(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 3936 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 31/221 (06.01) A61K 31/39 (06.01) A61K 31/4178 (06.01) A61K 31/47 (06.01) A61K 31/7048 (06.01) A61K 4/06 (06.01) A61P 43/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , FR, (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver Universite De Nice-Sophia Antipolis, 28, avenue de Valrose Parc de Valrose BP 213, 063 Nice Cedex 02, FR-Frankrike Centre Hospitalier Universitaire De Nice, Hôpital de Cimiez 4 Avenue Reine Victoria, Nice Cedex 01, FR-Frankrike (72) Oppfinner Madinier, Isabelle, ter Avenue Leopold II, Nice, FR-Frankrike (74) Fullmektig Curo AS, Industriveien 3, 7080 HEIMDAL, Norge (4) Benevnelse Sialogisk sammensetning omfattende en M3 muskarinagonist og en alfa-2 adrenerg antagonist (6) Anførte publikasjoner US-A COPPES R P ET AL: "Muscarinic receptor stimulation increases tolerance of rat saliva gland function to radiation damage" INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION BIOLOGY TAYLOR & FRANCIS UK, vol. 72, no., novembre 1997 ( ), pages 61-62, XP ISSN: DATABASE BIOSIS [Online] BIOSCIENCES INFORMATION SERVICE, PHILADELPHIA, PA, US; 1997, BAGHERI H ET AL: "A comparative study of the effects of yohimbine and anetholtrithione on salivary secretion in depressed patients treated with psychotropic drugs" XP Database accession no. PREV & EUROPEAN JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY, vol. 2, no., 1997, pages , ISSN: DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 16 décembre 01 ( ), OKAMURA, Y.: "Salivary secretion" XP extrait de STN Database accession no. 1942:4417 & OKAYAMA IGAKKAI ZASSHI, 1, ;IN GERMAN, 383 CODEN: OIZAAV; ISSN: 00-18, 1939, DATABASE MEDLINE [Online] US NATIONAL LIBRARY OF MEDICINE (NLM), BETHESDA, MD, US; janvier 1996 ( ), "First effective drug for dry mouth." XP Database accession no. NLM & POSITIVELY AWARE : THE MONTHLY JOURNAL OF THE TEST POSITIVE AWARE NETWORK 1996 JAN-FEB, vol. 7, no. 1, janvier 1996 ( ), page 6, ISSN:

2 Beskrivelse [0001] Oppfinnelsen vedrører en sialagogisk sammensetning. Den angår også en sammensetning for anvendelse for å øke spyttsekresjon, i tillegg til behandling av en defekt i spyttfunksjon slik som munntørrhet og xerostomia. [0002] Munntørrhet er en minskning av spyttproduksjonen i spyttkjertlene (hvile og stimulert av mat), som forårsaker munntørrhet. Asialia er en fullstendig mangel på spyttsekresjon. Xerostomia er en form for overdreven munntørrhet, som følger av en munntørrhet eller en asialia. [0003] De viktigste årsakene til hypoptyalisme (nedsatt salivasjon) er tørre syndromer (autoimmune sykdommer), kronisk infeksjon med hepatitt C, ødeleggelse av spyttkjertler ved bestråling under kjemoterapi mot kreft fra hode til nakke og mange medisiner, spesielt antikolinerge og psykotrope stoffer. [0004] Kjente medisinske behandlinger for hypoptyalisme, asialia og/eller xerostomia fokuserer på etiologi hvilket inkluderer forbindelser sialagogiske sammensetninger via oral administrasjon: Salagen (pilokarpin, drasjert tablett), Bisolvon (bromheksinhydroklorid) Sulfarlem S 2 1 (anetoltrition). [000] Disse er også kjent i følgende vitenskapelige dokumenter Coppes et al., International Journal of Radiation Biology vol.72, no., 61-62, nov 1997, som beskriver intraperitoneal administrering av metakolin og reserpin etter hverandre i separate sammensetninger i rotter med en effekt på spyttflyt av submandibular kjertel, Okamura, Chemical Abstract Service, 16 dec 01, 2 som beskriver spytt sekresjon økes ved injeksjon av pilokarpin eller yohimbin i blodårene av en hund med permanent fistel av parotid og submandibulære kjertler, eller US , hvor det beskrives pilokarpin og yohimbin fra forbindelsene til behandling av xerostomiabagheri et al., European Journal of Clinical Pharmacology, vol. 2, no., , 1997, som beskriver oral administrering av yohimbin for behandling av xerostomia, ogbethesda, Positively aware : the monthly journal of the test positive aware network, vol. 7, no. 1, jan 1996, som beskriver perifer bruk av pilokarpin for behandling av xerostomia. [0006] Symptomatisk behandling inkluderer: sialagogiske sammensetninger fra fytoterapi; spyttsubstitutter eller beskyttende spray av typen Artisial eller Aequasyal ; produkter spesifikke for oral hygiene: Aequasyal, Bioxtra, Biotène, Orajel, Oasis osv.

