Kronisk fatigue. Roald Omdal, prof dr med Seksjon for klinisk immunologi/ Forskningsavdelingen Stavanger Universitetssjukehus.

Transkript

1 Kronisk fatigue Roald Omdal, prof dr med Seksjon for klinisk immunologi/ Forskningsavdelingen Stavanger Universitetssjukehus Disposisjon Hva er fatigue? Hva er ME? Kan vi måle fatigue? Fatigue-mekanismer Behandling

2 Fatigue...an overwhelming sense of tiredness, lack of energy, and feeling of exhaustion Krupp LB, 1996 En pasients beskrivelse Fra et dybdeintervju ved prof A. M. Mengshoel

3 Og en annen Jeg kan bli trett rett etter at jeg har sovet. Altså, plutselig så er jeg helt gåen. Jeg orker ingen ting. Jeg har en far som bor et stykke fra der jeg bor og når jeg besøker ham jeg kan føle meg helt grei når jeg kjører oppover. Men så av og til må jeg åpne vinduet i bilen for å få luft, men likevel holder jeg på å sovne altså. Så sitter jeg kanskje bare i 10 minutter hos far, så begynner jeg å bli helt sløv. Så begynner jeg å gjespe og gjespe og gjespe, og jeg følger liksom ikke med. Så når jeg kjenner det, så sier jeg; far jeg må hjem. Av og til når jeg er hjemme også, så sovner jeg før jeg får lagt meg. Så det her har blitt en plage, så sånn er det Fra et dybdeintervju ved prof A. M. Mengshoel Kronisk fatigue forekommer ved mange forskjellige tilstander Depresjon Hypothyreose Anemi Kroniske søvnforstyrrelser (eks: søvn-apnoe, narkolepsi) Kreft (CRF) Nevrodegenerative tilstander Infeksjoner Kroniske inflammatoriske/autoimmune tilstander Leddgikt, SLE, pss, IBD, psoriasis, thyroiditt, hepatitt, etc Finnes det felles signalveier for fatigue?

4 ME? Kronisk fatigue-syndrom CDC-kriterier (Fukuda) Medisinsk uforklarlig fatigue av >6 mndr varighet Nytilkommet Ikke resultat av pågående anstrengelse Ikke lindring i hvile Betydelig reduksjon av tidligere aktivitetsnivå Fire eller flere av følgende med varighet >6 mndr Subjektivt forstyrret hukommelse eller konsentrasjon Ømme lymfeknuter på halsen eller i armhulen Muskelsmerte Leddsmerter Ny hodepine Ikke bedring av søvn Sykdomsfølelse som varer mer enn 24 timer etter fysisk aktivitet Modifisert etter Fukuda K, et al. Ann Intern Med 1994;121:953-9

5 Hvor ofte forekommer CFS/ME? Bare en liten andel av de med kronisk fatigue har CFS Community based studies: 0,24% (Reeves 1999) 0,4% (Jason et al 1999) Primary care: 2,6% (Wessely et al 1997)

6 Kan vi måle fatigue? Selvrapportering eller prestasjonstester? Uni- eller multidimensjonal? Perifer? Fysisk? Mental? Generiske eller sykdomsspesifikke instrumenter? Fatigue tester Fatigue Severity Scale (FSS) VAS (visuell analog skala) FACIT-F SF-36 (vitality dimension) Chalder Fatigue Scale (CFS) Piper Fatigue Scale (PFS) Nottingham Health Profile (NHP) (energy dimension) Fatigue Assessment Questionaire (FAQ) Parkinson Fatigue Scale Profile of Fatigue Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) Fatigue Descriptiv Scale (FDS) Profile of Mood States (vitality dimension)

7 Skala for tretthet og utmattelse (Fatigue Severity Scale) Dette skjemaet utfylles av forsøkspersonen under veiledning av intervjuer. Til høyre for hver påstand skal det skrives et tall. Velg et tall fra 1 til 7, der 1 betyr helt uenig med påstanden og 7 betyr helt enig med påstanden. 1. Mitt pågangsmot blir dårligere når jeg er utmattet 2. Jeg blir fort utmattet ved anstrengelser 3. Jeg har lett for å bli utmattet 4. Utmattelse nedsetter min fysiske funksjonsevne 5. Utmattelse skaper ofte problemer for meg 6. Utmattelse fører til at jeg har dårlig fysisk utholdenhet over lengre tid 7. Utmattelse virker negativt inn på mine gjøremål og forpliktelser 8. Utmattelse er ett av mine tre mest plagsomme symptomer 9. Utmattelse virker negativt inn på mitt arbeid, min familie og mitt øvrige sosiale liv Ikke skriv under denne linjen IKM/UiTø 1995 Mean Tretthet og utmattelse Dette spørreskjemaet spør om hvordan du har opplevd følelse av tretthet og utmattelse den siste uken. Linjen nedenfor er et mål på hvor mye tretthet og utmattelse du har hatt den siste uken. Helt til venstre på linjen er ingen problemer med tretthet og utmattelse, og helt til høyre er så mye tretthet og utmattelse som det er mulig å ha. Vi ber deg sette et merke med blyant eller penn på linjen nedenfor som best passer med den følelse av tretthet og utmattelse som du har. Ingen problemer med tretthet og Utmattelse Så mye tretthet og utmattelse som det er mulig å ha

8 GPSRC IMNL 041 S 0409 CZP Unsolicited request Only approved May SF-36 Physical component PCS Physical function Role physical Bodily pain General health Vitality Social function Role emotion Mental health Mental component MCS Kronisk fatigue har mange kostnader Sykemelding og arbeidsuførhet Konflikter Sosial tilbaketrekning Høye kostnader for pasienten og samfunnet

9 Årsak? Psyke? Soma? Fatigue og depresjon Depresjon er en viktig faktor assosiert med fatigue Fatigue-tester og depresjons-tester har en del like spørsmål Fatigue og depresjon har en del felles elementer eller dimensjoner

10 Psoriasis og fatigue Fatigue VAS N = 42 N = 42 N = 45 Skoie IM, et al. In preparation Inflammatorisk tarmsykdom og fatigue Fatigue VAS (A) and FSS (B) measured in the total IBD group (UC and CD; n = 81) compared to 67 age- and gender-matched healthy subjects. Tore Grimstad et al. J Crohns Colitis 2015;9: Copyright 2015 European Crohn s and Colitis Organisation (ECCO). Published by Oxford University Press. All rights reserved. For permissions, please journals.permissions@oup.com

11 Fatigue-forskning Klinisk immunologisk forskningsgruppe, Stavanger Universitetssjukehus Sykdommer Primært Sjøgrens syndrom SLE Psoriasis IBD Brystkreft Leddgikt (RA) og Bektherev Autoimmun thyroiditt Friske kontrollpersoner Undersøkelser MR av hjernen Blod, celler, cerebrospinalvæske Nevropsykologisk kartlegging Standardisert nevrologisk og indremedisinsk undersøkelse Mange sterke meninger om hvordan fatigue oppstår Psykiske og sosiale årsaker Smerter Søvnforstyrrelser Autonom dysfunksjon Neuroendokrine forstyrrelser (HPAaksen) Neuropeptider Mitokondrie-dysfunksjoner Forstyrrelse av neuronale systemer

12 Fatigue generation and regulation Innate immunity Sickness-behavior via interleukin (IL)-1 Cell defense mechanisms Oxidative stress Other cellular stressors Unknown mechanism(s) Neuropeptides? Other? Genes Genotypes Gene expression Gene regulation Når dyr blir syke.

13 Og mennesker... Hvordan har du det når du har influensa?

14 Sickness behavior (sykdomsadferd) er sterkt konservert gjennom evolusjonen Fatigue (og elementer av depresjon) utgjør en vesentlig del av sickness behavior Er en medfødt overlevelsesfaktor Et komplekst ubevisst adferdferdsmønster som aktiveres ved inflammasjon og skade Sickness behavior styres av cytokinet interleukin-1 (IL-1) Øker sansynligheten for at genene går videre til nye generasjoner Kroniske inflammatoriske sykdommer bruker det samme maskineriet som ved akutt inflammasjon (betennelse) eller skade

15 The effect of interleukin-1 blockade on fatigue in rheumatoid arthritis Fatigue VAS score (mm) P = 0,001 P = 0,0002 w 0 w 4 w 8 Repeated Measures ANOVA (P = 0,0001), * = Fischer PSLD Omdal R, Gunnarsson R 2005

16 Interleukin-1 inhibition improves fatigue in primary Sjögren s syndrome a double blind, randomised clinical trial of efficacy and safety Interleukin-1 Inhibition and Fatigue in Primary Sjøgren`s Syndrome a Double Blind, Randomised Clinical Trial No. of patients with more than a 50% reduction in fatigue*. * As measured by the fatigue VAS, visual analogue scale. Chi square, p=0.03 Norheim KB, et al. PloS ONE 2012;7:e Fra et dybdeintervju ved prof Mengshoel

17 Disease activity and severity of fatigue - how can we explain the lack of association? 1. Questionnaires tautologies 2. Fatigue is generated by downregulatory and cellular protective mechanisms Noen proteiner som beskytter mot oksidativt stress er assosiert med kraftig fatigue Bårdsen K, et al. Innate Immunity, 2016.

18 Kan gener ha betydning for fatigue? Hvorfor får noen pasienter med samme sykdom mer fatigue enn andre med tilsynelatende samme grad av inflammasjon? Genes associated with chronic fatigue Upregulated genes Downregulated Genes encoding for Chronic Fatigue Syndrome ATP5J2, COX5B, DBI Energy metabolism GZMA ARHC PSMA3, PSMA4 HINT Pro-inflammatory Ras homolog Proteasome subunit Protein kinase inhibitor STAT5A Transcription factor Breast cancer survivors IL1A, IL1B, IL6, SOM CXCL2, CXCR5, CCL20 IER3, ZNF331, NR4A2, NR4A3 Pro-inflammatory cytokines Chemochine signalling Transcriptional activation NR3C1 Glucoxorticoid receptor VEGFA Vascular growth factor Adaptet after Saiki T et al 2008; and Bower JE et al 2010 Norheim KB, et al. 2011

19 Norheim KB, et al. Rheumatol Int 2013 Mechanisms of inheritable epigenetics. Sayyed K. Zaidi et al. Mol. Cell. Biol. 2010;30:

20 Norheim KB, et al. Rheumatology 2016 Genetic studies on fatigue in our research group Candidate genes SNPs GWAS DNA methylation Expression of selected genes regulated by candidate transcription factors Nextgen seq transcriptom analysis 4 different diseases Tromsø-7 population study fvas in individuals

21 Kan vi finne andre signalveier for fatigue?

22 The Orbitrap Protein Identification Biologiske markører for fatigue?? 26.6 Low fatigue (Red) vs High fatigue (Blue) 14.2 Comp. 2 (37.9%) Comp. 1 (42.4%)

23 Behandling Generelle behandlingsprinsipper Behandle tilstander som kan bidra til fatigue Depresjon Søvnforstyrrelser Anemi Stoffskifte Etc Kondisjonstrening Kognitiv adferdsterapi - restrukturering

24 Effect of Aerobic Exercise Training on Fatigue in Rheumatoid Arthritis: A Meta Analysis Arthritis Care & Research 2015 DOI: acr Kondisjonstrening virker mot fatigue! deluca: Chronic fatigue

25 Epigenetikk og kondisjonstrening? Kan vi behandle fatigue ved kronisk inflammatoriske tilstander? Anti-cytokiner Anti-IL-1, -IL-6, -TNF-α Andre biologiske medikamenter Signal-2 hemmere Anti-CD20 Anti-BAFF Etc

26 Tyring S, et al. Lancet 2006 Konklusjon Fatigue forekommer som et naturlig og forbigående fenomen ved infeksjoner og skade Ved mange kroniske sykdommer blir også fatigue et kronisk fenomen (og et problem) ME er sjelden som oftest er det en grunnsykdom som er opphav til kronisk fatigue Vi begynner å forstå noen av de biologiske mekanismene som er årsak til fatigue Ved kronisk inflammasjon synes alle biologiske medikamenter å ha effekt mot fatigue Kondisjonstrening har alltid effekt