Historikk Insulin, historikk

Transkript

1 Legemidler i behandling av diabetes mellitus Insulin Perorale antidiabetika Inkretiner Glifloziner Ueland, P.M. Legemidler i behandling av diabetes mellitus Legemidler Insulin 1921 Insulin for inhalasjon 2006 Sulfonylureaforbindelser 1946 Introdusert / godtkjent Biguanider 1957 (metformin 1995) Glyosidase-hemmere 1995 TZDs Troglitazon Pioglitazon Rosiglitazon Glinider 1997 GLP analoger 2005 Amylin analoger 2005 DPP-4 hemmere, gliptiner 2006 Glifloziner (SGLT2 hemmere) Historikk Insulin, historikk Hendelse År Pankreasekstrakt senker blod-glukose 1921 Insulinekstrakt brukt klinisk for første gang 1922 Krystallinsk insulin (regular) utviklet 1925 NPH/lente insuliner utviklet 1950/51 Humant rekombinant insulin utviklet 1982 Den første insulinanalog (lispro) 1997 Insulinanalogene, glargine og aspart insulin 2001 Insulinanalogene, glulisine og detemir insulin 2005

2 Diabetes mellitus Insulinrespons ved type I og II diabetes Type I diabetes (IDDM) B-elle dysfunksjon B-elle autoimmunitet sekundært til infeksjon Lite/intet sirkulerende insulin Debuterer ofte i barne/ungdomsårene Type II diabetes (NIDDM) Insulin resistens og ofte svekket B-elle respons Assosiert med fedme Debuterer oftest hos voksne Utvikling av type II diabetes Patofysiologi ved diabetes mg/dl 7,0 mm Organsystem Sentral rolle Betaellene i pankreas Muskulatur Lever Bidragende rolle Fettvev Gastrointestinal tratus Alfaellene i pankreas Nyrer Nervesystemet Defekt Redusert insulinproduksjon Nedsatt glukoseopptak Økt endogen glukoseproduksjon Økt produksjon av FFA Nedsatt inkretinproduksjon Økt glukagonproduksjon Økt glukosereabsorpsjon Neurotransmitter-dysfunksjon

3 Patofysiologi ved diabetes 2 Insulin: struktur Dereased inretin effet Islet β-ell Inreased lipolysis Inreased gluagon seretion Islet α-ell Impaired insulin seretion Inreased gluose reabsorption via kidney Inreased hepati gluose prodution Neurotransmitter dysfuntion Dereased gluose uptake Insulin har en MW lik 5808 D, inneholder 51 aminosyrerer fordelt på en A og en B kjede som bindes sammen med S- S broer. Insulinreeptor Insulin UTSIDEN Sekresjon Stimuleres av gluose (andre sukkere, noen aminosyrer og vagal aktivitet) Alfa-2 adrenerg stimulering hemmer og beta-2 stimulering fremmer sekresjonen Insulinreeptor inneholder to heterodimerer som bindes sammen med S-S broer. Effekten medieres ved fosforylering av IRS-1 (insulin reeptor substrate-1). Degradering Foregår i lever (60%) og nyrer (35%) Hydrolyse av S-S bindinger (insulin transhydrogenase) og proteolyse T1/2= 3-5 minutter

4 Regulering av insulinsekresjon fra B-ellen Absorpsjon av insulin er avhengig av administrasjonen Injeksjonssted Hurtigst absorpsjon fra abdomen Blodgjennomstrømning Påvirkes av massasje, varme, aktivitet Regional muskelaktivitet Injeksjonsdybde Hurtigere absorpsjon ved im injeksjon Insulintype Volum og konsentrasjon Høye antistofftiter kan senke absorpsjonshastigheten Insulinets virkning på kullhydrat-, fettog proteinstoffskiftet Insulin analoger Metabolisme Muskelvev Fettvev Levervev Kullhydrater Glukosetransport Glukoseoksydasjon Glykoneogenese Glukoneogenese Glykogenolyse Fett Lipogenese Fettsyreoksydasjon Lipolyse Ketogenese Ketonstoff-forbrenning +? Protein Aminosyretransport Proteinsyntese Protein-nedbrytning Analoger: Lispro, Aspart, Glulisine, Glargine og Detemir

