Ortopediske proteseinfeksjoner - fokus på antibiotikabehandling. Jan Kristian Damås Avdeling for infeksjonssykdommer St. Olavs Hospital NTNU

Transkript

1 Ortopediske proteseinfeksjoner - fokus på antibiotikabehandling Jan Kristian Damås Avdeling for infeksjonssykdommer St. Olavs Hospital NTNU 1

2 Proteseinfeksjoner: et økende problem Insidense: Hofteproteser: 1% Kneproteser: 1-2% Årsak til 14.8% av alle revisjoner av hofteproteser og 25.2% av kneproteser Del Pozo JL, Patel R. NEJM 2009;361:

3 Risikofaktorer Postoperativ sårinfeksjon Psoriasis RA, DM, høy alder, malignitet UVI Lang operasjonstid (>2.5 time), blødning, forsinket sårtilheling 3

4 Symptomer Akutte (tidlige) infeksjoner: Akutt debut. Smerte, rødme, hevelse, varme, nedsatt bevegelighet. Feber Kronisk (sene) lavgradige infeksjon: Smerte, løsning, sinusdannelse. Aseptisk løsning vs. kronisk infeksjon? 4

5 Klassifisering av proteseinfeksjoner Zimmerli et al. According to the route of infection: Perioperative (inoculation of microorganisms into the surgical wound during surgery or immediately thereafter) Hematogenous (from blood or lymph spread from a distant site of infection) Contiguous (spread from an adjacent focus of infection) According to the onset of symptoms after implantation: Early (<3 months) Delayed or low-grade infections (3 24 months) Late (>24 months) Tsukayama et al. I. Positive intraoperative culture (5%) II. Early postoperative infection (35%) (<1 month after implantation): A. Superficial; B. Deep III. Acute hematogenous (10%) (whenever after implantation) IV. Late chronic (50%) (>1 month after implantation) 5

6 Bakteriologiske agens ved ulike kliniske situasjoner Tidlige infeksjoner (< 3 mnd.): virulente bakterier som S. aureus og GNS (oftest systemiske tegn til infeksjon): inokulert ved implantasjon av protesen Forsinket infeksjon (3-24 mnd.): mindre virulente hudbakterier som KNS og P. acnes: inokulert ved implantasjon av protesen Sen infeksjon (> 2 år): fra infisert hud (streptokokker), dentogingival (viridans streptokokker, Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp.), GI og urinveier (GNS, enterokokker og anareober): hematogen spredning 6

7 Bakteriologiske agens ved ulike proteser Cobo J, Del Pozo JL. Expert Rev Anti Infect Ther. 2011;9:

8 Bacterial and Hematological Findings in Infected Total Hip Arthroplasties in Norway Assessment of 278 Revisions Due to Infection in the Norwegian Arthroplasty Register. Langvatn H, et al. Open Ortop J Sep 30;9:

9 Major Diagnostic criteria for periprosthetic joint infection Two positive periprosthetic cultures with phenotypically identical organisms Sinus tract communicating with the joint Minor Raised serum C-reactive protein (CRP) and erythrocyte sedimentation rate (ESR) Raised synovial fluid white blood cell (WBC) count change on leucocyte esterase test strip* Raised synovial fluid polymorphonuclear neutrophil percentage (PMN%) Positive histological analysis of periprosthetic tissue A single positive culture Developed by the International Consensus Meeting on Periprosthetic Joint Infections (2013) Norske deltagere: Jan Erik Berdal, Eivind Witsø Periprosthetic joint infection=either one major criterion or three minor criteria. *WBC count cutoff value of cells per μl. PMN cutoffvalue of more than 65% neutrophilia. 9

10 Utredning av proteseinfeksjoner: 10

11 Hvor gode er de ulike undersøkelsene ved proteseinfeksjoner? Preoperativ leddaspirasjon: Celletelling: Kne (sen): >1700 celler/mm 3 eller >65% nøytrofile har sensitivitet: 95-97% og spesifisitet: 88-98% Hofte (sen): >4200 celler/mm 3 har sensitivitet: 84% og spesifisitet: 93% Gramfarging: sensitivitet: <25%, spesifisitet: >97% Dyrkning av leddvæske: Sensitivitet 50-65% Dyrkning av intraoperative biopsier (4-6 stk): sensitivitet 65-75% og spesifisitet >99% ved vekst i minst 2 biopsier. (Obs! Transswab har lav sensitivitet og bør unngås). Metaanalyse: 80% sensitivitet Histopatologiske analyser av intraoperative biopsier (frysesnitt): >5 nøytrofile (x 400) i periprostetisk vev. God positiv prediktiv verdi, men dårlig negativ prediktiv verdi Sonikering av protese vs biopsi vs aspirasjon: sensitivitet: 78.5% vs 60.8% vs 56.3% og spesifisitet: 98.8% vs 99.2% vs 98.1% 11