3 2 [0007] Forsøk på å forbedre alvorlig hypoptyalisme inkluderer 1) den generelle og lokale hydreringen, 2) oral hygiene, 3) antiseptisk munnpleie, 4) kunstig spytt, ) sentrale sialagoger, 6) soppmidler, 7) analgetika (før måltider). [0008] For tiden ser det ikke ut til at noen av disse behandlingene for å være tilfredsstillende, fordi de ikke effektivt kan lindre individer med en mangel på spyttfunksjon. [0009] Spytt er produsert av eksokrine kjertler: de viktigste kjertlene, parotider, submandibulærer og sublinguale (stimulert av mat), og ekstra kjertler spredt i munnslimhinnen ("hvilespytt"). [00] Salivasjon er en refleksrespons (dvs. uavhengig av kontrollen med vilje) som følge av refleks fenomener, automatisk eller bevisst. Den involverer et komplisert system med: 1 forskjellige reseptorer i munnen, den aktive stimulering av nervøse ruter (mediator: glutamat) fra munningen til det sentrale nervesystemet (SNS); Integrering i SNS, munnstimuli med annen informasjon fra lukt, syn, hørsel og hukommelse; aktivering av efferente nervebaner i SNS til spyttkjertlene aktivere parasympatiske (mellommann acetylkolin) og hemmende sympatisk (mediator adrenalin og noradrenalin) med to typer reseptorer i spyttsekretorisk celle. [0011] Systemet omfatter blant annet: 2 stimulering "enhet A", for eksempel "smerte-bevegelse" (sensorer på stigende nevroner i munnslimhinnen) og "smak" (reseptorer på smak celler: sensoriske mottakere[taktil følsomhet, varme, kulde, smerte, adstriksjon, CO2] og sensoriske mottakere [smaker som syrlig, salt, bittert, søtt, aromatisk, unami]); stimulering "hjernen", de parasympatiske og sympatiske rutene med start fra hjernen. Parasympatiske neuroner blir stimulert av bindingen av acetylkolin i sine M3-mottakere postsynaptisk og inhiberes ved binding av adrenalin eller noradrenalin på deres presynaptiske α2 heteromottakere. Skjematisk, er noradrenalin skilles ut av veien basale, sympatiske nevroner, og adrenalinet er utgitt under stress ved binyremargen. stimulering "enheten B" i spyttkjertler, hvor M3 postsynaptiske reseptorer er slitt av spytt sekretoriske celler, og presynaptiske α2 heteromottakere den siste neuronen til det parasympatiske systemet. I spyttkjertlene har acetylkolin også en aktiverende effekt ved binding til M2-reseptorer på glatte muskelceller i gastrointestinale virkninger (sammentrekning og utdriving av spytt-kjertler). Adrenalin og noradrenalin har komplekse virkninger på vaskulære, glatte muskelceller [0012] Søkeren har utført en klinisk, upublisert studie på 1 polymedisinerte personer.

4 3 Overraskende nok viste denne studien at de virkelige årsakene til medisinsk hypoptyalisme er: bruk av antikolinerge "hard" antikolinesterase spesielt særlig med antiparkinsoneffekt,en tropatepine-type (Lepticur ), oxybutynin (Ditropam ) mot urininkontinens, astma spesialiteter som inneholder ipratropiumbromid (Atrovent, Bronchodual ) og psykotrope phenothiasin med betydelige antikolinergiske bivirkninger kjent cyamemasin (Tercian ); Medikamenter som kan endre den orale biohinnen, slik som antibiotika og kortikosteroider og antiseptisk munnskyllevann; antall legemidler (virkestoff) tatt hver dag, men denne parameteren er signifikant assosiert med antikolinerge tar "hard" (med en statistisk signifikant forskjell mellom gruppen av pasienter som ikke lider av munntørrhet og tar i gjennomsnitt 6.3 ± 3.3 daglige aktive prinsipper og gruppen av pasienter som lider av munntørrhet og tar et gjennomsnitt på 9.2 ± 4.0 aktiv dag: p = 0,003) og munnskyllevann, rollen hjelpestoffer i legemidler tørr munn gjenstår å bli vurdert. 1 [0013] Statistisk analyse av resultatene viste ingen innvirkning på andre psykotroper når det gjelder tørr munn, heller ikke andre medisiner. [0014] Forskning på rotter har fokusert på effekten av α2 adrenerg antagonist som yohimbin (Y) på aktiveringen av spyttsekresjon indusert ved M3 muskarine agonister slik som pilokarpin (P). Forskningsresultatene (1. Dos Santos Moreira T et al. Arch Oral Biol 47: , 02 ; 2. Takakura AC et al Brain Res Bull, : , 03.) beskriver at P induserer en virkning på spytt, og at Y har en aktiverende virkning av P-indusert spyttsekresjon når Y er administrert sentral (dvs. for en handling i hjernen) og P blir administrert sentralt eller perifert (intraperitonal injeksjon). [001] Disse resultatene gir ikke en tilfredsstillende løsning for spyttbehandling hos et individ. 2 Faktisk, i henhold til disse artiklene, er Y administrert sentralt for å handle på nivået til hjernen. Ellers er denne modusen for administrasjonen er invasiv og aggressiv og ikke egnet for enkelt og effektivt kurere standard av spytt i et individ. Derfor trenger disse dataene ikke foreslå en løsning av mangelen på effektiv behandling spyttavsondring og lett å implementere. [0016] Gitt det ovennevnte, eksisterer det et problem som kan løses ved hjelp av oppfinnelsen ved å tilveiebringe en forbedret behandling, mer effektiv og enklere å bruke enn standarden til spyttfunksjonen hos et individ som er rammet. [0017] Gitt det ovennevnte, er et problem som skal løses ved hjelp av oppfinnelsen å tilveiebringe en forbedret behandling, mer effektiv og enklere å bruke enn standard av spytt funksjon i et individ som har det.

