1. LEGEMIDLETS NAVN. Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1. Alvorlig leverinsuffisiens.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Flutamid Orion 250 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Én Flutamid 250 mg tablett inneholder 250,0 mg flutamid. For fullstendig liste over hjelpestoffene, se pkt LEGEMIDDELFORM Tabletter 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner I kombinasjon med LHRH-analog ved metastaserende prostatacancer; initialt for å motvirke en forverring av sykdommen ( flare-up ) og ved langtidsbehandling (total androgen blokade). I kombinasjon med LHRH-analog som neoadjuvant behandling før stråleterapi ved lokalisert prostatacancer. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte 1 tablett 3 ganger i døgnet (med 8 timers intervall). Behandlingen bør starte ca. 4 dager før behandlingen med LHRH-analogen for å motvirke "flare-up": Behandlingen bør pågå i inntil 4 uker. Total androgen blokade: Behandling bør pågå inntil progresjon av sykdommen. Neoadjuvant behandling: Behandlingen startes 2-3 måneder før strålebehandling og fortsetter under hele stråleterapien. Det foreligger ikke doseringsanbefaling ved nedsatt lever- eller nyrefunksjon. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1. Alvorlig leverinsuffisiens. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Ved nedsatt leverfunksjon, bør kronisk flutamidbehandling bare brukes etter nøye vurdering av nytterisiko-forholdet. Leverfunksjonsprøver bør tas før behandlingen startes. Behandling med flutamid bør ikke startes dersom pasientens serumtransaminase-verdier er mer enn to til tre ganger høyere enn normale verdier. Ettersom unormale transaminaseverdier, kolestatisk gulsott, hepatisk nekrose og hepatisk encefalopati har blitt rapportert ved bruk av flutamid, bør det vurderes å gjøre regelmessige leverfunksjonstester. Disse leverskadene var vanligvis reversible ved seponering av behandlingen, men det har vært rapportert om dødsfall etter alvorlige leverskader knyttet til bruk av flutamid. Egnede leverfunksjonsprøver bør tas for hver pasient en gang i måneden i de 4 første månedene og deretter regelmessig eller ved første tegn/symptom på forstyrrelse av leverfunksjonen (f.eks. kløe, mørk urin, vedvarende anoreksi, gulsott, ømhet i øvre høyre kvadrant eller uforklarlige influensaliknende symptomer). Flutamidbehandlingen bør avbrytes dersom pasienten ved laboratorieprøver har påvist leverskade eller klinisk gulsott i fravær av levermetastaser påvist ved 1

2 biopsi, eller hvis serumtransaminase-verdiene overstiger to til tre ganger normalverdier hos pasienter uten patologiske funn. Androgen deprivasjonsbehandling kan forlenge QT-intervallet. Før flutamidbehandling initieres hos pasienter som tidligere har hatt eller har risikofaktorer for QT-forlengelse, og hos pasienter som får samtidig behandling med legemidler som kan forlenge QT-intervallet (se pkt. 4.5), bør leger vurdere nytte-risiko-forholdet, inkludert risikoen for «torsades de pointes». Flutamid er indisert kun til bruk hos menn. Prevensjon bør brukes under behandling. Flutamid bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Flutamid kan føre til forhøyede plasmaverdier av testosteron og østradiol, noe som resulterer i væskeansamling. I alvorlige tilfeller kan dette føre til en økt risiko for angina og hjertesvikt. Derfor bør flutamid brukes med forsiktighet ved hjerte- og karsykdommer. Flutamid kan forverre ødem eller ankelhevelse hos pasienter med tendens til disse lidelsene. En økning i østradiolverdier kan disponere for tromboemboliske hendelser. Menn som mottar langtidsbehandling med flutamid uten kjemisk eller kirurgisk kastrasjon, bør få sjekket spermieantallet sitt regelmessig. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjoner Interaksjoner mellom flutamid og leuprolid har ikke forekommet, men de mulige bivirkningene for hvert preparat må vurderes når flutamid administreres samtidig med en LHRH-analog. Økninger i protrombintid har vært registrert hos pasienter som får oral antikoagulantia-behandling etter oppstart av behandling med flutamid. Derfor anbefales det tett oppfølging av protrombintid og justering av antikoagulerende dose kan være nødvendig når flutamid gis samtidig med orale antikoagulantia. Tilfeller av økt plasmakonsentrasjon av teofyllin er rapportert. Samtidig administrering av andre potensielt hepatotoksiske legemidler bør foretas kun etter nøye vurdering av nytte og risiko. Siden flutamid er potensielt lever- og nyretoksisk, bør overdrevent forbruk av alkohol unngås. Siden androgen deprivasjonsbehandling kan forlenge QT-intervallet, bør samtidig bruk av flutamid med legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet eller legemidler som kan utløse «torsades de pointes» vurderes nøye, som klasse IA antiarytmika (f.eks. kinidin, disopyramid), klasse III antiarytmika (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsykotika etc. (se pkt. 4.4). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Flutamid Orion er kun indisert til bruk hos menn. Prevensjon bør benyttes under behandling. Flutamid tabletter eller kapsler kan forårsake fosterskader dersom det gis til en gravid kvinne. I dyrestudier var den reproduktive toksisiteten av flutamid knyttet til den antiandrogene aktiviteten til legemidlet. Det var redusert 24-timers overlevelse hos avkom av rotter behandlet med flutamid ved doser på 30, 100 eller 200 mg/kg/dag (ca. 3, 9, og 19 ganger human dose) under svangerskapet. En svak økning i mindre variasjoner i utviklingen av brystbein og ryggvirvler ble sett hos rottefostre ved de to høyeste dosene. Feminisering av hannene oppsto også ved de to høyeste dosenivåene. Det var en redusert overlevelse hos avkommet til kaniner som fikk den høyeste dosen (15 mg/kg/dag, tilsvarende 1,4 ganger human dose). 2

3 Ingen studier har blitt utført på gravide eller ammende kvinner. Muligheten for at flutamid kan forårsake fosterskader dersom det gis til en gravid kvinne, eller kan gå over i morsmelken til ammende kvinner, bør vurderes. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Effekten av flutamid på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner har ikke blitt undersøkt. Imidlertid har mulige bivirkninger som tretthet, svimmelhet og forvirring blitt rapportert og kan redusere evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Monoterapi De hyppigst rapporterte bivirkningene av flutamid er gynekomasti og/eller brystømhet, av og til med galaktoré. Symptomene er vanligvis reversible ved seponering eller dosereduksjon. Flutamid har vist seg å ha lavt potensiale for kardiovaskulær risiko, og i sammenligning med dietylstilbestrol har denne risikoen vist seg å være betydelig lavere. Kombinasjonsterapi De hyppigst rapporterte bivirkningene ved kombinasjonsterapi med flutamid og LHRH-analog var hetetokter, nedsatt libido, impotens, diaré, kvalme og oppkast. Med unntak av diaré forekommer disse bivirkningene også ved monoterapi med LHRH-analog, og med sammenlignbar frekvens. Den høye forekomsten av gynekomasti observert med flutamid monoterapi var markant lavere ved kombinasjonsbehandling. I kliniske studier ble det ikke observert noen signifikant forskjell i forekomst av gynekomasti mellom placebogruppen og gruppen som fikk flutamidtabletter eller - kapsler og LHRH-analog. Følgende inndeling er brukt til klassifisering av frekvens: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/ til < 1/1000) og svært sjeldne (< 1/10 000), og ikke kjent (kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data). Organklassesystem Monoterapi Kombinasjonsterapi med LHRH-analog Undersøkelser Forbigående unormal leverfunksjon Forhøyet urea i blod, forhøyet serumkreatinin Sykdommer i blod og lymfatiske organer Lymfeødem Anemi, leukopeni, trombocytopeni Nevrologiske sykdommer Svimmelhet, Hodepine Øyesykdommer Tåkesyn Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Hemolytisk anemi, megalocytisk anemi, methemoglobinemi, sulfhemoglobinemi Nummenhet, forvirring, nervøsitet Lungesymptomer (f.eks. dyspné), interstitiell lungesykdom 3