5 Plasma insulin (pmol/l) Hurtigvirkende lispro-insulin: Kinetikk Regular Lispro Insulinanaloger Insulin Effekt Innhold Innsettende Maksimal Varighet (timer) Hurtigvirkende Humalog insulin lispro NovoRapid insulin aspart Apidra insulin glulisin Langtidsvirkende Lantus >24 insulin glargine Levemir insulin detemir Tid (min) Måltid SC injeksjon Forskjellige insulintyper Insulin Effekt Protraheringsprinsipp Innsettende Maksimal Varighet (timer) Hurtigvirkende Velosulin Humulin Regular Atrapid Humalog Middels lang virketid Humulin Mix 30/ protamin Mixard protamin Insulatard protamin Humulin NPH protamin Monotard zink Langtidsvirkende Humutard Ultra zink Plasma konsentrasjonskurver for hurtig-, middels- og lagtidsvirkende insulin Insulin-nivå (µu/ml) Hurtigvirkende (lispro, aspart) Korttidsvirkende (Regular) Intermediær (NPH, Lente) Langtidsvirkende (glargine) Timer

6 Bivirkninger av insulinbehandling Hypoglyemi Vanligst Symptomer: adrenerge og CNS dysfunksjon Insulin allergi og resistens Allergi mot proteinkontaminanter, unngås ved rent, humant insulin Lavtiter IgG antiinsulin utvikles hos de fleste Hos noen kan antiinsulin bidra til insulinresistens Lipoatrofi og lipohypertrofi Lipatrofi på injeksjonsstedet, sjelden ved rent insulin Hypertrofi også ved rent insulin Perorale antidiabetika Sulfonylurea Generasjon 1: Tolbutamid, Klorpropamid Generasjon 2: Glibenklamid (= Glyburid), Glipizid Generasjon 3: Glimepirid Glinider Repaglinid Nateglinid Biguanider Metformin Alfaglukosidasehemmere Akarbose Tiazolidindioner / Glitazoner Pioglitazon Rosiglitazon DPP4 hemmere Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Linagliptin Glifloziner Sulfonylureas: Strukturformler Sulfonylureas: Farmakokinetikk Generell formel: Første generasjons Tolbutamid Klorpropamid Annen generasjons Glibenklamid Glipizid Legemiddel Varighet Dosering Metabolisme av virkning (mg) (timer) Første generasjons Tolbutamid ; x2; x3 H Klorpropamid ; x4 R(30%); H (akt. m) Annen generasjons Glipizid ; x4; x2 H Glyburid ; x4; x2 H (akt. m) Glimepirid ; x4 Glilarzid