5 4 [0018] Dens andre objekt ved bruk av en sammensetning ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av en svikt i spyttfunksjon. [0019] Andre undersøkelser hos rotter har fokusert på effekten av yohimbin (Y) (α 2 adrenerg antagonist) på aktiveringen av spyttsekresjon indusert av pilokarpin (P) (M3 muskarin agonist). Forskningsresultatene (3. Cecanho R et al. J Auton Nerv Syst 76:9-14, Saad WA et al. Auton Neurosci 112:31-36, 04) beskriver at P har en induserende virkning på salivasjon og at Y har: en hemmende virkning av spytt indusert av P, hvor Y er administrert perifert (intraperitonal injeksjon) og P blir administrert sentralt (Ref. 3) og ingen endring virkning indusert spyttavsondring ved P, hvor Y og P blir administrert perifert (intraperitonal injeksjon) (ref. 4). [00] Som en del av denne forskningen, er den sentrale administrasjonen en i.c.v. administrasjon (Intra-cerebro-ventrikulær), LV (lateral ventrikkel) eller MSA (median septal-området) og perifer administrasjon er oral (p.o.) eller intraperitonal (i.p.). 1 2 [0021] Slik forskning med rotter som ikke avslører eller foreslår en sammensetning som inneholder både P- og Y enn si et slikt preparat som er egnet for å bli administrert perifert, spesielt oralt. Faktisk, i disse studiene, blir P og Y administrert etter hverandre og er ikke innenfor den samme sammensetningen. I tillegg er de sentralt separat administrert eller intraperitonalt, men ingen oral administrering er beskrevet. [0022] I tillegg, i henhold til art. 4, hvor Y og P, begge er blitt administrert perifert (intraperitonal injeksjon), er det ikke observert noen endring i indusert spyttavsondring av P alene. Derfor foreslår ikke denne instruksjonen en sammenslutning av α2 adrenergisk antagonist som Y og M3 muskarinagonisten som P administreres perifert forbedrer sikling indusert av P alene. I stedet denne lære bort fra oppløsningen i henhold til oppfinnelsen ved å tilveiebringe en fordom at tilknytningen ikke gir en effektiv behandling av feil spyttsekresjon. [0023] Men overraskende nok har søkeren demonstrert hos mennesker en sammenslutning av α2 adrenergisk antagonist og en muskarinagonist M3 innenfor samme sammensetning forbedrer synergi og spyttsekresjon indusert av M3 muskarin-agonist alene når denne kombinasjonen blir administrert oralt. Reelle intraperitonale eksperimenter blant rotter består av punktinjeksjoner, mens hos mennesker maksimal terapeutisk effekt oppnås sialagogisk oralt etter 4 til 8 uker for pilokarpin behandlingen (1 til mg/dag), og i løpet av 2 til 3 uker kan være nødvendig for å vise de første effektene av yohimbin (1 til mg/dag). Denne kombinasjonen tillater også å redusere dosen og redusere risikoen for bivirkninger.

6 [0024] Dermed kan en sialagogisk sammensetning ifølge oppfinnelsen effektivt lindre en person lider av en mangel på spytt funksjon, og spesielt en hyposialia eller xerostomia. [002] En fordelaktig side, i sammenheng med den foreliggende oppfinnelsen er muskarin-agonist valgt fra pilokarpin eller pilokarpinhydroklorid, og at den adrenergiske antagonisten er valgt fra 1 2 yohimbin eller yohimbinhydroklorid; sammensetning videre omfatter en ytterligere forbindelse sialagogisk, blir den ytterligere forbindelse valgt fra sialagogisk Anethum graveolens L. Asteraceae Arctium lappa L. Asteraceae, Areca catechu L. Palmae, Capsicum spp.. Solanaceae, Carlina fjellsmelle L. Asteraceae, Centaurium erythraea Rafn. Gentianaceae, Cephaelis spp. Rubiaceae, Cinchona spp. Rubiaceae, Cnicus benedictus L. Asteraceae, Cochlearia spp. Brassicaceae, cytisus scoparius L. Link. Fabaceae, Echinaceae spp. Asteraceae, Erysimum officinale L. Brassicaceae, Foeniculum spp. Apiaceae, Gentiana spp. Gentianaceae, Glycyrrhiza glabra L. Fabaceae, Harpagophytum procumbens Burch. DC. ex Meissn. Pedaliaceae, Humulus lupulus L. Cannabaceae, Huperzia serrata Thunb. Trevis. Lycopodiaceae, Illicium verum Hook. f. f. Illiciaceae, Inula helenium L. Asteraceae, Laburnum anagyroides Medikus Fabaceae, Lamium album L. Lamiaceae, Lippia citriodora H.B. et K. Verbenaceae, Lupinus spp. Fabaceae, Maytenus illicifolia Mart ex Reissek Celastraceae, Medicago sativa L. Fabaceae, Melaleuca spp. Myrtaceae, Mentha spp. Lamiaceae, Menyanthes trifoliata L. Menyanthaceae, Myrica cerifera L. Myricaceae, Olea europea L. Oleaceae, Panax ginseng spp. Araliaceae, Petroselinum crispum Mill. A.W. Hill. Apiaceae, Peucedanum ostruthium L. Koch Apiaceae, Picrasma excelsa Sw. Planch. Simaroubaceae, Pimpinella anisum L. Asteraceae, Piper spp. Piperaceae, Polygala spp. Polygalaceae, Primula veris L. Primulaceae, Quassia amara L. Simaroubaceae, Raphanus sativus L. var. niger Mill. Kerner Brassicaceae, Rheum spp. Polygonaceae, Tanacetum cinerariifolium Trev. Schultz Bip. Asteraceae, Tiliaceae Tilia spp. L. Verbenaceae Verbena officinalis, Zingiber officinalis Roscoe Zingiberaceae, Rhamnaceae Ziziphus jujuba Miller, eller naboplanter og deres ekstrakter, "bitterhetsprinsipper", kolin og dets derivater, anethole og anetoltrition, er sammensetningen for mennesker og de er egnet for oral administrering, fortrinnsvis transmukosal; i flytende form, fortrinnsvis som en løsning, spray, dråper, i flytende eller halvfast form, fortrinnsvis som en tablett, pulver, granuler eller kjeks, behandling av en feil av spyttfunksjon er tiltenkt menneskelig hyposialia eller xerostomia, sammensetningen brukes for å gi et medikament for behandling av en svikt i spyttfunksjon og sammensetningen administreres i kombinasjon med en lokal behandling som respekterer, beskytter eller gjenoppretter normal oral biohinne som inkluderer administrering av en antisoppforbindelse. [0026] Oppfinnelsen vil bli bedre forstått ved lesing av den følgende beskrivelsen som ikke er altomfattende.

7 6 [0027] Innenfor rammen av oppfinnelsen er en sisalagogisk sammensetning eller sialagogisk, en som er i stand til å øke spyttsekresjon hos et individ, særlig i forbindelse med behandling av en defekt av spyttfunksjon. Individet kan være et menneske (i betydningen menneskelig) eller et dyr, fortrinnsvis et menneske. [0028] En test som beskrevet i den franske patentsøknadnr (PCT/FR07/0083) utføres med fordel hos individet for oppdagelse av tilstedeværelse av en defektspyttfunksjon. Denne testen bruker en fast sammensetning slik som kjeks, granul eller pulver som definert i søknaden. [0029] Muskarin-agonister inkluderer pilokarpin og pilokarpinhydroklorid. Pilokarpin kan utvinnes fra planter, for eksempel Pilocarpus microphyllus Stapf, Rutaceae. [00] 2-adrenergiske antagonister inkluderer yohimbin, for å oppnå et legemiddel. Yohimbine kan utvinnes fra planten Pausinystalia yohimbe (K. Schum.) Pierre Rubiaceae. [0031] Mer foretrukket omfatter sammensetningen pilokarpin og yohimbin. Faktisk kan pilokarpin produsere bivirkninger som kvalme og / eller raping når det administreres alene, mens 1 overraskende, ble ingen bivirkning observeres når de administreres i kombinasjon med yohimbin. Dette illustreres av en studie med friske, frivillige personer, to menn (M) i alderen 1 og 19, og tre kvinner (K) i alderen 16, 46 og 76 år. Disse frivillige personene tok en, og kun en av de tre følgende tablettene nedenfor: R3: pilokarpin (Salagen ) 1 tablett på mg R4: eseridin (Génésérine 4,) 1 tablett på 4, mg R: yohimbin (Yohimbine Houdé ) 1 tablett på 2 mg R7: anethotrition (Sulfarlem S2 ) 1 tablett på 2 mg [0032] Økningen i spyttsekresjon hos disse frivillige ble målt i hvert tilfelle og vurdert fra 0 til 3. De rapporterte resultatene vises på tabellen nedenfor: Økning av spytt, vurdert fra 0 til 3 R3 R R7 R3+R R3+R7 R+R7 R3+R+R7 Tilfelle 1 M 19 år NT Tilfelle 2 M 1 år NT Tilfelle 3 K 72 år NT Tilfelle 4 K 16 år

