Akutt konvertering av atrieflimmer og atrieflutter til sinusrytme som et alternativ til elektrokardioversjon.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Corvert 87 mikrog/ml infusjonsvæske, oppløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Ibutilidfumarat 0,1 mg/ml tilsv. ibutilid 87 mikrog/ml. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Infusjonsvæske, oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Akutt konvertering av atrieflimmer og atrieflutter til sinusrytme som et alternativ til elektrokardioversjon. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Pasienter som veier 60 kg eller mer: 1 mg ibutilidfumarat (0,87 mg ibutilid som tilsvarer 10 ml) intravenøst over 10 minutter. Pasienter under 60 kg: 0,01 mg ibutilidfumarat per kg (0,0087 mg ibutilid per kg som tilsvarer 0,1 ml infusjonsvæske per kg kroppsvekt) intravenøst over 10 minutter. Hvis fortsatt arytmier 10 minutter etter dosering, kan én ny dose administreres. Det anbefales ikke å gi ytterligere doser da dette medfører risiko for prolongering av QT-intervall. Hvis pasienten ikke svarer på behandlingen etter 1 time kan man forsøke elektrokonversjon. Infusjonen skal avsluttes så snart arytmien er konvertert, eller dersom ventrikkeltakykardi eller kraftig forlengelse av QT-intervallet oppstår. Raskere infusjonstid enn 10 minutter bør ikke benyttes. Corvert er ikke anbefalt til barn under 18 år på grunn av manglende data vedrørende sikkerhet og effekt. Eldre:Gjennomsnittsalderen til pasientene i de kliniske studiene var 65 år. Ingen aldersrelaterte forskjeller ble observert m.h.t. farmakokinetikk, effekt eller sikkerhet mellom pasienter under og over 65 år. Dosejustering p.g.a. alder anbefales derfor ikke. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon anbefales ingen dosejustering. Mindre enn 10 % av dosen utskilles uforandret i urinen. Hos 285 pasienter med atrieflimmer eller atrieflutter var ibutilidclearance uavhengig av nyrefunksjonen ( ml/min i

2 beregnet kreatininclearance). Til pasienter etter hjertekirurgi: De følgende doser anbefales til hemodynamisk stabile pasienter som får atrieflimmer eller atrieflutter 24 timer til 7 døgn etter hjerteoperasjon. Pasienter som veier 60 kg eller mer: 0,5 mg ibutilidfumarat (tilsvarer 0,44 mg ibutilid, tilsvarende 5 ml infusjonsvæske) administreres intravenøst over 10 minutter. Pasienter som veier mindre enn 60 kg: 0,005 mg ibutilidfumarat per kg (tilsvarer 0,0044 mg ibutilid per kg, tilsvarende 0,05 ml infusjonsvæske per kg kroppsvekt) administreres intravenøst over 10 minutter. Hvis fortsatt arytmier 10 minutter etter dosering, kan én ny dose administreres. Behandlingskontroll: Dersom ventrikulære arytmier oppstår eller forverres under administrasjon av ibutilid, må infusjonen avbrytes umiddelbart (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene Corvert anbefales ikke til pasienter som tidligere har hatt Polymorfe ventrikkeltakykardier (f.eks. torsade de pointes). Symptomatisk hjertesvikt Forlenget QT-intervall (> 440 msek). Andre og tredjegrads AV-blokk hos pasienter uten pacemaker Syk sinus syndrom. Nylig gjennomgått hjerteinfarkt (< 1 mnd.) Hypokalemi Hypomagnesemi. Samtidig behandling med klasse I eller klasse III antiarytmika Alvorlig nedsatt leverfunksjon 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Ibutilid kan indusere livstruende ventrikkelarytmier (torsades de pointes). I kliniske studier ble polymorfe takykardier sett hos ca. 5 % av alle pasienter som ble behandlet for atrieflimmer/flutter. Livstruende vedvarende polymorfe ventrikkeltakykardier ble sett hos 1,9 % av de behandlede pasientene. Polymorfe ventrikkeltakykardier kan utarte seg til ventrikkelflimmer. Dette kan være livstruende. Pasienter med tidligere kongestiv hjertesvikt eller lav venstre ejeksjonsfraksjon har økt risiko for å utvikle alvorlige proarytmier inkludert vedvarende polymorfe ventrikkeltakykardier (se pkt. 4.3). Risikoen for torsades de pointes øker progressivt når QT-intervallet øker, og risikoen kan være høyere hos kvinner og hos pasienter med bradykardi, varierende hjerterytme eller hypokalemi. Det ble i kliniske studier sett en høyere forekomst av monomorfe ventrikkeltakykardier hos kvinner. Før behandlingen starter bør det være foretatt en vurdering av behovet for antikoagulasjonsbehandling,