7 Sulfonylureas: Farmakodynamikk Stimulerer insulinsekresjon fra B-ellene ved binding til sulfonylurea-reeptor (SUR-1) SUR-1 er del av den ATP-sensitiv K+-kanal Binding til SUR-1og derved hemming av K+ effluks forårsaker depolarisering Depolarisering åpner Ca++ kanalen, og derved insulinsekresjon Ingen økt insulinsyntese, men insulinresponsen på glukose øker Reduksjon av glukagonnivået Trolig sekundært til økt insulinsekresjon Potensiering av insulinets perifere effekt Mulig økt insulinbinding (reeptorkonsentrasjon?) hos NIDDM pasienter behandlet med sulfonylurea Muligens sekundært til redusert glykemi Sulfonylureas: De enkelte legemidler Tolbutamid Kortidsvirkende (6-10 timer). Prolongert hypoglyemi rapportert. Klorpropamid Lang T1/2 (32 timer). Prolongert hypoglyemi, spesielt hos eldre. Leverpåvirkning ved høye doser. Antidiuretisk (vannretensjon) Annen generasjons Mer potente, stor tilbøyelighet til hypoglykemi, færre bivirkninger Glibenklamid (= Glyburid) Kort halveringstid (4-6 timer ), men lenger biologisk virkningstid (24 timer). Aktive metabolitter opphopes ved nedsatt nyrefunksjon (eldre) Glipizid Kortest halveringstid (2-4 timer ),og liten tendens til hypoglyemi Glimepirid Mest potent. Kort T1/2 (5 timer), men lang virkningstid (24 timer) Nyere antidiabetika: Glinider Legemidler: Repaglinid og nateglinid Virkningsmekanisme: Stimulerer insulinsekresjonen ved (som for sulfonylurea) å blokkere selektivt sulfonylurea-reeptoren på ATP-sensitiv K+-kanal på beta-ellene. Effekt: Hurtig innsettende, raskt opphørende effekt og mindre tendens til hypoglykemi og vektøkning (sammenliknet med sulfonylurea). Farmakokinetikk: Hurtig absorpsjon, metaboliseres i leveren, kort halveringstid på a 3 timer. Bivirkninger: Tendens til hypoglykemi. Gastointestinalt besvær, og leverenzymstigning rapportert. Interaksjoner med CYP-hemmer og induktorer Bruk: Type 2 diabetes. Gis rett før måltid, gjerne sammen med metformin. Sulfonylureas: Legemiddelinteraksjoner: Økt hypoglykemisk effekt ved NSAIDs Kumariner Alkohol Antibakterielle legemidler: sulfonamider, trimetoprim, Kloramfenikol Soppmidler (Imidazoler) Mekanismer: hemming av metabolismen, effekt på proteinbinding, hemmer utskillelse Hemming av effekt ved: Tiazider Kortikosteroider

8 Biguanider: Metformin Farmakodynamikk Hemmer kompleks 1 i mitokondriene. Aktivering av AMPaktivert protein kinase (AMPK). Hemmer glukoneogenesen. Effekten ikke avhengig av fungerende B-eller. Senker fastende og postpradial hyperglykemi hos NIDDM, men forårsaker ikke hypoglykemi Metformin (forts) Farmakokinetikk Mat kan redusere F. Utskilles uforandret i urinen. T1/2= 2-6 timer. Obs legemidler som reduserer nyrefunksjonen (ACE hemmere, NSAIDs, yklosporin, aminoglykosider) Substrat for influks (PMAT, OCTs) og effluks-transportere (MATE1). Forklarer at pyrimetamin og imetidin reduserer learane. Rifampiin øker F ved å stimulere transportere som medierer absorpsjon, opptak i lever og renal utskillelse. Genetiske varianter i SLC22A1 (reduserer OCT1) reduserer leveropptak og senker effekten Bruk Tradisjonelt ved overvekt og insulin resistens. Trygt ved graviditet. Bivirkninger Gastrointestinale hos 20%; hemmer absorpsjon av B12; lataidose mindre vanlig enn ved fenformin. Kontraindikasjoner Nyresykdom, alkoholisme, leversykdom, vevsanoksi (disponerer for lataidose). Akarbose Farmakodynamikk Hemmer glukoamylase, sukrase, og til dels maltase i tarm, og derigjennom nedbrytningen og absorpsjon av oligo- og polysakkarider. Mindre (30-50%) postprandial økning i blodglukose Bruk Tas sammen med mat Bivirkninger Flatulens (25%), diarré (3%) Perorale antidiabetika: kontraindikasjoner Sulfonylurea Metformin Akarbose Insulinavhengighet A A A* Graviditet A A A Hypersensitivitet A A A Leversykdom R A R Nyresykdom R A R Hjertesvikt - A - Kronisk lungesykdom - A - Perifer vaskulær sykdom - A - Steroid indusert diabetes R R - Inflam. tarmsykdom - A A Alvorlig sykdom R A - Kirurgi R A - Alkoholisme R A -

9 Perorale antidiabetika: bivirkninger Sulfonylurea Metformin Akarbose Hypoglykemi Ja Nei Nei Vektøkning Ja Nei Nei Hypersensitivitet Ja Nei Nei Legemiddelinteraksjon Ja Nei Nei Lataidose Nei Ja Nei Gastrointestinale Nei Ja Nei Nyere antidiabetika: Glitazoner (Tiazolidindioner) Legemidler: Pioglitazon og rosiglitazon Virkningsmekanisme: Aktiverer PPARgamma og øker hepatisk og perifer insulinsensitivitet. Aktiveringen fører til økt lipogenese, og økt opptak av fettsyrer og glukose, hovedsaklig i fettvev. Effekt: Reduksjon i blod glukose, sent inntredende, maksimal effekt etter 1-2 mndr. Vektøkning (1-4 kg) er vanlig, etter 6-12 mndr. TZD may keep fat where it belongs. Senker glykosylert hemoglobin Farmakokinetikk: Rask og god absorpsjon. Høy (>99%) proteinbinding. Utstrakt metabolisme i leveren, kort halveringstid (< 7 timer). Aktive metabolitter lang halveringstid (P, 24 t; R, 150 t). Nyere antidiabetika: Glitazoner (Tiazolidindioner) Bivirkninger: Enkelttilfeller av leverdysfunksjon (hos <0.3 %). Vektøkning og væskeretensjon (hos 4-6%) vanligst. Forverring av hjertesvikt. Hodepine, tretthet og dyspepsi. Kontraindisert hos barn, gravide og ved amming. Liten risikoøkning for blærekreft ved pioglitazon (aug 2011) Interaksjonen: Additiv effekt i forhold til antidiabetika. Inhibitorer og induktorer av CYP2C8. Bruk: Type 2 diabetes. I kombinasjon med metformin eller sulfonylurea der disse ikke gir adekvat kontroll. Metabolske effekter av PPAR agonister

10 Virkningen av tiazolidindioner i mennesker Metabolske effekter av PPAR agonister (fra Yki-Järvinen (2004) N Engl J Med 2004;351: ) 14. juni 2007: Mulig økt risiko for kardiovaskulær sykdom og død ved bruk av Rosiglitazon FDA opphever noen restriksjoner på rosiglitazon

11 Usikker relasjon mellom bruk av glitazoner og hjerte-karsykdom Thiazolidinediones and IHD risk based on randomized ontrolled trials (losed and open squares) and their meta-analyses (losed and open diamonds).data for rosiglitazone are shown as losed squares and diamonds,whereas data for pioglitazone are shown as open squares and diamonds. There is overlap among the individual studies inluded in the different meta-analyses. RCT indiates randomized, ontrolled trial; CV, ardiovasular; ICT, integrated linial trial; and ACS, aute oronary syndrome. Inkretiner og inkretin-basert terapi ved diabetes type 2 Nomenklatur: INtestine secretion Insulin Inkretiner, hormoner produsert i tarm ved matinntak Øker glukoseavhengig insulinfrisetting Fører til betaellevekst og redusert betaelledød GLP-1 (glukagonlikt peptid 1) - Øker insulinfrisettingen - Reduserer glukagonfrisetting (alfa-ellene) - Reduserer ventrikkeltømming og matinntak ->vekttap GIP (glukoseavhengig insulinotropt polypetid) - Hemmer ikke matinntak, glukagonfrisetting; øker fettvev. - GIP-reeptor antagonister og GIP-agonister undersøkes GLP-1 og GIP nedbrytes raskt av dipeptidyl-peptidase 4 (DPP-4) (fra Kaul (2010) Cirulation 121:1868) Inkretin-baserte legemidler Inkretineffeker på insulinsekresjonen GLP-1 reeptoragonister - Subutan injeksjon - Korttidsvirkende(2 ganger dagl): Eksanatid (Byetta) - Langtidsvirkende (1 gang daglig): Liraglutid - Langtidsvirkende (1 gang ukentlig) Eksanatid (Bydureon) DPP-4 hemmere - Tabeletter - Korttidsvirkende(x2): Vildagliptin - Langtidsvirkende (x1): Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin

12 Exenatid og første fase insulinrespons ved type 2 diabetes Exenatide depot Fra Fehse et al. J Clin Endorinol Metab Exenatide leveres ved utslipp fra mikrokuler (Medisorb) og steady state oppnås etter 6-7 uker, og viser minimale fluktuasjoner. DPP-4 hemmere (Gliptiner) Antall brukere (7000 i 2011) er 10 ganger høyere enn for GLP-1 analoger. Legemidler - Sitagliptin (Januvia ), vildagliptin (Galvus) og saxagliptin (Onglyza) Virkningsmekanisme - Hemmer nedbrytningen av inkretiner (GLP-1 og GIP). Effekt - Gir økt insulinsekresjon, reduserer plasma glukose, glukagon og HbA1C, og hemmet ventrikkeltømming. - Reduserer aterosklerose og risiko for hjerteinfarkt. - Ingen hypoglykemi. Forbedrer glykemisk kontroll. - Vektnøytralt. DPP-4 hemmere (Gliptiner) forts Farmakokinetikk - En dose daglig. Absorberes raskt etter peroral administrasjon. - Uttalt distribusjon. Vd= L. - Hepatisk (inaktive metabolitter) renal learane (Saxagliptin). - Ingen hemming eller induksjon av P Virker lenger enn T1/2 skulle tilsi pga sterk binding til målenzymet. - De forskjellige gliptiner har noe forskjellig kinetikk. Bruk - DM2 når ikke kontroll oppnås med metformin alene. Kombineres med metformin, TZD og sufonylurea-preparater. - Høy pris og usikkerhet når det gjelder langtidsvirkninger. Bivirkninger - Infeksjonstilbøyelighet, hodepine, kvalme, utslett og sjelden hypersensitivitet. - Forekomst av pankreatitt er økt 25 ganger. Pankreaskanser? - Hypoglykemi kun når gitt sammen med sufonylurea-preparater. - Trolig få interaksjoner

13 Inkretinsystemet Hypoglykemi Glukose avhengig Exenatid GI tratus Sitagliptin Matinntak Frisetting av aktive inkretiner GLP-1 og GIP Inative GLP-1 X DPP-4 enzym Inative GIP Pankreas Beta eller Alfa eller " Insulin (GLP-1 og GIP) Glukose avhengig! Glukagon (GLP-1) " Glukose opptak i perifert vev! Hepatisk glukose produksjon! Blod glukose under faste og postprandialt Inkretiner øker insulinsekresjonen etter matinntak Respons på økt blod glukose Forbedrer glykemisk kontroll Gir derfor lav insidens av (alvorlig) hypoglykemia GLP-1=gluagon-like peptide-1; GIP=gluose-dependent insulinotropi polypeptide. Inkretinanaloger og og DPP-4 hemmere Egenskaper Inkretinanaloger DPP-4 hemmere Mekanisme utelukkende via GLP-1 effekt Restitusjon av insulinsekresjonen (fase 2) Ja Ja (exenatid) Usikkert Hypoglykemi Nei Nei Motregulering med glukagon ved hypoglykemi Ja Ja Ikke undersøkt Hemming av ventrikkeltømming Ja Lite Effekt på kroppsvekt Vekttap Nøytral Bivirkninger Kvalme Ikke observert Interaksjoner Ingen Ingen Administrasjon Subutan Oral Klinisk relevante farmakokinetiske interaksjoner som involverer perorale antidiabetika Sulfonylurea Repaglinid Hemming Induksjon CYP2C8 CYP2C9 CYP3A4 P-gp OATP1B1 CYP2C CYP3A P-gp Gemfibrozil, (trimethoprim) Amiodaron, fluonazol, metronidazol, mionazol, vorionazol HIV-protease hemmere, itraonazol, ketoonazol, makrolide antibiotika Nateglinid? Pioglitazon Rosiglitazon Linagliptin Saxagliptin De fleste CYP3A4 hemmere Cylosporin, (gemfibrozil) Karbamazepin, fenytoin, rifampiin, St John s wort Modifisert fra Tornio (2012)Trends Pharmaol Si 33: 312

