvija Latvija Latvija Latvija Latvija Latvija Lietuva Sandoz d.d., Verovškova 57, SI-1000 Ljubljana, Slovenia Sandoz d.d., Verovškova 57, SI-1000 Ljubljana, Slovenia POLPHARMA SA, 19 Pelplińska Street, Starogard Gdański, POLPHARMA SA, 19 Pelplińska Street, Gdański, Teva Pharma B.V., Computerweg 10, 3542DR Utrecht, The Netherlands Teva Pharma B.V., Computerweg 10, 3542DR Utrecht, The Netherlands Teva Pharma B.V., Computerweg 10, 3542DR Utrecht, the Netherlands Sandoz Sandoz Polpharma Polpharma Teva Teva Teva 9

10 Lietuva Lietuva Lietuva Lietuva Lietuva Norvēģija Norvēģija Teva Pharma B.V., Computerweg 10, 3542DR Utrecht, The Netherlands Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Slovėnia Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Slovėnia POLPHARMA S.A., 19 Pelplinska Street, Starogard Gdanski POLPHARMA S.A., 19 Pelplinska Street, Starogard Gdanski Teva Sweden AB Järnvägsgatan 11, Box 1070, Helsingborg Sweden Teva Sweden AB Järnvägsgatan 11, Box 1070, Helsingborg Sweden Teva Sandoz Sandoz Polpharma Polpharma Teva Teva 10

11 Norvēģija Polija Polija Polija Polija Polija Sandoz A/S, Edvard Thomsens Vej 14, 2300 København S, Denmark POLPHARMA SA 19, Pelplińska Street Gdański Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 Kundl, A-6250 Austria STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Bad Vilbel D Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. ul. Emilii Plater Warszawa POLPHARMA SA 19, Pelplińska Street Gdański Sandoz Polpharma 120 mg Sandoz 120 mg STADA 120 mg Teva 120 mg Polpharma 60 mg 11

12 Polija Polija Portugāle Portugāle Portugāle Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 Kundl, A-6250 Austria STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Bad Vilbel D Ciclum Farma Unipessoal, Lda. Quinta da Fonte, Rua Vitor Câmara, 2 - Edifício D. Amélia, Piso 1, Ala B Paço de Arcos Portugal Ciclum Farma Unipessoal, Lda. Quinta da Fonte, Rua Vitor Câmara, 2 - Edifício D. Amélia, Piso 1, Ala B Paço de Arcos Portugal Polpharma S.A. 19, Pelplinska street Gdanski Sandoz 60 mg STADA 60 mg o Ciclum o Ciclum o Ratiopharm 12

13 Portugāle Rumānija Rumānija Slovākijas Republika Slovākijas Republika Polpharma S.A. 19, Pelplinska street Gdanski Polpharma SA, Address: 19, Pelplińska Street, Gdański, Polpharma SA, Address: 19, Pelplińska Street, Gdański, TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Teslova 26 Bratislava Slovak Republic TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Teslova 26 Bratislava Slovak Republic o Ratiopharm Sulixa Polpharma Teva 60 mg Teva 120 mg 13

14 Slovākijas Republika Slovākijas Republika Zviedrija Nīderlande Nīderlande Lielbritānija POLPHARMA SA 19, Pelpliňska Str. Gdaňski POLPHARMA SA 19, Pelpliňska Str. Gdaňski poland Sandoz A/S,, Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 Köpenhamn S, Denmark Sandoz B.V. Veluwezoom AH ALMERE The Netherlands Sandoz B.V. Veluwezoom AH ALMERE The Netherlands Teva UK Limited, Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex BN22 9AG United Kingdom Polpharma 60 mg Polpharma 120 mg Sandoz 60mg capsule, hard oral use Sandoz 60 mg Sandoz 120 mg TEVA UK capsules 60mg 60mg capsule, hard oral use 14

15 Lielbritānija Teva UK Limited, Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex BN22 9AG United Kingdom TEVA UK capsules 120mg 120mg capsule, hard oral use 15

16 II PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN PAMATOJUMS ZĀĻU APRAKSTU UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJU GROZĪJUMIEM, KO IESNIEGUSI EMA