12 Betydningen av biofilm for behandling av proteseinfeksjoner Planktoniske bakterier Husk at resistensbestemmelsen gjelder for planktoniske bakterier som er veldig forskjellige fra bakterier i biofilm! 12

13 Improved Diagnosis of Infection Associated with Osteosynthesis by Use of Sonication of Fracture Fixation Implants Yano MH, et al. J Clin Microbiol. 2014;12:

14 Kirurgiske strategier ved proteseinfeksjoner: IDSA 2013: 30 dager Suksessrate: 70-90% Del Pozo JL, Patel R. NEJM 2009;361:

15 En-trinns versus to-trinns utskiftning Suksessrate: 86-92% Suksessrate: % 15

16 Lengden på antibiotikabehandlingen avhenger av kirurgisk strategi Debridement med retensjon av protese: 3 mnd. for hofteprotese og 6 mnd. kneprotese (minst (1)-2 uker i.v.). Nye studier har ikke vist forskjell på 6 og 12 uker med levofloxacin+rifampicin, Lora-Tamayo J, trinns utskiftning: 3-6 mnd. (som over) 2-trinns utskiftning: 4-6 uker før reimplantasjon av protese (3-6 mnd. etter reimplantasjon hvis intraoperative biopsier viser vekst). 2 uker uten antibiotika før reimplantasjon (helst biopsier i denne perioden) Enkelte studier har vist gode resultater med antibiotika kun i 2 uker hvis bruk av ab-impregnert spacer Livslang suppressiv antibiotikabehandling: uten kirurgisk intervensjon 16

17 Per oral vs. parenteral antibiotika Overgang til per oral behandling er avhengig av biotilgjengeligheten for et gitt antibiotikum i beinvev. Ciprofloxacin, klindamycin, TMS, linezolid, fucidinsyre og rifampicin har alle utmerket biotilgjengelighet gitt i bein per oralt. Usikkerhetsmomenter: - stafylokokker kan utvikle resistens mot ciprofloxacin - klindamycin er kun bakteriostatisk 17

18 Empirisk behandling - akutt Kloxacillin 2 g x 4 i.v. + evt. vankomycin i.v. (30 mg/kg/d fordelt på 2-3 doser) + rifampicin 450 mg x 2 p.o. ved påviste stafylokokker Alternativt: Cefotaksim 1 g x 3 i.v. ved risiko for gram-negative bakterier Risko for gram-negativ etiologi: eldre med komorbiditet, immunkompromitterte, i.v.-stoffmisbrukere. Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus 18

19 Vancomycin: to-kompartment kinetikk Loading -dose (25-30 mg/kg)? 19

20 Vancomycin: AUC/MIC Mål serumspeil og sørg for bunnverdier på mg/l! Foruten AUC er trough-verdiene (0-verdiene) beste prediktor for klinisk effekt MIC=1.0: Trough: 10 mg/l= AUC: 320 Trough: 20 mg/l= AUC:

21 Dosering vancomycin: mg/kg/dose hver 8-12 time. MIC <0.5: 100 % AUC>400 MIC >2.0: 0% har AUC>400. Hvordan er det ved proteseinfeksjoner? 21

22 Resistensmekanismer mot antibiotika i biofilm Nedsatt penetrans av antibiotika i biofilm Mange mikrober i stasjonær fase Endret kjemisk mikromiljø (ph, po2, pco2) Distinkt fenotype med resistensgener Resultat: Biofilm-assosierte bakterier er ganger mindre følsom for antibiotika enn planktoniske bakterier 22

23 Rifampicin ( mg x 2 eller 600 mg x 1) Utmerket effekt på stafylokokker i stasjonær fase (også effekt mot streptokokker God effekt på adherente bakterier og i biofilm ganger over minimum inhibitory concentration (MIC) med p.o. behandling Må alltid kombineres med andre antibiotika for å hindre resistens. (Kombineres ofte med kinoloner p.g.a. deres gode biotilgjengelighet) Ved kinolonresistens kan rifampicin kombineres med linezolid, TMS, daptomycin og fucidinsyre OBS! Lever- og beinmargtoksisitet OBS! Interaksjon med andre legemidler (CYP 3A4; statiner, marevan, antiepileptika, immunsuppressiva, antibiotika) 23

