Virulensmekanismer hos virus Antivirale midler

Transkript

1 Virulensmekanismer hos virus Antivirale midler PBM Siri Mjaaland Sykdomsfremkallende virus De mest prevalente infeksiøse sykdommene særlig i u-land er virussykdommer (vanskelig å behandle) De fleste virussykdommer er akutte, selvbegrensende infeksjoner Noen er alvorlige i normale friske voksne 1

2 Sykdomsfremkallende egenskaper For å gi sykdom: Fysiske barrierer Avstander Vertens forsvarsmekanismer Cellulær mottakelighet Spredning i kroppen Vertens forsvarsmekanismer er genetisk kontrollert Naturlige inhibitorer Interferoner Migratoriske celler Adaptiv immunrespons Variasjon mellom individer Høy nok replikasjon til å gi skade Influensa virus ssrna 8 gensegmenter HA og NA overflateglykoprotiener 2

3 -Kappevirus -HA og NA overflateproteiner (antigen drift) -ssrna -Segmentert genom (antigen shift) Influensa Antigen drift Rask forandring (mutasjoner) av virus overflatemolekyler som et resultat av funksjonell seleksjon (for å unnslippe vertens nøytraliserende antistoffer) Antigen shift Ko-infeksjon av en enkelt celle med to ulike virus (1 and 2) Segmentene fra begge infiserende virus kan blandes (reassortering). Bare mulig for virus med et segmentert genom 3

4 Antigenic shift in influenza virus Influensa virus reservoar Ville akvatiske fugler - opprinnelig reservoar for alle influensa både aviære og andre pattedyr Overføring mellom gris og menneske er påvist Mye tyder på overføring mellom ville ender og andre arter (mennesker, gris osv) 4

5 Fugleinfluensa Fugleinfluensa STOR variasjon i Influensa A virus i hos fugl, særlig andefugl Smitter SJELDEN over til andre dyreslag for eksempel pattedyr Influensa A generelt Kan deles inn i subtyper (HA og NA) 15 ulike HA (3 humane: H1, H2, H3) 9 ulike NA (2 humane: N1, N2) Alle kombinasjoner av disse kan forekomme Fugleinfluensa Alle varianter forekommer Fuglene blir sjelden syke virus godt tilpasset verten virusene er stabile Fugleinfluensa Smitte til andre, nye fuglearter Kraftigere sykdom Endret seleksjonspress: viruset forandrer seg eks.: høns /hønsepest: To subtyper, H5 og H7, spesiell evne til å endre egenskaper - på kort tid går de fra å være uskyldige til å bli dødelige Smitte til pattedyr Betydelig større overgang enn til høns Smitte skjer derfor meget sjelden Trodde: overgangen så vanskelig at virus måtte først tilpasses i en annen vert for eksempel gris Smitte direkte til menneske Første gang 1997 Hong Kong 18 tilfeller, 6 døde Smitte fra dødelig fugleinfluensa i høns fra Hong Kong 5

6 Fugleinfluensa Siste utbrudd: svært alvorlig H5N1-utbrudd Startet i 2003 Stor sykelighet og dødelighet i hønsebestander Januar 2004: mennesker smittet - 23 av 34 døde!! Blusset opp igjen i juli 2004 Nye dødsfall blant mennesker fra august Slutten av desember 2004: økende antall sykdomstilfeller og dødsfall Viruset har IKKE så langt utviklet evne til å smitte LETT mellom mennesker Influensa pandemi Fugleinfluensavirus er lite smittsomt mellom mennesker Det nåværende H5N1 gir trolig ikke et nytt verdensomspennende utbrudd (pandemi) Influensavirus forandrer seg Smittes et menneske av både fugleinfluensavirus og vanlig influensa samtidig: cellene i kroppen KAN produsere en krysning reassortant Kan gi et NYTT virus som INGEN har immunitet mot Tidligere influensa pandemier nye influensa glykoproteiner + gener for effektiv replikasjon og transmisjon i mennesker : Spanskesyken 1957: Asiasyken 1968: Hong-Kong syken 6

7 Virulens - influensa Det meste vi vet om høyst patogene influensavirus: studier med aviære influensa virus i fugler Vevstropisme og evne til systemisk spredning er de viktigste virulens determinantene i fugl Ligger primært i HA I pattedyr: andre faktorer er involvert i bestemmelse av virulens: NS-1 PB2 NA Virulens - influensa Balansen mellom viral replikasjon og vertens immunsystem bestemmer utkommet av virusinfeksjon Høyst virulente virus (f.eks. H5N1) høy kapasitet til å motstå antiviral effekt av vertens cytokiner Infeksjon av humane MØ: kraftig induksjon av cytokin ekspresjon Dvs. alvorlig infeksjon skyldes både: fravær av hemming av viral replikasjon (IFN antagonister) Overdreven induksjon av cytokiner leder til vevsødeleggelse i infisert vert NS1 sentral genetisk komponent bestemmer replikasjon av høyst patogene virus (viktigste immunmodulator) 7

8 Virulens - influensa Ufullstendig forståelse av hvilke faktorer som påvirker virulens hos mennesker Forstå vevsrestriksjonen av proteaser Forskjeller i reaktivitet av naturlig immunsystem i ulike livsstadier Ulik mottakelighet i ulike humane populasjoner Revers genetikk: Patogenesestudier Utvikling av alternative måter å attenuere influensavirus (delesjon av NS1 eller M2 gener) tryggere vaksiner 8

9 Hvorfor er det vanskelig å behandle virussykdommer? Virus gener i drift Acellulære enheter med genom innesluttet i en proteinkappe (av og til med membran) Inneholder RNA eller DNA, ikke begge Reproduserer bare innen levende celler forårsaker derfor store medisinske problemer Det er vanskelig å forhindre at et antiviralt middel ikke skader cellen Til tross for dette er enkelte antivirale agens blitt utviklet 9

10 Kontroll av virusinfeksjoner Vektor kontroll (gul feber, dengue) Immunisering / vaksinering Aktivering av vertsresistens (IFN I-stim) Medikamenter Influensavirus vaksine Må lages mot hver enkelt virusvariant Må derfor vaksineres på nytt hver høst for å være beskyttet 10

11 Kontroll av virusinfeksjoner Medikamenter Selektiv toksisitet Blokkering av viral replikasjon Inhibering av viral DNA / RNA syntese Inhibering av modning / frigjøring av virus Virusreplikasjon 1) Initiell fase» Adsorpsjon» Penetrasjon»Fusjon 2) Replikasjonsfase 3) Modning / frigjøringsfase 11

12 TAMIFLU Amantadine: blokkerer ionekanalen M2 regulerer virusets ph viktig i tidlig viral replikasjon Neuraminidase hemmere Zanamivir og oseltamivir (Tamiflu) - designet utfra 3D-strukturen på neuraminidasens aktive sete hemmer replikasjon av både influensa A og B Prodrug oseltamivir phosphate (Tamiflu) (GS 4104) omdannes hovedsakelig av hepatiske esteraser til oseltamivir carboxylate (GS 4071) Reduserer varighet og omfang av influensa ved tidlig bruk 12

13 Neuraminidase-hemmer Influensa hemmere Amantadine Rimantadine -hemmer uncoating av virus -kan også hemme virus assembly 13

14 TAMIFLU Resistensutvikling (NA-hemmere) Mutasjon i NA aktivt sete endrer sensitivitet for hemming Mutasjon i HA minsker proteinets affinitet for cellulære reseptorer: viruset kan dermed unnslippe fra infiserte celler uten behov for NA Foreløpig: isolert få virus med endret mottakelighet for neuraminidasehemmere fra pasienter Global overvåkning av neuraminidase-hemmer resistens (1999: International Neuraminidase Susceptibily Network) 14

15 Stor gruppe komplekse dsdna virus -Forkjølelsessår -Genitale sår -Vanlig med latente infeksjoner Acyclovir Hemming av herpesvirus DNA polymerisering 15

16 Effekt av Acyclovir på HSV 16

17 17

18 Forkjølelse -behandling - de fleste antivirale midler er ineffektive Nye antivirale medisiner designes basert på informasjon avledet fra 3D-strukturer - Eks.: antirhinoviruswin Binder seg til virus forandrer 3D-struktur av virusoverflaten; forstyrrer cellulært bindingssete forhindrer dermed infeksjon - Er også effektivt som behandling forhindrer at forkjølelse påbegynnes IFN-alfa AZT Protease hemmere 18

19 19

20 20

21 Kløyving av HIV polyprotein via viral proteaser Proteasehemmere Blokkerer aspartat protease som bearbeider proteiner nødvendig for HIV replikasjon Blokkerer virusmodning Brukes i kombinasjonsterapi med AZT 21

22 Proteasehemmere HIV hemmere - oppsummering 22

23 23