17 Zinātniskie secinājumi u saturošo zāļu zinātniskā novērtējuma vispārējs kopsavilkums s pavājina uzturvielu metabolismu tievo zarnu lūmenā un novērš lipīdu uzsūkšanos, nesamazinot ēstgribu. Tas ļauj apmēram 30 % ar uzturu uzņemto tauku iziet cauri zarnu traktam nesagremotā veidā. Tā rezultātā organisms nespēj šos uzturā esošos taukus izmantot enerģijai vai pārveidot taukaudos, un tas palīdz samazināt ķermeņa masu. Pašlaik Eiropas Savienībā centrālās reģistrācijas procedūrā ir reģistrētas trīs orlistatu saturošas zāļu formas. Xenical (120 mg orlistata kapsulas) tika reģistrētas gada jūlijā gada jūlijā reģistrācijas apliecība tika izsniegta Alli (60 mg orlistata kapsulas). Trešā zāļu forma, Alli 27 mg košļājamās tabletes, tika reģistrēta gada novembrī. s Eiropā ir pieejams gan kā recepšu zāles (Xenical), gan kā bezrecepšu zāles (Alli). Vairākās valstīs nacionālās reģistrācijas procedūrā ir reģistrētas arī 60 mg un 120 mg orlistata patentbrīvās zāļu formas. a izraisītu aknu reakciju risks ir ticis rūpīgi pārskatīts kopš pirmā signāla gada maijā. Riska veidi tika iekļauti abu zāļu riskvadības plānā (RVP) gada jūnijā Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (CHMP) pieprasīja Xenical un Alli reģistrācijas apliecības īpašniekiem (RAĪ) iesniegt kopīgus pārskatus par orlistata izraisītiem aknu darbības traucējumiem. Attiecībā uz Xenical laika periodā no gada līdz gada janvārim tika ziņots par 21 nopietnas aknu toksicitātes gadījumu, kurā nevarēja izslēgt cēlonisku saistību. Attiecībā uz Alli laika periodā no gada maijam līdz 2011.gada janvārim tika ziņots par pavisam deviņiem aknu mazspējas/aknu pārstādīšanas gadījumiem. Ņemot vērā iepriekš minēto, Eiropas Komisija ierosināja procedūru saskaņā ar Regulas (EK) Nr. 726/ pantu un grozītās Direktīvas 2001/83/EK 31. pantu, gada 8. augustā nododot šo lietu izvērtēšanai CHMP. Eiropas Komisija pieprasīja CHMP izvērtēt nopietnas hepatotoksicitātes risku un tās ietekmi uz visu orlistatu saturošo zāļu riska un ieguvuma attiecību un sniegt atzinumu par pasākumiem, kas nepieciešami, lai nodrošinātu šo zāļu drošu un efektīvu lietošanu, kā arī par to, vai šo zāļu reģistrācijas apliecības vajadzētu saglabāt, mainīt, apturēt vai pārtraukt. Ieguvumi CHMP izvērtēja RAĪ iesniegtos datus, kā arī visu pieejamo datu kopumu un secināja, ka, lietojot orlistatu saturošas zāles, ir konstatēta klīniski nozīmīgas pakāpes ķermeņa masas samazināšanās, kas varētu sniegt klīniski nozīmīgu diabēta un kardiovaskulāru slimību riska faktoru samazinājumu. Riska veidi Hepatotoksicitāte Šī izvērtēšana tika vērsta uz to, cik pamatoti ir pierādījumi par orlistata izraisītu nopietnu hepatotoksicitāti. Preklīniskajos pētījumos pieejamie pierādījumi nerosina domāt par aknu toksicitātes iespējamību pēc parastu cilvēkam terapeitisku devu iedarbības. Klīniskie pētījumi neliecināja par būtiskām atšķirībām starp orlistatu un placebo attiecībā uz novirzēm no normas aknu funkcijas testu rezultātos. Tomēr dažu orlistata klīnisko pētījumu metaanalīzē tika konstatēta neliela, statistiski nenozīmīga, novirze no normas alanīnaminotransferāzes un bilirubīna mērījumos, lietojot orlistatu salīdzinājumā ar placebo. Tas varētu liecināt par zināmu nelabvēlīgu orlistata ietekmi uz aknu funkciju, bet nesniedz pierādījumus par nopietnu hepatotoksicitāti. Tika norādīts, ka epidemioloģiskos pētījumos gūtie pierādījumi liecina, ka aptaukošanās var būt saistīta ar paaugstinātu aknu slimības risku. CHMP ņēma vērā 881 ziņojumu par ar zālēm saistītām aknu reakcijām saistībā ar orlistatu saturošo zāļu lietošanu kopš gada jūlija, no aplēstās zāļu iedarbības uz 53 miljoniem pacientu. Lielākā daļa gadījumu nebija smagi. Attiecībā uz Alli 60 % ziņojumu tika aprakstīta aknu enzīmu līmeņa 17

18 paaugstināšanās bez klīniskām pazīmēm, bet vēl 25 % tika aprakstītas iespējamas aknu slimības atsevišķas pazīmes un simptomi, bet nebija pierādījumu par hepatotoksicitāti. Pavisam tika identificēti 18 smagu aknu darbības traucējumu gadījumi, no kuriem lielākajā daļā gadījumu bija neskaidri iespējamie faktori, alternatīva etioloģija vai ierobežoti dati, kas neļāva veikt pilnīgu analīzi. Attiecībā uz Xenical deviņos gadījumos bija letāls iznākums, sešos gadījumos bija aknu pārstādīšana, un tika identificēts pavisam 21 nopietnas hepatotoksicitātes gadījums, kad nebija iespējams pilnībā izslēgt orlistata lomu tajā. CHMP uzskatīja, ka spontānie ziņojumi sniedz nepietiekamus pierādījumus par cēlonisku saistību starp orlistatu un nopietnu hepatotoksicitāti. Jāatzīmē, ka nav nosakāms konkrēts modelis attiecībā uz ziņotās hepatotoksicitātes raksturu vai īpašs modelis saistībā ar reakciju rašanās laiku, un daudzos gadījumos ir alternatīvi izskaidrojumi. Nav zināms iespējamais aknu darbības traucējumu mehānisms saistībā ar orlistatu, tomēr publicētie ziņojumi par aknu bojājuma gadījumiem saistībā ar orlistatu liecināja, ka tā varētu būt reta idiosinkrāzijas reakcija. CHMP uzskatīja, ka saistībā ar orlistatu saņemto ziņojumu skaits šo zāļu kopējās lietošanas kontekstā ir neliels. Turklāt CHMP uzskatīja, ka nopietnas hepatotoksicitātes ziņojumu analīzes sagaidāmais pret novēroto rezultāti liecināja, ka ar orlistatu saistīto novēroto smagu aknu reakciju gadījumu skaits atbilst sagaidāmajam gadījumu skaitam cilvēku populācijā ar lieko svaru, un secināja, ka ziņojumu skaits par nopietnām aknu reakcijām var atspoguļot pamata rādītājus ļoti lielā zāļu lietotāju populācijā. Hepatīta risks un transamināžu un sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās ir iekļauta orlistatu saturošo zāļu aprakstā un riskvadības plānā (RVP). Ņemot vērā pieejamos pierādījumus, CHMP uzskatīja, ka hepatīts, kas var būt nopietns jāiekļauj visu orlistatu saturošo zāļu apraksta (ZA) apakšpunktā Nevēlamās blakusparādības. CHMP arī uzskatīja, ka atbilstoši jāatjaunina zāļu lietošanas instrukcija (LI), lai nodrošinātu, ka pacienti ir informēti par aknu slimības pazīmēm un simptomiem. CHMP nolēma, ka, risinot jautājumu par nopietnām aknu reakcijām saistībā ar orlistatu, nav nepieciešami papildu riska samazināšanas pasākumi. Citi riska veidi Papildus hepatotoksicitātes riskam CHMP izvērtēja arī citas bažas par orlistata drošumu, arī hepatobiliārus traucējumus (holelitiāzi), pankreatītu, oksalātu nefropātiju, akūtu nieru bojājumu, gastrointestinālus traucējumus, paaugstinātas jutības reakcijas, hipoglikēmiju, hipokaliēmiju, zāļu mijiedarbību, nepareizu lietošanu un lietošanu neatbilstoši indikācijām. Gastrointestinālas reakcijas bija visbiežāk novērotās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot orlistatu, un tās ir saistītas ar tā farmakoloģisko iedarbību. CHMP apstiprināšanas laikā tika uzskatīts, ka 60 mg orlistata gastrointestinālā drošuma profils ir labāks nekā 120 mg orlistatam, jo izraisītās gastrointestinālās reakcijas bija vieglākas. CHMP ņēma vērā, ka mijiedarbība ar akarbozi un oksalātu nefropātijas risks bija minēts zāļu aprakstā, bet ne zāļu lietošanas instrukcijā, tādēļ jāpārskata LI, lai saskaņotu tekstu par akarbozi un oksalātu nefropātiju. Riskvadības plāns CHMP atzina, ka visas bažas par drošumu ir atbilstoši atspoguļotas orlistatu saturošo zāļu riskvadības plānos, tādēļ uzskatīja, ka nav nepieciešams tos pārskatīt. Ieguvumu un riska attiecība CHMP uzskatīja, ka kopumā orlistatu saturošo zāļu ieguvumi pārsniedz ar tām saistīto risku pašlaik apstiprināto indikāciju gadījumā. CHMP ieteica pārskatīt pašreiz apstiprināto ZA, lai 4.8. apakšpunktā iekļautu risku hepatīts, kas var būt nopietns, un ka LI jāsaskaņo un jāpārskata, lai iekļautu tajā aknu bojājuma papildu simptomus, kā arī tekstus par akarbozi un oksalātu nefropātiju. 18