3 og eventuell hypokalemi og hypomagnesemi må være korrigert. Digoksin intoksikasjon bør utelukkes før behandlingsstart (se pkt. 4.5). Hjerterytmen må overvåkes kontinuerlig under hele infusjonsperioden og i minimum 4 timer etter at infusjonen er opphørt. I tilfeller der QTc intervallet ikke har returnert til baseline bør hjerterytmen overvåkes lenger enn 4 timer. Lengre overvåking kan være nødvendig hvis proarytmier oppstår under infusjonen eller under overvåkningsperioden på 4 timer. Dersom det oppstår alvorlige proarytmier bør dette evalueres og forsiktighet bør utvises ved senere bruk av legemidler som har potensiale for å forlenge QT-intervallet eller som kan føre til proarytmier. Behandlingen må overvåkes av personell som har kjennskap til arytmidiagnostikk, og korrekt utstyr, f.eks. defibrillator, og medisiner til behandling av langvarige ventrikkeltakykardier må være lett tilgjengelig under behandlingen og påfølgende overvåkning av pasienten. Pasienter som tidligere har hatt ventrikkelarytmier bør overvåkes i minst 24 timer. Klasse I eller klasse III antiarytmika bør ikke gis tidligere enn 4 timer etter at infusjon med ibutilid er avsluttet og bare hvis QTc intervallet har returnert til baseline. Hjerterytmen hos disse pasientene bør overvåkes i minst 24 timer. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Formelle interaksjonsstudier med klasse I antiarytmika (disopyramid, prokainamid og kinidin) og klasse III antiarytmika (amiodaron, sotalol og dofetilid) er ikke utført. Behandling med disse medikamentene kan startes 4 timer etter at behandling med Corvert er avsluttet, men kun hvis QTcintervallet har gått tilbake til basalnivået. Dette fordi antiarytmika klasse I og III har potensiale til å forlenge refraktærperioden (se pkt. 4.3). Risiko for proarytmier kan øke med administrasjon av Corvert til pasienter som behandles med andre medikamenter som forlenger QT-intervallet, f.eks. antipsykotiske legemidler (fentiazinderivater: tioridazin, klorpromazin, og levomepromazin; benzamider: sulprid, sultoprid, amisulprid og tiaprid; pimozid; haloperidol; droperidol.), trisykliske eller tetrasykliske antidepressiva, antibiotika (makrolider: erytromycinpreparat; flurokinoloner: pentamidin) noen antihistaminer (terfenadin og astemizol) og legemidler fra andre klasser (bepiridil; cisaprid; difemanil; halofanrin og mizolastin). Legen må vurdere fordeler opp mot risiko ved samtidig behandling av ibutilidfumarat og legemidlene listet ovenfor og risiko for indusering av torsades des pointes. Supraventrikulære arytmier kan maskere kardiotoksisiteten som skyldes høye digoksinkonsentrasjoner. Derfor anbefales spesiell oppmerksomhet mot pasienter som har plasmadigoksinkonsentrasjoner over eller antatt over det terapeutiske nivå. Samtidig behandling med ibutilid og digoksin påvirker ikke hverandres plasmakonsentrasjoner. Samtidig behandling med beta-adrenerge preparater eller kalsiumkanalblokkere påvirker ikke farmakokinetikken til ibutilid. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Det er ikke tilstrekkelige data på bruk av ibutilid hos gravide kvinner.