4 Organklassesystem Monoterapi Kombinasjonsterapi med LHRH-analog Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige Diaré, kvalme, oppkast Sykdommer i nyre og urinveier Sjeldne Svært sjeldne Diaré, kvalme, oppkast Uspesifikke abdominale lidelser, halsbrann, forstoppelse Uspesifikke abdominale lidelser Urogenitale symptomer Gyldenbrun eller grønngul misfarging av urin Hud- og underhudssykdommer Kløe, ekkymose Utslett Fotosensitivitetsreaksjoner Fotosensitivitetsreaksjoner, erytem, ulcus, epidermal nekrolyse Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Nevromuskulære symptomer Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Økt appetitt Anoreksi Anoreksi Hyperglykemi, forverring av diabetes mellitus Infeksiøse og parasittære sykdommer Herpes zoster Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Neoplasme i brystene hos menn* Hjertesykdommer Ikke kjent: QT-forlengelse (se pkt. 4.4 og 4.5) QT-forlengelse (se pkt. 4.4 og 4.5) Karsykdommer Svært vanlige: Hetetokter Hetetokter Hypertensjon Ikke kjent: Tromboembolisme Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Tretthet Ødem, svakhet, utilpasshet, tørste, brystsmerter Ødem, irritasjon på injeksjonsstedet Forstyrrelser i immunsystemet Sykdommer i lever og galleveier Mindre vanlige: Lupuslignende syndrom Hepatitt Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Svært vanlige: Gynekomasti og/eller brystsmerter, galaktorré Mindre vanlige: Nedsatt libido, nedsatt spermproduksjon Hepatitt Forstyrrelse av leverfunksjon, gulsott Kolestatisk ikterus, hepatisk encefalopati, levercellenekrose, levertoksisitet med dødelig utfall Nedsatt libido, Impotens. Gynekomasti 4

5 Organklassesystem Monoterapi Kombinasjonsterapi med LHRH-analog Psykiatriske lidelser Søvnløshet Angst, depresjon, Depresjon, angst * Få tilfeller av maligne svulster i brystet hos mannlige pasienter som har brukt flutamidtabletter har blitt rapportert. En av rapportene inkluderte forverring av en forhåndsdefinert nodul som først ble oppdaget tre til fire måneder før initiering av flutamid monoterapi hos en pasient med benign prostatahypertrofi. Etter eksisjon ble den diagnostisert som et dårlig differensiert, duktalt karsinom. Den andre rapporten inkluderte gynekomasti og en nodul, oppdaget henholdsvis to og seks måneder etter initiering av flutamid monoterapi for behandling av fremskreden prostatakarsinom. Ni måneder etter oppstart av behandling ble nodulen fjernet og diagnostisert som en moderat differensiert, invasiv, duktal tumor i stadiet T4N0M0, G3. Mikronodulære endringer i brystet kan forekomme i sjeldne tilfeller. En økning i serumtestosteron er mulig ved oppstart av monoterapi med flutamid. I tillegg kan hetetokter og endringer i hårets karakter forekomme. Etter markedsføring av flutamid har tilfeller av akutt nyresvikt, interstitiell nefritt og myokardial iskemi blitt rapportert med ukjent frekvens. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Symptomer på overdose i dyrestudier med flutamid alene inkluderte hypoaktivitet, gåsehud, langsom respirasjon, ataksi og/eller lakrimasjon, anoreksi, sedasjon, oppkast og methemoglobinemi. Kliniske studier med flutamid tabletter eller kapsler i doser opp til 1500 mg per dag i perioder på opp til 36 uker er utført uten at alvorlige bivirkninger ble rapportert. Gynekomasti, ømme bryster og noe forhøyede transaminaser (ASAT) ble rapportert. Det er ikke klarlagt hvilken enkeltdose av flutamid tabletter eller kapsler som vanligvis ville kunne være forbundet med symptomer på overdose eller anses for å være livstruende. Siden flutamid har høy proteinbinding, behandles ikke overdosering ved dialyse. Det er nødvendig med generell oppfølging, inkl. hyppig kontroll av vitale tegn og tett observasjon av pasienten. Ventrikkelskylling kan vurderes. Som ved håndtering av overdose med ethvert legemiddel, bør det tas i betraktning at flere legemidler kan ha blitt administrert. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antiandrogen, ATC-kode: L02B B01 Flutamid er et ikke-steroid anilinderivat med spesifikke antiandrogene egenskaper. Flutamid har effekt på cellulært nivå ved å hindre opptak og/eller cellebinding av androgener, først og fremst testosteron, i målorganet. Ved å kombinere flutamid med kirurgisk eller kjemisk kastrasjon (orkiektomi eller behandling med LHRH-analog) oppnås en komplett androgen blokade. Med dette kombinasjonsregimet oppnås lavere androgennivå i tumor enn ved kjemisk/kirurgisk kastrasjon alene. 5

6 Dette skyldes at man ved flutamid blokkerer den perifere androgenreseptoren og derved hindrer androgener som produseres både i binyrene og i testiklene å nå målorganet. Pasienter i avansert stadium med liten tumorbyrde har størst nytte av behandlingen. Kombineres flutamid med en LHRHanalog, motvirkes den oppblussing av sykdommen ("flare-up") som skjer i løpet av den første behandlingsmåneden med LHRH-analog. Oppblussingen skyldes en initial stigning i testosteronnivåene med en signifikant forhøyelse av prostataspesifikt antigen. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Farmakokinetiske parametre er ufullstendig dokumentert og er målt kun med flutamid i monoterapi. Absorpsjon Maksimal serumkonsentrasjon oppnås etter ca. 1-2 timer. Bindingsgraden til plasmaprotein er 95 %. Biotransformasjon Flutamid metaboliseres i høy grad, kun 2,5 % av inntatt dose er uforandret flutamid 1 time etter inntak. Hovedmetabolitten i plasma, alfa-hydroksyflutamid, er farmakologisk aktiv og bidrar i betydelig høyere grad til den farmakologiske effekten enn modersubstansen. Plasmakonsentrasjonen av den aktive metabolitten er ca. 30 ganger høyere enn for modersubstansen. Den endelige halveringstiden i plasma er ca. 8 timer for flutamid og ca. 9 timer for den aktive metabolitten. Ved gjentatt dosering oppnås steady-state konsentrasjoner av flutamid i løpet av ca. 4 dager. Eliminasjon Flutamid utskilles hovedsakelig via nyrene, kun ca. 5 % via fæces. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Farmakodynamikk Prekliniske studier har vist at flutamid er spesifikt antiandrogent med liten effekt på annen hormonell aktivitet. Flutamid har ingen østrogen-, antiøstrogen-, progesteron, eller antiprogesteroneffekt. Farmakokinetikk Studier har vist at flutamid absorberes godt, blir raskt og i høy grad metabolisert og utskilles primært via nyrene. Prekliniske studier indikerer sterkt at preparatets farmakologiske aktivitet skyldes den aktive metabolitten, alfa-hydroksyflutamid. Konklusjon Flutamid ble relativt bra tolerert av de dyrene som inngikk i studiene. Preparatets viktigste effekt er den som er relatert til flutamids antiandrogene egenskaper. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Mannitol Natriumlaurylsulfat Povidon Cellulose, mikrokrystallinsk Silika, kolloidal vannfri Natriumstivelseglykolat Magnesiumstearat 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6

7 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares tørt i romtemperatur (15-25 C). 6.5 Emballasje (type og innhold) Blisterpakning à 84 tabletter. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Orion Corporation P.O. Box 65 FI Espoo, Finland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: Dato for siste fornyelse: OPPDATERINGSDATO