8 7 Økning av spytt, vurdert fra 0 til 3 R3 R R7 R3+R R3+R7 R+R7 R3+R+R7 Tilfelle K 46 år Gj. snitt 1,6 0,2 0,2 1,6 0,6 0,2 Økning av spytt, vurdert fra 0 til 3 R4 R3 R R7 R3+R R3+R7 R+R7 R3+R+R7 Tilfelle + R [0033] Uønskede bivirkninger ble også overvåket for hver behandling. De er vist nedenfor: 1 Bare pilokarpin: kvalme ble observert i alle de frivillige som ble testet ( av tilfeller), og raping i ett tilfelle (sak 4). Bare yohimbin: ingen bivirkninger observert. Anetoltrition, alene eller i kombinasjon: oppblåst mage ble observert i tilfeller 3 og. Pilokarpin og yohimbin: ingen bivirkninger observert. [0034] Disse resultatene viser at kombinasjonen av en α2 adrenerg antagonist-forbindelse slik som yohimbin (Y) og M3 muskarin-agonisten forbindelse slik som pilokarpin (P) øker spyttutskillelsen uten bivirkningene observert når disse forbindelsene ble separat administrert. En slik kombinasjon av α2 adrenerg antagonist og en muskarin agonist M3, spesielt ved oral, sublingual og/eller transmukosal administrasjonsmetode, gjør det også mulig å redusere dosene av aktive ingredienser som er nødvendige for å øke spyttsekresjon. Mikrodosering av aktive ingredienser, pilokarpin og yohimbin, er mulig fordi volumet av den lokale distribusjon er < 0,8 ml hvilespytt (versus l blod) eller mindre i tilfeller med munntørrhet. Spyttfjerning er også per definisjon svært redusert i tilfeller med tørr munn. [003] I en foretrukket utførelsesform omfatter sammensetningen ifølge oppfinnelsen en eller flere ytterligere sialagogiske forbindelser som har evnen til å aktivere reseptorer "periferi A", det 2 vil si reseptorer følsomme mot varme, capsaicin, kulde, mentol, stikkende, snerpende, CO2, salt (natriumioner), syrer, bitter, søt, aromaer, unami og/eller glutamat og reseptorer "periferi B" som er plassert ved synapsen med den glatte muskelcellen til fordøyelsessystemet og innehar agonister som inkluderer anetholtrithion og overholder spyttfysiologien. Disse ekstra forbindelser kan være, for eksempel planter med sialagogiske egenskaper, appetittvekkende, fordøyelsesstimulerende midler som Anethum graveolens L. Asteraceae Arctium lappa L. Asteraceae, Areca catechu L.

9 8 Palmae, Capsicum spp.. Solanaceae, Carlina fjellsmelle L. Asteraceae, Centaurium erythraea Rafn Gentianaceae, Cephaelis spp. Rubiaceae, Cinchona spp. Rubiaceae, Cnicus benedictus L. Asteraceae, Cochlearia spp. Brassicaceae, Cytisus scoparius L. Link. Fabaceae, Echinaceae spp Asteraceae, Erysimum officinale L. Brassicaceae, Foeniculum spp. Apiaceae, Gentiana spp. Gentianaceae, Glycyrrhiza glabra L. Fabaceae, Harpagophytum procumbens Burch. DC. ex Meissn. DC. ex Meissn. Pedaliaceae, Humulus lupulus L. Cannabaceae, Huperzia serrata Thunb. Trevis. Lycopodiaceae, Illicium verum Hook. f. f. Illiciaceae, Inula helenium L. Asteraceae, Laburnum anagyroides Medikus Fabaceae, Lamium album L. Lamiaceae, Lippia citriodora H.B. et K. Verbenaceae, Lupinus spp. Fabaceae, Maytenus illicifolia Mart ex Reissek Celastraceae, Medicago sativa L. Fabaceae, Melaleuca spp. Myrtaceae, Mentha spp. Lamiaceae, Menyanthes trifoliata L. Menyanthaceae, Myrica cerifera L. Myricaceae, Olea europea L. Oleaceae, Panax ginseng spp. Araliaceae, Petroselinum crispum Mill. A.W. Hill. Apiaceae, Peucedanum ostruthium L. Koch Apiaceae, Picrasma excelsa Sw. Planch. Simaroubaceae, Pimpinella anisum L. Asteraceae, Piper spp. Piperaceae, Polygala spp. Polygalaceae, Primula veris L. Primulaceae, Quassia amara L. Simaroubaceae, Raphanus sativus L. var. niger Mill. Kerner Brassicaceae, Rheum spp. Polygonaceae, Tanacetum cineraniifolium Trev. Schuitz Bip. Asteraceae, Tilia spp.. Tiliaceae, Verbena officinalis L. Verbenaceae, Zingiber officinalis Roscoe Zingiberaceae, Ziziphus jujuba Miller Rhamnaceae eller naboplanter og deres ekstrakter, "bitterhetsprinsipper", kolin og dets derivater, anethole og anetoltritione. [0036] På et overraskende vis har søkeren vist at sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt egnet for å øke spyttsekresjon eller for å behandle en mangel på spyttfunksjon hos pasienter, særlig kvinner, med symptomer på depresjon, vekttap, nedsatt matlyst, tretthet og/eller regelmessig bruk av antiseptisk munnskyllevann. Søkeren har også vist at den subjektive følelsen av munntørrhet kan være relatert til å ta medisiner som kan påvirke biohinnen, som tilhører en av følgende farmakologiske familier antibiotika, kortikosteroider og antiseptisk munnvann, som samhandler med produserende bakterier og glykoproteiner med slimglykoproteiner. Disse glykoproteinene har den fysiologiske funksjonen som fanger vannmolekyler (spytt, mat eller drikke), og de danner kjernen av en hydrert biohinne som beskytter og smører den sunne munnslimhinnen. [0037] Fortrinnsvis blir sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse administrert i kombinasjon med en lokal behandling for å respektere, beskytte eller å gjenopprette den orale biohinnen. Fortrinnsvis nevnte behandling omfatter den lokale administrering av en antisoppforbindelse. Sammensetningen i henhold til oppfinnelsen, og nevnt lokal behandling kan administreres enten samtidig eller ved forskjellige tidspunkter. Fortrinnsvis blir de administrert i løpet av en periode med vanlig behandling. Fortrinnsvis omfatter preparatet i henhold til

10 9 oppfinnelsen videre en fungal forbindelse for å respektere, beskytte eller å gjenopprette den orale biohinnen. [0038] Fortrinnsvis har en antifungal forbindelse med soppdrepende egenskaper mot Candida albicans og Candida spp. Fortrinnsvis er den antifungale forbindelsen valgt fra et planteekstrakt 1 som har soppdrepende egenskaper, spesielt mot Candida albicans og Candida spp., som for eksempel: Arctium lappa L. Asteraceae, Carlina acaulis L. Asteraceae, Chamomilla recutica L. Rauschert Asteraceae, Cinnamomum spp. Lauraceae, Cnicus benedictus L. Asteraceae, Eugenia caryophyllus (Sprengel) Bullock & S. Harrison Myrtaceae, Gentiana spp. Gentianaceae, Hedera helix L. Araliaceae, Hydrastis canadensis L. Ranunculaceae, Inula helenium L. Asteraceae, Lamium album L. Lamiaceae, Maytenus illicifolia Mart ex Reissek Celastraceae, Melissa officinalis L. Lamiaceae, Polygala spp. Polygalaceae, Ravensara aromatica Sonnerat Lauraceae, Satureja montana L. Lamiaceae, Smilax spp. Liliaceae, Solidago virgaurea L. Asteraceae, Thymus spp. Lamiaceae, Tylophora asthmatica Wight & Arn. Asclepiadaceae, Rhamnaceae Ziziphus jujuba Miller, andre Lamiaceae med soppdrepende essensielle oljer, naboplanter og deres ekstrakter. Det antimykotiske middelet kan også være valgt fra allopatiske soppdrepende midler, spesielt polyener som amfotericin B eller nystatin, eller azoler som flukonazol, itrakonazol, eller andre. [0039] Søkeren har også funnet at tørr munn er relatert til inntaket av "harde" antikolinergiske midler og antall legemidler som tas daglig, disse to parameterne er til en vesentlig grad forbundet. [0040] Fortrinnsvis er preparatet i henhold til oppfinnelsen som inneholder pilokarpin ikke gitt til pasienter som allerede får behandling med kolinesterase-inhibitorer (anti-parkinsons tropatepin- type) eller andre antikolinergika: oksybutynin, ipratropium bromid, eller cyamemasin. Det vil bli gitt i samsvar med de forholdsreglene vanlige av pilokarpin og yohimbin. [0041] En farmasøytisk akseptabel bærer er en væske egnet for anvendelse i kontakt med celler fra humane individer og dyr uten for høy toksisitet, irritasjon, allergisk respons og lignende feil. 2 Valget av væske bestemmer formen av preparatet og administreringsmåte. [0042] I sammenheng med den foreliggende oppfinnelse, er en væske som er egnet for administrering av sammensetningen i et individ, fortrinnsvis oralt. Mer foretrukket er det preparat som er egnet for oral administrering (p.o.), sublingual og/eller transmukosal. Begrepet perifer administrering er en administreringsmåte som lar muskarin-agonister og antagonister opptrer hovedsakelig adrenergisk og prioritet mål ligger utenfor hjernen, uten at det kreves at disse forbindelser å passere blod- hjerne-barrieren. Faktisk, i sammenheng med den foreliggende oppfinnelse, fører dette til at disse forbindelsene ikke har sin viktigste virkning i hjernen, selv om det kan skje at en del, fortrinnsvis ubetydelig mengde, blir gitt disse forbindelsene og når hjernen.

11 På motsatt vis utøves handlingen til adrenerg reseptor, i forbindelse med oppfinnelsen, av muskarin-agonister og antagonister ved de sympatiske og parasympatiske synapseforbindelsene. For dette bør administreringsmetoden og/eller væsken tillate aktive forbindelser å være så lang som mulig ved munningen, og fortrinnsvis til og med etter svelging av sammensetningen. 1 [0043] Fortrinnsvis omfatter preparatet i henhold til oppfinnelsen en ikke-toksisk eterisk olje på huden og slimhinner for å oppløse midler som pilokarpin hydroklorid og yohimbin hydroklorid prinsipper og fremme deres passasje gjennom munnslimhinnen å nå synapsene i spyttnivåene sekretoriske celler og glatte muskelceller i fordøyelsessystemet type, med minimal diffusjon inn i den systemiske sirkulasjonen. Disse alkaloidsaltene er generelt sett oppløselige i eteriske oljer, og uten spaltning under 0 C. Disse essensielle oljer er hentet for eksempel fra Artemisia dracunculus L. Asteraceae, Citrus aurantium L. ssp. aurantium Rutaceae, Citrus aurantium L. var. Dulcis Pers. Rutaceae, Citrus limon L. Brum. f. Rutaceae ou Citrus reticulata Blanco Rutaceae, som også har smakstilsetningsegenskaper og er tillatt i kostholdet. Det vil også være mulig å bruke den essensielle oljen av Rosmarinus officinalis L. Lamiaceae, med eller uten aroma, som også har antioksidantegenskaper som er tillatt for tilsetnings- og matkonserveringsmiddel. Eteriske oljer av Citrus spp., oppnådd ved uttrekk og ikke ved destillasjon, kan bli utsatt for temperaturer innen området C, kan også brukes uten koking, i henhold til spesielle utførelsesformer [0044] For dette formålet kan sammensetningen ifølge oppfinnelsen omfatte væsker som vanligvis benyttes for en perifer administrering, fortrinnsvis oralt. Væsken kan danne et flytende preparat, 2 for eksempel en oppløsning, en spray, dråper, en halvt flytende form, for eksempel en gel eller en emulsjon eller en fast form, for eksempel en tablett, en lyofilisert tablett, et pulver eller en kjeks. Fortrinnsvis er preparatet i fast form som er lettsmuldrende ved kontakt med tungen til et individ. Dermed kan den personen som inntar sammensetningen i munnen i fast form, for eksempel ved å holde den mellom tungen og ganen, uten innblanding av tennene, uten å tygge, få den til å smuldres. Preparater i form av spray, dråper, gel, emulsjon, lyofiliserte tabletter, kremer, tyggegummi, kjeks, granulat eller pulverformer er foretrukket fordi de tillater de aktive forbindelsene til å forbli i munnen lengre enn andre formuleringer, inkludert en drasjert tablett. [004] I en foretrukket utførelsesform omfatter den faste formen en kjeks, et pulver eller granuler slik som de som er beskrevet i fransk patentsøknadsnr , som omfatter ett eller flere kornprodukter, et fettprodukt og egg. Deres fabrikasjon kan omfatte fremstillingen av en blanding som omfatter fra 8 % til 68 / av sin vekt i mel, fra 26, % til 36, % av sin vekt i fett, fortrinnsvis av vegetabilsk olje, og fra % til 9, % av sin vekt av eggehvite, og deretter koking av denne blandingen i 1 til 2 minutter ved en temperatur mellom 160 C og 0 C, for deretter å oppnå en kjeks, et pulver eller granuler, eller for en kjeks som males for å oppnå pulver eller granuler.

12 11 Fortrinnsvis omfatter fettstoffet søt mandelolje, olivenolje eller sesamolje, særlig når sammensetningen ifølge oppfinnelsen omfatter Tanacetum cinerariifolium eller et ekstrakt. [0046] Pulveret og granuler har flere fordeler, fordi de løse problemet med skjørheten til kjeks, på grunn av at de kan smuldres under håndtering og transport, i tillegg til vanskeligheten med å finne en pakke som forhindrer at kjeksene knuses. Pulveret eller granulene kan med fordel vakuumpakkes for å minimere oksidering av sammensetningen og øke holdbarheten. Pulveret og granulene pakkes, for eksempel med en sprøyte eller en måleinnretning som brukes til å gi en nøyaktig mengde av preparatet på tungen, og respekter hygieneregler som anvendes. [0047] I tillegg kan en aktiv bestanddel eller en essensiell olje som ikke står i mot koking blandes i kjeksen, pulveret eller granulene ovenfor, for eksempel ved å bli oppløst eller fortynnet i fettkomponenten og/eller ved å bli innlemmet i kjeksen. [0048] Fortrinnsvis omfatter preparatet, ifølge oppfinnelsen, mellom 0,001 og 0 mg av M3- muskarin-agonister valgt fra pilokarpin eller pilokarpinhydroklorid, og mellom 0,001 og 0 mg av a2-adrenerg antagonist yohimbin eller valgt fra yohimbinhydroklorid valgt fra yohimbin eller 1 yohimbinhydroklorid. En mer foretrukken sammensetning i henhold til oppfinnelsen inneholder 0,01 til mg av pilokarpin og mellom 0,01 og mg av yohimbin, f.eks. mg pilokarpin og 2 mg av yohimbin. [0049] Eksemplene som er ikke begrensende, er oppgitt nedenfor. Eksempel 1: Tabletter på 0,2 g: [000] Pilokarpinklorhydrat Yohimbin Amidin Dikalsiumfosfat Silika Laktose Talk Magnesiumstearat mg 2 mg 0,118 g 0,0 g 0,0 g 0,0 g 0,0 g 0,00 g

13 12 Patentkrav 1. Sialalogisk sammensetning som omfatter, en farmasøytisk akseptabel bærer egnet for en perifer administrering, en M3 muskarinagonist valgt fra pilokarpin eller pilokarpin hydroklorid, karakterisert ved at det videre omfatter en α2 adrenerg antagonist valgt fra yohimbin hydroklorid eller yohimbin. 2. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at det videre omfatter en ytterligere sialagogisk forbindelse. 3. Sammensetning som er angitt i krav 2, karakterisert ved at ytterligere forbindelse er sialagogisk valgt blant Anethum graveolens L. Asteraceae, Arctium lappa L. Asteraceae, Areca catechu L. 1 2 Palmae, Capsicum spp. Solanaceae, Carlina acaulis L. Asteraceae, Centaurium erythraea Rafn. Gentianaceae, Cephaelis spp. Rubiaceae, Cinchona spp. Rubiaceae, Cnicus benedictus L. Asteraceae, Cochlearia spp. Brassicaceae, Cytisus scoparius L. Link. Fabaceae, Echinaceae spp. Asteraceae, Erysimum officinale L. Brassicaceae, Foeniculum spp. Apiaceae, Gentiana spp. Gentianaceae, Glycyrrhiza glabra L. Fabaceae, Harpagophytum procumbens Burch. DC. ex Meissn. Pedaliaceae, Humulus lupulus L. Cannabaceae, Huperzia serrata Thunb. Trevis. Lycopodiaceae, Illicium verum Hook. f. Illiciaceae, Inula helenium L. Asteraceae, Laburnum anagyroides Medikus Fabaceae, Lamium album L. Lamiaceae, Lippia citriodora H.B. et K. Verbenaceae, Lupinus spp. Fabaceae, Maytenus illicifolia Mart ex Reissek Celastraceae, Medicago sativa L. Fabaceae, Melaleuca spp. Myrtaceae, Mentha spp. Lamiaceae, menyanthes trifoliata L. Menyanthaceae, Myrica cerifera L. Myricaceae, Olea europea L. Oleaceae, Panax ginseng spp. Araliaceae, Petroselinum crispum Mill. A.W. Hill. Apiaceae, Peucedanum ostruthium L. Koch Apiaceae, Picrasma excelsa Sw. Pianch. Simaroubaceae, Pimpinella anisum L. Asteraceae, Piper spp. Piperaceae, Polygala spp. Polygalaceae, Primula veris L. Primulaceae, Quassia amara L. Simaroubaceae, Raphanus sativus L. var. niger Mill. Kerner Brassicaceae, Rheum spp. Polygonaceae, Tanacetum cineraniifolium Trev. Schuitz Bip. Asteraceae, Tilla spp. Tiiiaceae, Verbena officinalis L. Verbenaceae, Zingiber officinalis Roscoe Zingiberaceae, Ziziphus jujuba Miller Rhamnaceae, eller naboplanter og deres ekstrakter, "bitterprinsippene", kolin og dets derivater, Anethole og anetoltritione. 4. Sammensetning ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at den er beregnet for mennesker, og det er egnet for oral administrering, fortrinnsvis transmukosalt.. Sammensetning ifølge et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at den er i flytende form, fortrinnsvis som en løsning, spray, dråper, i flytende eller halvfast form, fortrinnsvis i tablettform, pulver, granulater eller kjeks.

14 13 6. Sammensetning ifølge et av kravene 1 til for behandling av en mangel på spyttfunksjon. 7. Sammensetning ifølge krav 6, karakterisert ved at nevnte behandling er for mennesker, og ved at feilen til spyttfunksjon omfatter hyposialia eller xerostomia (munntørrhet). 8. Anvendelse av en sammensetning ifølge et av kravene 1 til for fremstilling av et medikament for behandling av en svikt i spyttfunksjon. 9. Anvendelse ifølge krav 8, karakterisert ved at nevnte behandling er for mennesker, og ved at feil i spyttfunksjon omfatter hyposialia eller xerostomia (munntørrhet).. Anvendelse ifølge et av kravene 8-9, karakterisert ved at sammensetningen er forbundet med en lokal, aktiv antisoppforbindelse.