14 Kombinasjonsterapi Begrensninger for eksisterende behandling Begrenset effektivitet og varighet Glyburid/Metformin (Gluovane) - SU, DPP-4 hemmere Hypoglykemi Glipizid/Metformin (Metaglip) - SU, insulin Rosiglitazon/Metformin (Avandamet) Vektøkning - SU, PPARgamma agonister, insulin Glimepirid/Rosiglitazon (Avandaryl) Pioglitazon/Metformin (AtoPlusMet) Gastrointestinale bivirkninger - Metformin, GLP-1 agonister Glimepirid/Pioglitazon (AtoDuet) Væskeretensjon - SU, PPARgamma agonister, insulin Sitagliptin/Metformin (Janumet) Phlorizin OH OH Høy kapasitets-lav affinitets SGLT2 og lav kapasitets-høy affinitets SGLT1 transportere i proksimale tubuli og tynntarm OH Blod glukose Epitel i proksimale tubuli O Gluose O Tynntarmsepitel 2Na+ Glukose SGLT1 Na+ Glukose K+ Na+ K+ Na+ GLUT2 Glukose K+ Na+ SGLT1 10% 90% K+ Na+ 2Na+ Glukose SGLT2 K+ Na+ GLUT2 Glukose K+ Na+ GLUT1 Glukose

15 Renal glukosehåndtering med og uten SGLT2 hemming Renal håndtering av glukose Glukose filtrasjon/reabsorpsjon/utskillelse (mg/min) Reabsorpsjon Normal terskel SGLT2 hemming Diabetisk T max for glukose SGLT2 hemming Normal T max for glukose Utskillelse Diabetisk terskel Plasma glukose (mg/dl) Økt renal absorpsjon av glukose bidrar til hyperglykemi ved T2DM SGLT2 er ansvarlig for 90 % av glukose reabsorpsjon Hemming av SGLT2 vil - Senke reabsorpsjon av glukose - Øke urinutskillelsen av glukose Hemmet reopptak forklarer vekttap og redusert blodtrykk Glifloziner Selektive/reversible hemmere av SGLT2 Blokkerer % av glukosereabsorpsjonen fra proksimale tubuli; utskillelse av g glukose per dag. Fordeler - Insulin-uavhengige - Lav risiko for hypoglykemi - Senker HbA1 (1%), fastende og postprandial glukose - Tap av kal/dag - Reduserer vekt (2-3 kg) - Reduserer blodtrykk (3-5 mmhg) CI O HO HO OH OH Dapagliflozin CH 3 O S HO HO OH OH Canagliflozin CI O HO HO OH OH Empagliflozin OCH 2 CH 3 F O O Empagliflozin Dapagliflozin Canagliflozin Godkjent, år 2014(EU/US) 2012 (EU) 2014 (US) 2013 (EU/US) Molekylær klasse C-glykosid C-glykosid C-glykosid Dosering Administrasjon Oral Oral Oral Hyppighet 1 x dagl 1 x dagl 1 x dagl Dose 10, 25 mg 5, 10 mg 100, 300 mg PD SGLT2:SGLT1 >1:2500 1:1200 1:414 Glukoseutskillelse g/dag g/dag ~70 g/dag PK Absorp, Cmax 1,5 timer 1,5 timer 2,75-4 timer Biol. Tilgjenelighet - 78% 65% Distribusjon 13 L 118 L 119 L Proteinbinding (%) Metabolisme (R:H) Glifloziner: egenskaper Hepatisk og renal, 50:50 Hepatisk, 97:3 Hovedsakelig hepatisk Virketid (T ½ ) timer 17 timer timer

16 FDA advarer mot mulig fare for ketoaidose ved bruk av glifloziner Glifloziner: bruk og bivirkninger Forsiktighetsregler - Nedsatt nyrefunsjon - Brukes ved GFR > ml/min - Hypoglykemi (+metformin) - Hypokalemi, - Økt LDL-C - Blærekreft (Dapagliflozin) Bivirkinger få - Infeksjoner i urinvegene og genitalia - Osmotisk diurese, polyuri, tørste - Dehydrering- slag? - Elektrolyttforstyrrelser - Ortostatisk hypotensjon - Dyslipidemi (økt LDL-C og HDL-C) - Nasofaryngitt (Dapagliflozin) - Ketoaidose Bruk - Alder > 18 år - Kombinasjon med metformin, SU, TZD, insulin - Monoterapi kun ved metformin intoleranse - Monoterapi kun ved ny og mild diabetes (HbA1 7.5%) - Høy pris Målorgan og legemiddelgrupper Sammenlikning DPP-4 inhibitors GLP-1 RAs Inreased gluagon seretion SUs Glinides TZDs DPP-4 inhibitors GLP-1 RAs Islet α-ell Inreased hepati gluose prodution Insulin MET TZDs Islet β-ell Impaired insulin seretion Dereased inretin effet Neurotransmitter dysfuntion DPP-4 inhibitors GLP-1 RAs Insulin TZDs Inreased lipolysis Dereased gluose uptake Insulin MET TZDs Inreased gluose reabsorption via kidney Insulin SGLT2 inhibitors Legemiddel A1C (%) Fortrinn Ulemper Metformin 0,8 2.0 Lav pris, vekt nøytral Gi bivirkninger Sulfonylurea 0,9 2,5 Lav pris Vektøkning, hypoglykemia Glinider 0,6 1,9 Kort virkning Kort virkning hypoglykemia TZDs 1,1 1,6 Forbedret lipidprofil Væskeretensjon, vektøkning α-gluosidase hemmere DPP-4 0,6 0,8 (-1,4*) 0,4 1,3 Vekt-nøytral Gi bivirkninger, multidosering Vekt-nøytral, minimal hypoglykemia Høy pris Exenatid 0,5 1,0 Vekttap Gi bivirkninger, injeksjon, pris SGLT2 hemmere 0,5 1,0 Vekttap, reduksjon av blodtrykk, ingen/lite hypoglykemi Urinvegsinfeksjoner, Ketoaidose Høy pris