24 Antibiotika etter type og resistensbestemmelse I Methicillin-følsom S. aureus og KNS: kloxacillin 2g x 4 i.v. + rifampicin 450 mg x 2 p.o./i.v. i 2 uker deretter ciprofloxacin 750 mg x 2 p.o. + rifampicin 450 mg x 2 p.o. i totalt 3 mnd (TMS og klindamycin p.o. er alternativer dersom det er resistens eller intoleranse mot ciprofloxacin). (Berdal JE, et al. Clin Microbiol Infect. 2005, Zimmerli W, et al. JAMA 1998) Methicillin-resistent S. aureus og KNS: vankomycin (30 mg/kg/d fordelt på 2-3 doser) + rifampicin 450 mg x 2 p.o./i.v. i 2 uker deretter ciprofloxacin 750 mg x 2 p.o. + rifampicin 450 mg x 2 p.o. i totalt 3 mnd (TMS og klindamycin p.o. er alternativer dersom det er resistens eller intoleranse mot ciprofloxacin). Evt. linezolid 600 mg x 2 p.o. 24

25 Antibiotika etter type og resistensbestemmelse II Streptococcus spp: Penicillin G 3-5 mill IE x 6 i.v. eller ceftriakson 2 g x 1 i.v. i 2 uker deretter apocillin 1.3 g x 4 p.o. i totalt 4-6 uker (evt. tillegg av probenicid 1g x 2 p.o.) Propionibacterium acnes som for streptokokker (alternativ clindamycin). Enterococcus spp (ampicillin-følsom): ampicillin 2 g x 6 i.v. (+ aminoglykosid i.v.) i totalt 4-6 uker. Evt. amoxicillin x 4 p.o. siste 4 ukene Pseudomonas: Meropenem 1-2 gram x 3 i.v. i 2 uker deretter ciprofloxacin 750 mg x 2 p.o. (hvis følsom) i totalt 4-6 uker. Vurder 2 aktive medikamenter og aminoglycoside i spacer. Enterobacteriaceae: cefotaksim 1 g x 3 i.v. i 2 uker deretter ciprofloxacin 750 mg x 2 p.o. (evt. TMS) i totalt 4-6 uker. Evt. ciprofloxacin p.o. i hele perioden 25

26 Alternative antibiotika mot gram-positive bakterier ciprofloxacin (DNA) rifampicin (RNA) klindamycin linezolid tigecyclin TMS daptomycin β-laktamer Vancomycin ceftarolin 26

27 Linezolid alone or combined with rifampin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus in experimental foreign-body infection. Time-killing kurver av bakterier i stasjonær fase Cure rates for linezolid i kombinasjon med rifampicin Antimicrob Agents Chemother 2009;53:

28 Efficacy of usual and high doses of daptomycin in combination with rifampin versus alternative therapies in experimental foreign-body infection by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Time-killing kurver av bakterier i stasjonær fase Cure rates for ulike antibiotika i kombinasjon med rifampicin Antimicrob Agents Chemother 2010;54:

29 Nye antibiotika som kan være aktuelle ved proteseinfeksjoner Daptomycin (Cubicin ): 4-6 mg/kg x 1 i.v. (men ofte 8-10 mg/kg x 1) raskt bakteriocidal aktivitet mot de fleste G+ bakterier. effektiv mot de fleste multiresistente mikrober (MRSA, VISA, VRE) Aktiv mot bakterier i stasjonær fase i biofilm Vurder høyere dosering 8-10 mg/kg ved vanskelige infeksjoner Obs! Rapporter om økende resistens Obs! Myopati og interaksjonen med statiner Tigecyclin (Tygacil ): 50 mg x 2 i.v. (første dose 100 mg) Bred bakteriostatisk effekt mot de fleste G+, G- og anaeober inkludert multiresistente mikrober Obs! Dårlig blodbanemiddel (ikke til septiske pasienter) Ceftarolin (Zinforo ): 600 mg x 2 i.v. In vitro-studier har vist at ceftarolin er baktericid og er i stand til å hemme bakteriell celleveggsyntese hos MRSA Liten erfaring ved proteseinfeksjoner. Disse medikamentene synes å være mer effektive mot bakterier (for eksempel MRSA) i biofilm enn vancomycin og linezolid 29