4 Dyrestudier (på rotter) har vist embryotoksiske og teratogene effekter. Dyrestudier er likevel ikke tilstrekkelig til å konkludere (se pkt 5.3). Med tanke på indikasjonen kan Corvert kun brukes under graviditet hvis strengt nødvendig. Amming: Det er ukjent hvor mye ibutilidfumarat som utskilles i melk hos dyr og i morsmelk. Corvert skal derfor ikke brukes under amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Ikke relevant. 4.8 Bivirkninger Proarytmier er de vanligste og mest alvorlige bivirkningene. I de kliniske studiene utviklet 1,9 % av pasientene livstruende vedvarende polymorfe ventrikkeltakykardier (torsade de pointes), som krevde akutt elektrokonvertering. Forbigående, kortvarige polymorfe ventrikkeltakykardier ble sett hos 3,1 %. Alle initiale episoder av polymorfe ventrikulære takykardier ble sett innen 40 minutter etter påbegynt infusjon. Pasienter med tidligere hjertesvikt eller lav venstre ejeksjonsfraksjon har høyere risiko for å utvikle alvorlig proarytmi inklusive vedvarende polymorfe ventrikkeltakykardier. (se pkt 4.3). Følgende bivirkninger er observert og rapportert under behandling med ibutilid med følgende frekvenser: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. System Frekvens Bivirkning organklasse Hjertesykdommer Vanlige Ventrikkeltakykardi (vedvarende polymorfe og monomorfe ventrikkeltakykardier, forbigående polymorfe og monomorfe ventrikkeltakykardier) Ventrikulære ekstrasystoler AV-blokk Grenblokk Bradykardi Supraventrikulær takykardi Mindre Ventrikkelflimmer vanlige Angina pectoris Atrieflimmer

5 Karsykdommer Vanlige Hypotensjon Mindre Hypertensjon vanlige Vasodilitasjon Sykdommer i Mindre Akutt nyresvikt nyrer og urinveier vanlige Undersøkelser Vanlige Forlenget QT-intervall 4.9 Overdosering I de kliniske studiene ble fire pasienter utilsiktet overdosert. Den høyeste dosen var 3,4 mg ibutilidfumarat administrert i løpet av 15 minutter. Én pasient utviklet økt ventrikkelektopi og monomorf ventrikkeltakykardi, en annen utviklet AV-blokk av tredje grad og forbigående polymorf ventrikkeltakykardi. Hos de to andre pasientene så man ingen bivirkninger. Ved overdosering er det derfor en økt risiko for at proarytmiske hendelser kan inntreffe, spesielt hos pasienter som tidligere har hatt kongestiv hjertesvikt og/eller nedsatt ejeksjonsfraksjon. De kliniske effektene av overdose med ibutilid kan øke den forventede forlengelse av repolarisering sett ved kliniske doser. Ved overdosering bør symptomatisk og støttende behandling gis. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antiarytmika, klasse III. ATC-kode: C01B D05. Virkningsmekanisme: Corvert er et antiarytmikum hovedsakelig med klasse III egenskaper (forlengelse av hjertets aksjonspotensial) etter Vaughan Williams klassifiseringen. Ibutilid forlenger aksjonspotensialets varighet i isolerte voksne myocytter og øker refraktærperioden både i atriene og ventriklene in vivo. Studier indikerer at ibutilid, ved nanomolare konsentrasjoner, forsinker repolariseringen ved å aktivere langsomme, inngående strømmer (hovedsakelig natrium) og ikke gjennom å blokkere utgående kaliumstrøm, den vanligste mekanismen for de fleste klasse III antiarytmika. Den viktigste elektrofysiologiske egenskapen til ibutilid er å forlenge den effektive refraktærperioden i atrie- og ventrikkel-muskulatur. Hemodynamikk: En svak, negativ inotrop effekt ble observert da ibutilid ble gitt intravenøst i dyreforsøk ved doser mer enn ti ganger den anbefalte dosen for menneske. Kontraktiliteten i venstre ventrikkel ble redusert med ca. 8 %. I en liten hemodynamikk-studie på pasienter (n=47) så man en statistisk signifikant senking i minuttvolumet (ca. 0,57 l/min) hos pasienter med en EF>35 %. Dette ble ikke etterfulgt av noen endringer i perfusjonstrykket i arteria pulmonaris eller i kapillærene. Farmakologi: Ibutilid gir en forsinket AV-overledning og en doseavhengig økning i QT-intervallet. Ibutilid gir ingen klinisk signifikante effekter på QRS-varigheten ved intravenøse doser opp til 0,03 mg ibutilidfumarat/kg gitt i løpet av 10 minutter. Ibutilid kan forlenge AH-intervallet og påvirke sinussyklusens lengde og maksimale korrigerte refraktær-tid i sinusknuten.