17 Sammenlikning Algoritme for glykemisk kontroll BCR-QR, Bromoriptine quik release; Praml, Pramlintide, Amylin-analog Metformin Ativates AMP-kinase (? other) Hepati gluose prodution Extensive experiene No hypoglyemia CVD events (UKPDS) Insulin seretion 2nd Generation Glyburide/glibenlamide Glipizide Glilazide Glimepiride Closes KATP hannels on b-ell plasma membranes Meglitinides (glinides) Repaglinide Nateglinide Closes KATP hannels on b-ell plasma membranes Insulin seretion TZDs Pioglitazone Rosiglitazone Ativates the nulear transription fator PPAR-g Insulin sensitivity Sulfonylureas Extensive experiene Mirovasular risk (UKPDS) Gastrointestinal side effets (diarrhea, Low abdominal ramping) Lati aidosis risk (rare) Vitamin B12 defiieny Multiple ontraindiations: CKD, aidosis, hypoxia, dehydration, et. Hypoglyemia Weight? Blunts myoardial ishemi Position Statement Biguanides exursions Dosing flexibility Hypoglyemia Dopamine-2 agonists Compound(s) Bromoriptine (quik release) Cellular mehanism(s) Ativates dopaminergi reeptors Primary physiologial ation(s) Modulates hypothalami regulation of metabolism Advantages No hypoglyemia? CVD events Insulin sensitivity SGLT2 inhibitors Canagliflozin Dapagliflozin Empagliflozin Inhibits SGLT2 in the proximal nephron Bloks gluose reabsorption by the kidney, inreasing gluosuria Low GLP-1 reeptor agonists preonditioning Low durability Postprandial gluose Table 7.1 Continued Class Moderate Weight? Blunts myoardial ishemi Exenatide Exenatide extended release Liraglutide Albiglutide Lixisenatide Dulaglutide Ativates GLP-1 reeptors Insulin seretion (gluose- dependent) Gluagon seretion (gluose-dependent) (Cyloset Safety Trial) No hypoglyemia Weight Blood pressure Effetive at all stages of T2DM No hypoglyemia Weight Postprandial gluose exursions Slows gastri emptying Satiety Some ardiovasular Gluagon seretion Slows gastri emptying Satiety Postprandial gluose risk fators Aarbose Miglitol Inhibits intestinal a-gluosidase Slows intestinal arbohydrate digestion/absorption No hypoglyemia Postprandial gluose Generally modest A1C effiay Gastrointestinal side effets exursions? CVD events Colesevelam Inhibits DPP-4 ativity, inreasing postprandial ative inretin (GLP-1, GIP) onentrations Insulin seretion Binds bile aids in intestinal trat, inreasing hepati bile aid prodution? Hepati gluose (gluose-dependent) Gluagon seretion (gluose-dependent) Insulins Moderate (flatulene, diarrhea) Frequent dosing shedule prodution? Inretin levels No hypoglyemia Well tolerated Angioedema/urtiaria and other No hypoglyemia LDL-C Generally modest A1C effiay Constipation Triglyerides May absorption of other mediations High dizziness LDL-C Creatinine (transient) Gastrointestinal side effets (nausea/ High vomiting/diarrhea) Heart rate? Aute panreatitis C-ell hyperplasia/medullary thyroid Pramlintide Ativates amylin reeptors tumors in animals exursions Weight Generally modest A1C effiay Gastrointestinal side effets (nausea/ High vomiting) High immune-mediated dermatologial effets? Aute panreatitis? Heart failure hospitalizations High Continued on p. S45 Rapid-ating analogs - Lispro - Aspart - Glulisine Short-ating - Human Regular Intermediate-ating Ativates insulin reeptors Gluose disposal Nearly universal Hypoglyemia Hepati gluose prodution response Weight gain Other Theoretially unlimited? Mitogeni effets effiay Injetable Mirovasular risk Patient relutane (UKPDS) Training requirements Variable# - Human NPH Basal insulin analogs - Glargine - Detemir - Deglude Premixed (several types) CKD, hroni kidney disease; CVD, ardiovasular disease; GIP, gluose-dependent insulinotropi peptide; HDL-C, HDL holesterol; LDL-C, LDL holesterol; MI, myoardial infartion; PPAR-g, peroxisome proliferator ativated reeptor g; PROative, Prospetive Pioglitazone Clinial Trial in Marovasular Events (30); STOP-NIDDM, Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (31); TZD, thiazolidinedione; T2DM, type 2 diabetes mellitus; UKPDS, UK Prospetive Diabetes Study (32,33). Cyloset trial of quik-release bromoriptine (34). *Cost is based on lowest-pried member of the lass (see ref. 15). Not liensed in the U.S. Initial onerns regarding bladder aner risk are dereasing after subsequent study. Not liensed in Europe for type 2 diabetes. #Cost is highly dependent on type/brand (analogs. human insulins) and dosage. Adapted with permission from Inzuhi et al. (15). Position Statement Bile aid sequestrants Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Linagliptin Alogliptin Genitourinary infetions Polyuria Volume depletion/hypotension/ simultaneously redued Injetable Frequent dosing shedule Training requirements (STOP-NIDDM) High Hypoglyemia unless insulin dose is Nonsystemi DPP-4 inhibitors Amylin mimetis Low S45 Diabetes Care Volume 38, Supplement 1, January 2015 a-gluosidase inhibitors Weight Edema/heart failure Bone fratures LDL-C (rosiglitazone)? MI (meta-analyses, rosiglitazone) Cost* Injetable Training requirements preonditioning Frequent dosing shedule No hypoglyemia Durability HDL-C Triglyerides (pioglitazone)? CVD events (PROative, pioglitazone) Disadvantages Generally modest A1C effiay Dizziness/synope Nausea Fatigue Rhinitis are.diabetesjournals.org S44 Table 7.1 Properties of available gluose-lowering agents in the U.S. and Europe that may guide individualized treatment hoies in patients with type 2 diabetes (15) Class Compound(s) Cellular mehanism(s) Primary physiologial ation(s) Advantages Disadvantages Cost*