19 Pamatojums zāļu apraksta un lietošanas instrukcijas papildināšanai Komiteja izvērtēja pieejamo datu kopumu par orlistatu saturošām zālēm, tostarp arī preklīniskos un klīniskos datus, epidemioloģiskos datus, spontānos ziņojumus, kā arī analīzi sagaidāmais pret novēroto. CHMP uzskatīja, ka, lietojot orlistatu saturošas zāles, ir konstatēta klīniski nozīmīgas pakāpes ķermeņa masas samazināšanās, kas varētu sniegt klīniski nozīmīgu diabēta un kardiovaskulāru slimību riska faktoru samazinājumu samazināšanā. Komiteja uzskatīja, ka pieejamie klīnisko pētījumu un spontāno ziņojumu dati par nopietnas hepatotoksicitātes gadījumu risku saistībā ar orlistatu sniedz nepietiekamus pierādījumus par cēlonisku saistību starp orlistatu un nopietnu hepatotoksicitāti. Komiteja uzskatīja, ka nopietnas hepatotoksicitātes analīze sagaidāmais pret novēroto liecināja, ka ar orlistatu saistīto novēroto smagu aknu reakciju gadījumu skaits atbilst sagaidāmajam gadījumu skaitam cilvēku populācijā ar lieko svaru, un nesniedza papildu apstiprinājumu cēloniskai saistībai starp orlistata lietošanu un nopietnu hepatotoksicitāti. Komiteja uzskatīja, ka, veicot ieteikto ZA pārskatīšanu attiecībā uz hepatīta risku, kas var būt nopietns, un lietošanas instrukcijas pārskatīšanu, vēršot uzmanību uz hepatīta simptomiem, zāļu apraksts atbilstoši atspoguļo orlistatu saturošo zāļu konstatētos riska veidus. CHMP uzskatīja, ka kopumā orlistatu saturošo zāļu ieguvumi pārsniedz ar tām saistīto risku pašlaik apstiprināto indikāciju gadījumā. Tādēļ Komiteja nolēma, ka parastas lietošanas apstākļos orlistatu saturošo zāļu ieguvumu un riska attiecība joprojām ir pozitīva. Komiteja vienojās, ka pašreizējie riskvadības plāni atbilstoši atspoguļo orlistata konstatētos un iespējamos riska veidus, tādēļ uzskatīja, ka nav nepieciešams tos pārskatīt. Ņemot vērā iepriekš minēto, CHMP ieteica reģistrācijas apliecību nosacījumu izmaiņas (skatīt I pielikumu) orlistatu saturošām zālēm, kuru pārskatītais zāļu apraksts un lietošanas instrukcija iekļauta atzinuma III pielikumā. Attiecībā uz apstākli, ka citas orlistatu saturošas zāles, kas nav iekļautas I pielikumā, pašlaik varētu tikt reģistrētas ES, vai turpmāk varētu tikt iekļautas dalībvalstu reģistrācijas procedūrās, CHMP iesaka iesaistītajām dalībvalstīm pienācīgi ņemt vērā II pielikumā izklāstītos zinātniskos secinājumus. 19

20 III PIELIKUMS GROZĪJUMI, KAS IEKĻAUJAMI ZĀĻU APRAKSTA UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJAS ATTIECĪGAJOS APAKŠPUNKTOS 20

21 ZĀĻU APRAKSTS (ZA) Veicot reģistrācijas apliecību izmaiņas, zāļu aprakstā attiecīgi iekļaujams šāds formulējums: 4.8 Hepatīts, kas var būt smags LIETOŠANAS INSTRUKCIJA Veicot reģistrācijas apliecību izmaiņas, lietošanas instrukcijā attiecīgi iekļaujams šāds formulējums: 2. PIRMS [ZĀĻU NOSAUKUMS] LIETOŠANAS Citas zāles un un [zāļu ] a 60 mg kapsulām: akarbozi (pretdiabēta līdzekli, ko ieto 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai. [zāļu ] nav ieteicams cilvēkiem, kuri lieto akarbozi a 120 mg kapsulām: [zāļu ] neiesaka cilvēkiem, kuri lieto akarbozi (zāles, ko lieto 2.tipa cukura diabēta ārstēšanai). 3. KĀ LIETOT [ZĀĻU NOSAUKUMS] [zāļu ] var lietot tieši pirms ēšanas, ēšanas laikā vai 1 stundas laikā pēc ēdienreizes. Kapsula jānorij, uzdzerot ūdeni. 4. IESPĒJAMĀS BLAKUSPARĀDĪBAS hepatīts (aknu iekaisums). Simptomi var būt dzeltenīga āda un acis, nieze, tumšas krāsas urīns, sāpes vēderā un jutīgas aknas (par ko liecina sāpes zem ribu loka priekšējā daļā labajā pusē), dažreiz arī ēstgribas zudums. oksalātu nefropātija (kalcija oksalāta daudzuma palielināšanās, kas var radīt nierakmeņus). Skatīt 2. apakšpunktu Īpaša piesardzība, lietojot [zāļu ] 21