6 Kliniske studier:i kliniske studier hos pasientene med atrieflimmer eller -flutter med en maksimal varighet på 90 dager, ble ibutilidfumarat gitt i doser opp til 2 mg. Atrieflutter ble konvertert til sinusrytmer hos % og atrieflimmer hos % hos pasientene som fikk behandling. Placebobehandlingen resulterte i konvertering hos 0-3 %. Konverteringsraten var avhengig av varigheten på arytmien som vist på tabellen: Varighet på arytmien Konvertering til sinusrytme atrieflimmer (pas. med sinusrytme/totalt ant. pas.) 0 3 dager 45 % (45/99) 67 % (30/45) 4-30 dager 31 % (29/93) 62 % (50/81) > 30 dager 20 % (23/114) 34 % (10/29) 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Konvertering til sinusrytme atrieflutter (pas. med sinusrytme/totalt ant. pas.) Lineær kinetikk innen doseringsområdet på 0,01 til 0,1 mg ibutilidfumarat/kg. Begge enantiomerer har samme farmakokinetiske egenskaper. Etter en intravenøs infusjon faller plasmakonsentrasjonen umiddelbart på multieksponentiell måte som varierer fra pasient til pasient. Distribusjon: Plasmaproteinbinding er moderat, ca. 41 %, og antas derfor ikke å påvirke andre legemidlers proteinbinding. Ibutilid distribueres ekstravaskulært i stor grad, distribusjonsvolumet ved steady state hos friske frivillige er 11±4 l/kg. Biotransformasjon: Ibutilid metaboliseres trolig av cytokrom P450. Åtte metabolitter er identifisert i urinen. Disse metabolittene antas å være dannet gjennom omega-oksidasjon etterfulgt av sekvensiell beta-oksidasjon av heptylkjeden. Sju av metabolittene har liten farmakologisk effekt sammenliknet med ibutilid. Den initiale metabolitten har in vitro egenskaper som likner ibutilids, men plasmakonsentrasjonen er mindre enn 1 % av ibutilidkonsentrasjonen, og antas derfor ikke å bidra til den totale farmakologiske effekten. Eliminasjon: Ibutilid har høy clearance, som ligger nær blodgjennomstrømningen i lever, 29±7 ml/min/kg. Halveringstiden er kort, initialt ca. 1,5 minutter og i eliminasjonsfasen ca. 6 timer (område 2-12 timer). Hos friske frivillige blir 82 % (78 % innen 24 timer) av dosen utskilt i urinen innen 4 dager (6,7±1,8 % av dosen som uforandret ibutilid). Den resterende mengden, ca. 19 %, fant man i fæces innen 7 dager. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Skadelige prekliniske effekter som embryotoksisitet og teratogenitet ble funnet hos rotter. Gentoksiske effekter ble ikke påvist. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer 1 ml inneholder: Natriumacetat Natriumklorid 0,189 mg 8,90 mg Natriumhydroksid 10 % q.s. til ph 4,6 Saltsyre 10 % q.s. til ph 4,6 Vann til injeksjon q.s. til 1 ml

7 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant 6.3 Holdbarhet 3 år. Av mikrobiologiske grunner skal produktet brukes umiddelbart etter at pakningen er åpnet, dersom ikke åpningsmetoden utelukker risiko for biologisk kontaminasjon. Dersom produktet ikke brukes umiddelbart etter åpning er bruker ansvarlig for at produktet oppbevares ved 2-8 C og at det brukes innen 24 timer. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke oppbevares i kjøleskap eller fryses. Oppbevares i originalforpakningen. 6.5 Emballasje (type og innhold) Type I glass hetteglass, 10 ml med gummipropp og aluminiumshette. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Corvert kan gis i konsentrert form eller fortynnet. Et hetteglass á 10 ml kan fortynnes i 50 ml infusjonsvæske. Til pasienter etter hjertekirurgi kan 5 ml spes med 50 ml infusjonsvæske. Følgende infusjonsvæsker er kompatible med Corvert: 50 mg/ml glukose 9 mg/ml natriumklorid Blandingene er kompatible med polyvinylklorid (PVC) og polyolefin poser (f.eks. polypropylen og polyetylen). La oppløsningen få romtemperatur før infusjon. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Pfizer AS, Lysaker, Norge 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

8 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO