Kateterbasert implantasjon av aortaklaffer Metodevarsel nr 3 August 2008

Transkript

1 Kateterbasert implantasjon av aortaklaffer Metodevarsel nr 3 August 2008 Vigdis Lauvrak (VL), Ida Kristin Ørjasæter Elvsaas (IE) og Kristian Samdal (KS) Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten Fagfellevurdering ved: Lars Aaberge (LA), Rikshospitalet HF, Yngvar Myreng (YM), Feiringklinikken AS og Rune Haaverstad (RH), Haukeland Universitetsykehus HF Sammendrag Kateterbasert implantasjon av aortaklaffer representerer et nytt tiltak for behandling av alvorlig aortastenose hos eldre pasienter med høy operativ risiko. Antall implantasjoner har passert 2000 i Europa, 10 av disse er utført i Norge (mai 2008). Vi har utformet en sammenfatning av forskningsgrunnlaget om klinisk effekt, sikkerhet og kostnader ved kateterbasert implantasjon av aortaklaffer. Publisert dokumentasjon av klinisk effekt og sikkerhet er begrenset til pasientserier (n <100 pasienter i hver serie) og en registerstudie (n=729 pasienter) uten kontrollgrupper. Studiene viste en positiv kortsiktig klinisk effekt, varierende og til dels høy mortalitet (8-25 % etter 30 dager) og en betydelig fare for alvorlige komplikasjoner. Det foreligger svært begrenset dokumentasjon av langtidseffekter og kostnader. Det ble identifisert en pågående registrert randomisert kontrollert studie (RCT). Studien er forventet avsluttet i 2014 og skal inkludere 600 pasienter. Kateterbasert implantasjon av aortaklaffer er et tiltak under utvikling og utprøving. For bedre dokumentasjon av klinisk effekt, sikkerhet og kostnader er det behov for randomiserte kontrollerte studier med etisk vurderte protokoller. I det norske ekspertmiljøet, inkludert blant fagfellene involvert i utformingen av varselet, er det noe delte meninger om hvordan og innenfor hvilke rammer tiltaket skal tas i bruk. Bakgrunn Utforming av varsel Alvorlig symptomatisk aortastenose behandles normalt ved operativ utskifting av hjerteklaffer under full narkose og bruk av hjertelungemaskin. For flertallet av pasienter med alvorlig aortastenose regnes dette som en sikker prosedyre med gode korttids- og langtidsresultater (1;2). Betydelig forhøyet operativ risiko foreligger ved høy alder og komorbiditet. Ofte er det narkosen og intensivbehandlingen etter inngrepet som er kritisk. Kateterbasert implantasjon er lite invasiv og kan i utgangspunktet foregå ved lett sedering uten bruk av hjertelungemaskin (3-5). Implantatene er ekspanderbare, settes inn i den native klaffen og forblir i posisjon uten videre festing. Kateterbasert implantasjon er i første omgang beregnet for pasienter med alvorlig aortastenose og høy operativ risiko. På sikt er det forventet at kateterbaserte intervensjoner også vil kunne erstatte åpen hjertekirurgi hos andre pasientgrupper. Det er noe uenighet i det Norske ekspertmiljøet om hvorvidt kateterbasert implantasjon av aortaklaffer bare bør tilbys innen rammene av en forskningsprotokoll, hvorvidt metodikken bør tilbys som et normalt behandlingstilbud, hvor mange og hvilke steder som bør tilby behandling og hvorvidt det er forsvarlig å gjennomføre randomiserte studier (kommunikasjon med YM, LA, 1

2 RH). Siden det er stor usikkerhet knyttet til effekt, sikkerhet, kostnader og behov for videre forskning har Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, etter initiativ fra administrerende direktør ved Hjertemedisinsk avdeling ved Haukeland Universitetssykehus, Jan Erik Nordrehaug, utformet et metodevarsel for kateterbasert implantasjon av aortaklaffer. Indikasjon, tilgjengelig behandling og insidens Aortaklaffen regulerer blodstrømmen fra venstre ventrikkel til aorta. Ved aortastenose vil forkalkning og innsnevringer gi økt motstand og nedsatt evne til utpumping av blod. Over tid kan dette føre til forstørrelse (hypertrofi) av ventrikkelens muskelmasse og utvikling av hjertesvikt. Skader i aortaklaffens funksjon kan også føre til lekkasje i klaffen (aortainsuffisiens). Aortastenose fremstår vanligvis som en progressiv tilstand, hvor hjertet stadig må arbeide hardere for å opprettholde normal sirkulasjon (1;2). Symptomer på alvorlig aortastenose inkluderer brystsmerter, kortpustethet, svimmelhet, hjertesvikt, besvimelse og plutselig død. Spesielt i høy alder kan hjertesvikt ved alvorlig aortastenose inntreffe raskt uten tydelige forutgående symptomer. Tilstanden utgjør et økende helseproblem spesielt relatert til en stadig eldre befolkning i den vestlige del av verden (6;7). Alvorligheten av tilstanden utredes med hensyn til alder, symptomer, hemodynamiske parametere, funksjonstester og komorbiditet. Tilgjengelig behandling består av medikamenter, kateterbasert utblokking (valvuplastikk) av aortaklaffen, og utskifting av aortaklaffen ved åpen hjertekirurgi (1;2;8). Ved alvorlig aortastenose har medikamentell behandling begrenset klinisk effekt, og valvuplastikk har liten utbredelse pga rask og høy tilbakefallsrate. Kirurgisk utskifting av aortaklaffer er derfor standard behandling ved alvorlig symptomatisk aortastenose. For pasienter med høy operativ risiko foreligger ingen tilfrestillende behandling. Det foreligger ingen sikre tall på insidens av alvorlig symptomatisk aortastenose i Norge, hvor mange som utredes eller hvor mange som får operasjon avslått etter utredning. Tall fra Norsk Thoraxkirurgisk forenings hjerteregister (9) viser at av totalt 1446 hjerteklaffoperasjoner i Norge i 2006, var det 1206 utskiftinger av aortaklaffer, inkludert 191 utskiftninger hos pasienter over 80 år. I Norge er mortalitet ved hjerteklaffoperasjoner 2,6 % (9). Vanlige algoritmer for bedømmelse av operativ risiko ved hjertekirurgi er European system for cardiac operative risk evaluation (EuroScore) og Society of Thoracic Surgeons-Predicted Risk of Mortality scores (STS score). Begge angir prosentvis risiko for mortalitet som følge av operasjon (perioperativ risiko). Algoritmene er standardisert, men det er betydelig usikkerhet knyttet til resultatet, og alternative metoder kan gi andre utfall (10;11). Europeiske tall anslår at ca 30 % av populasjonen med påvist alvorlig symptomatisk aortastenose eldre enn 75 år får avslått operasjon pga høy operativ risiko, alder eller komorbiditet (6;12), i tillegg vil et ukjent antall eldre og syke pasienter ikke utredes for mulig operasjon. Antall aktuelle pasienter for behandling er derfor svært usikkert. Tiltak Forskjellen mellom kateterbasert aortaklaffimplantasjon og åpen hjertekirurgi ligger både i prosedyrene og utformingen av implantatene. Konkrete krav til indikasjon, kontraindikasjoner og egnethet er oppgitt av produsentene. Kravene omfatter hemodynamiskemål, alder, komorbiditeter, spesifikke krav til aortaklaff annulus og tilføringsåren. 2

3 Implantater Tilgjengelige implantater er bygd opp av biologisk materiale festet enten til ballongekspanderbare stenter i rustfritt stål, eller en selvekspanderende nitinolramme. Når implantatene først er på plass lar de seg sannsynligvis ikke fjerne. Det foreligger ikke dokumentasjon på levetiden til implantatene, men det biologiske materialet tilsvarer det som foreligger i konvensjonelle implantater som har en antatt levetid på 15 til 20 år. Markedstilgjengelige versjoner av ballongekspanderbare implantater (Edwards SAPIENS THV) foreligger i to størrelser og skiller seg fra første generasjon (Cribier-Edwards) med hensyn til biologisk materiale. Selvekspanderbare implantater skiller seg også fra ballongekspanderbare i form, størrelse og endelig plassering. Den markedstilgjengelig typen (CoreValve 18F) skiller seg fra tidligere versjoner av selvekspanderbare implantater (CoreValve 25F, 23F og 21F) med hensyn til størrelse og til dels utforming og biologisk materiale. CoreValve 18F kan føres inn med mindre kateterstørrelse enn andre tilgjengelige implantater. Prosedyrer Tilgang til aortaklaffposisjon oppnås enten via lyskearterien (transfemoral intervensjon) eller gjennom hjertespissen og ventrikkel (transapikal intervensjon). Mens transfemoral intervensjon kan foregå uten kirurgisk innsnitt (perkutant) krever transapikal intervensjon kirurgisk innsnitt. Før selve implantasjonen settes det inn en ledesonde for avstivning og manøvrering. Den native aortaklaffen blokkes ut ved hjelp av kateterbasert valvuplastikk og implantatet føres på plass i komprimert form ved hjelp av et leveringskateter. Når implantatet er på plass utvides det mekanisk ved hjelp av ballong, eller automatisk ved en iboende egenskap i materialet (nitinolrammen). Det første forsøket på kateterbasert implantasjon i mennesker ble rapportert av Cribier et al i 2002 (13). I dette forsøket ble det benyttet en kompleks prosedyre via femoralvenen. Senere transfemorale prosedyrer er basert på en arteriell retrograd tilnærming (14-16). Intervensjonen likner perkutan valvuplastikk, men diameteren på kateteret er større og prosedyrene er mer komplekse. Bruk av perkutan intervensjon eller kirurgisk innsnitt avhenger av arteriens utforming. Intervensjon via femoralarterien er antatt å være førstevalg dersom pasienten har en egnet arterie. Ved transapikal intervensjon benyttes de samme implantatene, men ulike leveringssystem. Første transapikale humane implantasjon ble rapporter av Ye et al i 2006 (17). Klinisk effekt og sikkerhet Surrogat utfallsmål for klinisk effekt inkluderer hemodynamisk bedring målt ved ultralyd (1). Generalisert er aortaklaff areal indeks < 1 cm 2, maks transaortagradient (P max) > 64 mm Hg og snitt gradient (P mean) på > 40 mm Hg indikasjon på alvorlig aortastenose. Bedring av disse målene er indikasjon på positiv klinisk effekt. Livskvalitet kan måles med New York Heart Assosiation klassifikasjonssystem, som er standardisert og validert for hjertepasienter (NYHA)(1). NYHA klasse I pasienter oppgir ingen begrensninger i daglig aktivitet relatert til kortpustethet. NYHA klasse IV pasienter er kortpustede ved hvile. Mål på sikkerhet omfatter mortalitet, komplikasjoner og bivirkninger som følge av intervensjon og implantat. 30 dagers mortalitet gir et mål på perioperativ risk, men er vanskelig å bedømme uten kontroller. Prosedyresuksess er ofte definert som andelen pasienter som har fått funksjonelt implantat satt inn ved kateterbasert metode uten alvorlige komplikasjoner (major adverse cardiovascular and cerebral events, MACCE) de første 48 timene. Langtidseffekter innbefatter mortalitet og summen av morbiditet som følge av intervensjonen og implantatet over tid. Aktuell morbiditet inkluderer bl.a peri- og postoperative slag, infarkt, re-operasjon, insuffisiens, rytmeforstyrrelser og behov for postoperativ pacemaker. 3

4 Dokumentasjon For identifikasjon av relevante studier ble det 7. mai og 8. august 2008 utført systematiske søk etter fulltekst artikler i datbasene EMBASE og Medline som beskrevet under. På bakgrunn av tittel og sammendrag ble 316 av 347 identifiserte unike titler ikke funnet å møte inklusjonskriteriene. Totalt 19 publikasjoner av relevante pasientserier ble gjennomgått i fulltekst. I tillegg ble 22 publikasjoner av relevant kasuistikk identifisert. Vi fant ingen publikasjoner av avsluttede kontrollerte studier. Ingen av publikasjonene omhandlet kostnader eller etiske vurderinger. Fra produsentene mottok vi instruksjonsmanualer, informasjon om etableringsstudier, effektstudier og registerdata. Vi fant også publiserte registerdata fra juni 2008 (18) i et tidsskrift ikke indeksert i databasene Medline eller EMBASE og derfor ikke identifisert i det opprinnelige søket. Vi fant også to nylig publiserte ekspertkunngjøringer (19;20), to tidlige metodevarsler utformet av våre samarbeidspartnere i Canada og Australia (21;22) og at det engelske National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), Interventional Procedures Programme nylig har utformet en oversikt og anbefaling basert på informasjon tilgjengelig per desember 2007 (23). På bakgrunn av den innhentede informasjonen har vi begrenset vår oppsummering til markedstilgjengelige versjoner av implantater og fant at det i seks av pasientseriene(24-29) og i registerstudien (18) ble brukt implantat lik de markedstilgjengelige (tabell ). Data basert på tidligere versjoner av implantater og ikke publiserte data er ikke oppsummert. En oversikt over identifiserte pasientserier og kasuistikk foreligger i vedlegg 2. Klinisk effekt og sikkerhet Selvekspanderbare implantater For selvekspanderende implantater med transfemoral tilnærming fant vi en publisert prospektiv multisenter pasientserie (n= 86) hvorav 36 pasienter der bruk av markedstilgjengelig implantat type er rapportert (24), en retrospektiv analyse av rytmeforstyrrelser og behov for pacemaker i en pasientserie (n= 40) hvorav 11 med markedstilgjengelig implantat (25) og en registerstudie av alle pasienter som fikk implantat i perioden april 2007 til april 2008 (n=729 pasienter) (18). Alle studiene er utført i samarbeid med produsent. Studien publisert av Grube et al (24) omfatter data fra tre sentere i Tyskland, og Canada. Perioperativ mortalitet var 3 av 36 (8 %), 30 dagers mortalitet 5 av 36 (14 %), og implantasjonssuksess var 32 av 36 (89 %). To pasienter ble overført til åpen hjertekirurgi og to fikk et nytt implantat satt inn i det første implantatet pga lekkasje. Prosedyresuksess ble oppnådd hos 25 av 36 pasienter (69 %) og andel pasienter med perioperativt slag var 4 av 36 (11 %). Hemodynamisk bedring er rapportert til P mean ca 9 mmhg etter 30 dager. Symptomatisk bedring er oppgitt samlet for pasienter med innsatt 21F og 18F implantat til å foreligge med NYHA = 2,85 ± 0,73 før intervesnjon til NYHA = 1,85 ± 0,60 30 dager etter intervensjon. For 42 % ble det brukt perkutan prosedyre uten kirurgisk innsnitt, i 25 % ble bare lokal anestesi benyttet og i 64 % ble prosedyren utført uten hjertelungemaskin eller annen hjertestøtte. Resultatene er oppsummert i Tabell 1.1. I den retrospektive analysen av hjerterytme og behov for pacemaker publisert av Piazza et al i 2008 ble data 40 påfølgende pasienter som fikk innsatt CoreValve 4

5 implantater undersøkt (25). Studien viste en sammenheng mellom implantasjon av selvekspanderende hjerteklaffer og fare for utvikling av venstresidig grenblokk (15 % før behandling, 55 % postoperativt og 48 % etter 30 dager), behov for temporær assistanse av hjertelungemaskin (20 %), og behov for permanent pacemaker (18 %). Resultatene er oppsummert i tabell 1.2. I registerstudien publisert av Piazza et al 2008(18), er data fra alle pasienter (n=729) behandlet perioden april 2007 til april 2008 oppsummert. Dataene er basert på rapporter fra sentere i totalt 12 europeiske land, inkludert Norge (10 pasienter) og to søramerikanske land (6 pasienter). Inklusjonskriterier og metodikk er basert på instruksjonsmanual etter CE merking. 89 av 729 pasienter ble ekskludert pga mangelfull rapportering. Perioperativ mortalitet ble oppgitt til 10 av 646 (1,5 %) og 30 dagers mortalitet til 52 av 646 (8 %). Antall perioperative slag var 4 av 646 (0,6 %), mens antall prosedyrerelatert død, slag eller infarkt etter 30 dager ble rapportert til 60 (9,3 %). Postoperativt behov for permanent pacemaker ble rapportert til 60 av 646 (9,3 %) etter 30 dager. Det ble rapportert at bare 3 av 646 pasienter (0,5 %) ble overført til kirurgi. Hemodynamisk bedring ble rapportert til bedring fra P mean 50,4 ± 16,8 preoperativt til 3 ± 2 postoperativt. Ingen data på symptomatisk bedring ble oppgitt. Resultatene er oppsummert i tabell 1.3. For selvekspanderbare implantater satt inn med en transapikal tilnærming fant vi ingen publiserte pasientserier med bruk av markedstilgjengelige implantater, men identifiserte en kasuistikk rapport der tilnærmingen er benyttet for en tidligere versjon av CoreValve implantatet (30). Ballongekspanderbare implantater For ballongekspanderbare implantater satt inn med transfemoral tilnærming fant vi en publisert studie av Descoutures et al fra 2008 som rapporterer bruk av markedstilgjengelige implantat (29). Edwards lifesciences (31) opplyser at Edward SAPIENS THV implantatet med RetroFlex transfemoral leveringssystem er benyttet i to ikke publiserte studier (Revive II n=74 og Revival II n=55). Resultat fra disse to studiene er tilgjengelige ved kontakt med produsent. Dataene rapportert av Descoutures et al (29) inngår i Revive II studien. Dataene omfatter en serie på 66 pasienter med alvorlig aortastenose vurdert både for konvensjonell åpen hjertekirurgi og transfemoral implantasjon av aortaklaffer. Totalt 39 av pasientene ble vurdert til å ha for høy operativ risiko til åpen hjertekirurgi, 12 av disse fikk innsatt implantat ved transfemoral prosedyre, 16 ble behandlet medikamentelt, 7 med valvuplasi og fire med åpen hjertekirurgi. Resultatene av implantasjon, overlevelse og sykehusinnleggelse ble fulgt i 6 måneder. Behandlingsform ble basert på indikasjon og pasientenes ønske. 30 dagers mortalitet for pasientene behandlet med transfemoral intervensjon var 3 av 12 (25 %), ingen flere dødsfall for denne gruppen ble registrert etter 6 måneder. Totalt 60 pasienter ble skrevet ut av sykehus i live, for gruppen behandlet med åpen hjertekirurgi (n=30) var det ingen dødsfall etter 6 måneder, for pasienter behandlet medikamentelt (n=14) var det 4 dødsfall (29 %) mens for gruppen behandlet med valvuplasi (n=7) var det 2 dødsfall (29 %) etter utskrivning. Transfemoral implantasjons suksess er oppgitt til 10 av 12 (83 %), mens prosedyresuksess ikke er oppgitt. Det var ingen tilfeller av perioperative slag antall postoperative slag er ikke oppgitt. Antall sykehusinnlegelser i løpet av 6 måneder grunnet hjerte komplikasjoner var 2 av 9 (22 %) for transfemoral gruppen, 12 av 30 (40 %) for kirurgisk behandling, 5 av 14 (36 %) for medikamentell behandling og 1 av 7 (14 %) for valvuplasi. Funksjonell og symptomatisk bedring er ikke tallfestet. Resultatene er oppsummert i tabell 1.4. For markedstilgjengelige ballongekspanderbare implantater satt inn med transapikal tilnærming, identifiserte vi en multisenterstudie (n=59 pasienter) av Walther et al fra 5

6 2007 (26), en amerikansk FDA godkjent feasability studie som omfatter to sentere (n=40 pasienter) av Svensson et al 2008 (26;28) og en tysk pasientseriestudie (n= 50) av Walther et al fra 2008 (27). Alle er utført i samarbeid med produsent. I tillegg fant vi publikasjoner av en enkeltsenter pasientserie (n=30) beskrevet i både en tysk og en engelskspråklig publikasjon (32;33), som ser ut til å være overlappende med Walther et al 2007 og derfor ikke oppsummert. Multisenterstudien fra 2007 (26) er basert på fire sentere i Østerrike (n=24), Tyskland (n= 30 og n=3) og USA (n=2). Alle pasientene ble vurdert som uegnet for åpen hjertekirurgi. 30 dagers mortalitet var 8 av 59 pasienter (13,6 %) og antall tilfeller av perioperative slag var 2 av 59 (3 %). Prosedyresuksess etter 48 timer er ikke oppgitt, men 4 av 59 pasienter ble overført til åpen hjertekirurgi perioperativt. For 31 av 59 pasienter ble intervensjonen utført uten bruk av hjertelungemaskin. P max (mmhg) ved utskriving (n=40) er rapportert til 18 ± 11 og P mean (mmhg) til 9 ± 6. Symptomatisk bedring er ikke tallfestet bare oppgitt som signifikant forbedret. Resultatene er oppsummert i tabell 1.5 Deler av data i Walther et al 2008 (27) stammer muligens fra pasienter også beskrevet i Walther et al 2007 og rapporterer ikke effektdata. Studiens fokus er intervensjon uten bruk av hjertelungemaskin. Studien omfatter en serie på 50 pasienter vurdert som uegnet for åpen hjertekirurgi, hvorav syv med et konvensjonelt implantat i aortaklaffen (re-operasjon). Studien rapporterer mortalitet etter 30 dager til 4 av 50 pasienter (8 %). Ingen av dødsfallene oppgis å være prosedyrerelaterte. Prosedyresuksess etter 48 timer er ikke oppgitt, men alle fikk innsatt implantat. Intervensjonen ble gjennomført uten bruk av hjertelungemaskin i 34 av 50 (68 %) pasienter. Klinisk effektmål er ikke rapportert. Studien rapporterer at det ikke forekom perioperative slag, men ett tilfelle av postoperativt slag og behov for postoperativ pacemaker hos to pasienter. Resultatene er oppsummert i tabell 1.6. Den amerikanske feasability studien av Svensson et al fra 2008 (28) omfatter 40 pasienter fra to sentere, alle pasientene ble vurdert og funnet uegnet for åpen hjertekirurgi, 20 av pasientene ble i tillegg vurdert, men funnet uegnet for transfemoral implantasjon. 30 dagers mortalitet er rapportert til 7 av 40 pasienter (17 %), med videre to dødsfall før utskrivning. Gjennomsnittlig oppfølging var 143 dager med 6 ytterligere dødsfall grunnet komorbiditet ikke relatert til klaffe- eller hjertefunksjon. Det var ingen tilfeller av perioperative slag, men 6 tilfeller av slag innen 30 dager og 7 slag totalt. Det er rapportert 17 tilfeller av tidlige komplikasjoner av typen MACC i 9 pasienter og 26 MACC komplikasjoner totalt i 21 pasienter. Hemodynamsike mål (mmhg) i form av P max etter 30 dager (n= 33) lik 14,3 ± 4,6 og P mean etter 30 dager lik 7,7 ± 2,5. Funksjonell bedring er også rapportert i form av økt aortaklaffareal fra 0,62 cm 2 ± 0,12 preoperativt til 1,61 cm 2 ± 0,37 etter 30 dager. Funksjonell bedring var tilnærmet uendret etter 6 måneder. Symptomatisk bedring i form av NYHA klasse 3,33 ± 0,47 preoperativt til 1,81 ± 0,75 etter 30 dager ble rapportert. I tillegg ble det rapportert en signifikant økning i livskvalitet målt med fysiske skår (SF-12) fra 28,7 ± 6,1 til 35,2 ± 7,4 (p=0,002). Studien anbefaler gjennomføring av den registrerte randomiserte studien Partner, USA (34;34). Resultatene er oppsummert i tabell 1.7. Markedstilgjengelige ballongekspanderbare implantater satt inn transapikalt med standardisert leveringssystem (Edwards SAPIENS THV implantatet med Ascendra ) er benyttet i to ikke publiserte studier (Revival II n=20 og Traverce n=103) hvor data fra Walther et al inngår. Resultater fra studiene er tilgjengelig ved kontakt med produsent. 6

7 Kostnader Spørsmål relatert til pris, liggetid og type sykehusopphold (intensiv, sengepost), personellkostnader og annen ressursbruk er basert på informasjon fra begge produsentene og ekspertuttalelser. Prosedyrerelaterte kostnader Kostnader for en transfemoral prosedyre uten komplikasjoner antas å være fra kr til kr per pasient uavhengig av leverandør. Den største andelen av disse kostnadene er knyttet til selve implantatet som har en pris på ca kr. Annet medisinsk utstyr benyttet under inngrepet utgjør ca kr. Kostnader forbundet til sykehusopphold, inkludert personellkostnader, varierer fra kr kr per døgn. Det finnes ikke en egen DRG for tiltaket. Refusjon skjer i dag på basis av DRG-104A eller DRG-104B med DRG vekter på henholdsvis 6,85 og 6,97 (35). Dette innebærer en enhetsrefusjon på henholdsvis kr og kr. Disse DRG satsene er basert på konvensjonelle implantater og åpen hjertekirurgi. Pasientgrunnlag Foreløpig er tiltaket mest aktuell som supplement til utskiftning av aortaklaffer ved åpen hjertekirurgi. I 2006 ble det gjennomført totalt 1206 utskiftninger av hjerteklaffer i Norge hvorav 191 ble utført på pasienter over 80 år (9). Prevalens i Norge av alvorlig aortastenose er ikke tallfestet. Tall fra The Euro Heart Survey (6;12) viser at ca 30% av pasienter med påvist symptomatisk aortastenose eldre enn 75 år ikke får tilbud om operasjon. I tillegg vil et ukjent antall pasienter aldri utredes. Edwards lifescienes begrenser i sin instruksjonsmanual tiltaket til pasienter 70 år, Corevalve begrenser dette til 65 år. I begge tilfeller forutsettes alvorlig aortastenose, forhøyet operativ risiko og spesifiserte krav til egnethet. Det er usikkert hvor mange pasienter med behandlingsbehov som oppfyller kriteriene for egnethet. Det er ikke undersøkt om tilbudet fra de to leverandørene er overlappende eller utfyllende. Kostnadseffektivitet Siden dokumentasjon av klinisk effekt, pasientgrunnlag og sikkerhet er svært begrenset er de totale kostnadene av tiltaket usikre og ikke forsøkt beregnet. Edwards Lifesciences (31) har laget foreløpige rapporter på kostnadseffektiviteten av tiltaket i England, Tyskland og Frankrike. Kostnadseffektiviteten i disse rapportene er beregnet på grunnlag av begrenset dokumentasjon, og resultatet er derfor ikke oppsummert. Rapportene er tilgjengelige ved kontakt med produsent. Status for bruk og godkjenning Tiltaket omfattes av Forskrift om medisinsk utstyr (36). Med unntak av tiltak til klinisk utprøving må medisinsk utstyr markedsført i Europa (inkludert Norge) være samsvarsvurdert ved CE merking. Det ble identifisert tre produsenter av implantater og tilhørende leveringssystem. Ballongekspanderbare implantater av typen Edwards SAPIEN THV produseres og leveres av Edwards lifesciences (31) og er siden henholdsvis november og desember 2007 CE merket for bruk med RetroFlex transfemoralt og Ascendra transapikalt leveringssystem. Selvekspanderbare implantater av typen CoreValve PAVR 18F produseres og leveres av CoreValve (37) og er siden mai 2007 CE merket for bruk med ReValving transfemoralt leveringssystem. CoreValve opplyser at et apikalt leveringssystem for selvekspanderbare implantater er under utprøving og er planlagt å være omfattet av CE merking i slutten av Selvekspanderende implantater av typen Lotus produseres av Sadra Medicals (38), men er foreløpig ikke tilgjengelig for klinisk bruk. Begge produsentene av markedstilgjengelige implantater opplyser at markedsføringen er kontrollert og at bare klinikker som tilfredsstiller konkrete 7

8 kvalitetskrav og har gjennomgått omfattende opplæring, har mulighet til å kjøpe og bruke utstyret. CoreValve opplyser at alle brukere forplikter å rapportere data til et ikke offentlig register. I Norge har Feiringklinikken AS tatt i bruk CoreValve ReValving systemet og har per april 2008 behandlet 10 pasienter (Informasjon fra overlege dr med Yngvar Myreng, Feiringklinikken AS). Innenfor rammene av Helse Sør-Øst er det under planlegging en åpen prospektiv studie for utprøving av kateterbasert implantasjon av aortaklaffer (Informasjon fra overlege dr med Lars Aaberge, Rikshospitalet, HF). Kunnskapssenteret kjenner ikke til annen planlagt bruk i Norge. I USA er Edwards SAPIEN THV bare tilgjengelig for utprøving og forskning etter søknad til FDA. Tabell 2 oppsummerer status for bruk og godkjenning. Fremtidig utvikling Pågående forskning Registrerte studier Edwards lifesciences har initiert en prospektiv multisenterstudie (Partner Europe) med 125 pasienter i Europa og en prospektiv multisenter randomisert kontrollert studie (Partner USA, NCT ) med minimum 600 pasienter i USA (34). Studiene omfatter Edwards Sapiens implantatene innsatt med både transfemoral og transapikal tilnærming. I den randomiserte studien inngår to ulike kohorter med hver sin kontrollgruppe, en med åpen kirurgi og en med konservativ behandling som kontroll. Studiene oppgis å være avsluttet i Partner USA studien er planlagt å danne grunnlag for søknad om FDA godkjenning. Ingen tilsvarende kliniske studier er registrert av CoreValve eller produsent uavhengige aktører. Tabell 3 oppsummerer registrerte studier. Nye applikasjoner Vi identifiserte en kasuistikkrapport der selvekspanderende implantat (CoreValve 18F) ble rapportert satt inn ved transapikal implantasjon (30). Fra CoreValve bekreftes det at forsøk med transapikal implantasjon er i gang og at man antar at dokumentasjon for CE merking for dette formål foreligger innen utgangen av Vi identifiserte to kasuistikkrapporter der det ble satt inn henholdsvis et selvekspanderende (39) og et ballongekspanderbart implantat (Cribier Edwards) (40) i et eksisterende konvensjonelt biologisk implantat. Implantasjon i eksisterende implantat (klaff i klaff) er en ny anvendelse benyttet ved komplikasjoner (24) pasientserier (27) og registerstudiet (18). Applikasjonen vil kunne utgjøre et mulig tilbud til pasienter med foreldet konvensjonell klaff med høy operativ risiko (39-41). Nye implantat typer Vi fant en kasuistikkrapport fra 2005 med ballongekspanderbart implantat av type Paniuagua heart valve (42) og en kasuistikkrapport fra 2008 med bruk av en ny type selvekspanderbar implantat som kan re-posisjoneres (Lotus, Sadra Medical) (43). Vår søkestrategi identifiserte bruk av alternative materialer, klaffer og leveringssystem under utprøving i dyreforsøk, disse ble ikke gjennomgått i fulltekst og er ikke oppsummert. Vi har ikke oppsummert kateterbasert utskifting av andre hjerteklaffer enn aortaklaffen, men kateterbasert utskifting av pulmonarklaff og mitralklaff er under utvikling og utprøving (19). Vi har ikke systematisk sett etter 8

9 alternative nye behandlingsformer for alvorlig aortastenose, men AHA trekker frem ventrikulær aorta bypass og minimale kirurgiske intervensjoner som alternativer i spesifikke pasientgrupper (19). Behov for videre forskning Første humane implantasjon av en kunstig hjerteklaff ble utført i Konvensjonelle kirurgiske metoder som i dag benyttes for utskifting av aortaklaffer ansees i stor grad som sikre og godt etablerte selv om de omfatter ulike fremgangsmåter og ulike typer mekaniske og biologiske implantater. Praksis er basert på konsensus i fagmiljøene etter rapportering fra hovedsakelig ikke randomiserte studier og erfaring (19;44). Det er i dag bred enighet om at dette representerer en lite ønskelig fremgangsmåte for etablering av nye metoder, spesielt når klinisk effekt, sikkerhet og kostnader er usikre. God dokumentasjon av klinisk effekt og sikkerhet bør ideelt sett være basert på kontrollerte studier med godt beskrevne etisk vurderte protokoller, inkludere nasjonale data, inkludere studier gjennomført uavhengig av produsent og benytte seg av teknisk standardisert og validert metodikk (45). Hvorvidt og hvordan randomisering er gjennomførbart avhenger av pasientgruppen, etiske betraktninger og praktisk gjennomførbarhet. Hvilken behandling som er hensiktsmessig for en eventuell kontrollgruppe i en forskningsprotokoll vil avhenge av pasientgrunnlaget, komorbiditeter, etiske betraktninger, eksisterende praksis og kompetanse. Både konservativ (medikamentell) behandling, valvuplastikk og åpen hjertekirurgi er aktuelle i dette tilfelle. Hvor mange pasienter med alvorlig aortastenose og høy operativ risiko som er aktuelle for kateterbasert implantasjon av aortaklaffer i Norge er ikke undersøkt. Implantatene og prosedyrene stiller ulike krav til arterie diameter og annulus diameter. Andelen aktuelle pasienter som oppfyller produsentenes spesifikke krav er ikke undersøkt. Mens studier med fokus på etablering av teknologi ikke nødvendigvis kan være basert på standardiserte metoder bør studier av effekt og sikkerhet være det. Dokumentasjonen vi har funnet omfatter først og fremst etableringsstudier i form av pasientserier uten kontroller og en større registerstudie. Hvorvidt eventuelle forskjeller i utfall kan tilskrives implantatet, prosedyren eller pasientutvelgelse er usikkert. For å kunne si mer om kostnadseffektiviteten er det behov for å kartlegge mer eksakte kostnader forbundet med prosedyren, komplikasjoner ved inngrepet, rehabilitering, og bruk av tjenester i helsesektoren. Det er også behov for mer dokumentasjon av langtidseffekter, holdbarheten til implantatet, og eventuell forbedring av livskvalitet. Disse dataene bør sammenliknes med tilsvarende data for en kontrollgruppe i en cost-utility analyse. Den europeiske assosiasjonen for thoraxkirurgi (EACTS) og det europeiske selskap for Kardiologi (ESC) i samarbeid med den europeiske assosiasjonen for perkutan kardiovaskulær intervensjon (EAPCI) har nylig sammenfattet en kunngjøring om kateterbasert utskifting av aortaklaffer(20). Følgende konklusjon er sammenfattet i kunngjøringen Transcatheter aortic valve implantation is a promising technique, which may offer an alternative to conventional surgery for high-risk patients with aortic stenosis. Today, careful evaluation is needed to avoid the risk of uncontrolled diffusion. Det anbefales at bruken i første omgang begrenses til sentere med høyt pasientvolum og høy faglig kompetanse, at alle data dokumenteres i registerform og at det på sikt etableres randomiserte studier. I en tilsvarende kunngjøring fra den amerikanske hjerteassosiasjonen (AHA), trekkes også kateterbaserte intervensjoner frem som viktige og lovende (19). AHA er klarere enn sine europeiske kollegaer i å fremheve behovet for å avvente resultat av både randomiserte kontrollerte studier og registerstudier før behandlingen bør få bred klinisk anvendelse. AHA fremhever at 9

10 selv etter en FDA godkjenning bør bare kliniske sentere med høy kompetanse bruke metoden. Også det engelske NICE fremhever i sin anbefaling at metoden er under utvikling og bare bør benyttes etter informert pasientsamtykke (23). I Europa foreligger ingen godkjenningsordning, men bruk av metoden utover produsentens indikasjon er i følge Forskrift om medisinsk utstyr utprøving og skal derfor omfattes av en forskningsprotokoll og pasientsamtykke (36). Pasientgruppen som tiltaket i første omgang er tiltenkt har i dag ikke noe tilfredsstillende behandlingstilbud. I det norske ekspertmiljøet, inkludert blant fagfellene involvert i utformingen av varselet er det noe delte meninger om dokumentasjon av effekt og sikkerhet er tilstrekkelig til at tiltaket kan etableres for denne pasientgruppen ved større klinikker med tilstrekkelig ekspertise, eller hvorvidt all bruk bør være begrenset til studier. Alle tre fagfellene fremhever finansiering som et problem ved å begrense bruk til studier. Konklusjon Kateterbasert implantasjon av aortaklaffer er en lovende metode under utvikling. Dokumentasjon av klinisk effekt og sikkerhet er begrenset til et lite antall studier av eldre pasienter med alvorlig aortastenose og høy operativ risiko uten bruk av kontrollgrupper. Studiene viser gjennomgående god kortsiktig klinisk effekt, varierende og til dels høy kortsiktig mortalitet (8-25 %) og et betydelig antall alvorlige komplikasjoner. Det foreligger svært begrenset informasjon om langtidseffekter, og produsentuavhengige vurderinger av kostnader og etikk. Det foreligger ikke sikker dokumentasjon av pasientgrunnlag. For bedre dokumentasjon av klinisk effekt og sikkerhet er det behov for kartlegging av pasientgrunnlag og randomiserte kontrollerte studier basert på etisk vurderte protokoller. I det norske ekspertmiljøet, inkludert blant fagfellene involvert i utformingen av varselet, er det delte meninger om hvordan og innenfor hvilke rammer tiltaket skal tas i bruk. Metode for utforming av varselet Det ble utført en systematisk gjennomgang av den foreliggende vitenskapelige dokumentasjonen for kateterbasert implantasjon av aortaklaffer. I tillegg ble det utført et søk i databasene til våre europeiske samarbeidspartnere og i databasen Produsentene av markedstilgjengelige versjoner av teknologien CoreValve ( og Edwards lifescienses ( og fageksperter ble kontaktet for utfyllende informasjon. Alle titler og sammendrag ble vurdert av to personer (VL og IKEØ). Et tidlig utkast til metodevarsel ble gjennomgått eksterne fageksperter og oppdragsgiver (LA, YM og JEA), mens et senere utkast ble vurdert og kommentert av YM, RH og LA. Litteratursøk: Databaser: Medline og Embase , gjentatt Søkestrategi: Søkt i tittel og sammendrag med: 1. (aort* valve.tw or heart valve.tw or Corevalve.tw or Edwards.tw or Sapiens.tw or Cribier.tw) AND 2. (percutaneous.tw or transapical.tw or transcatheter.tw or transfemoral.tw or transarterial.tw) 3. limit to year=" " 10

11 Inklusjonskriterier: Populasjon: Pasienter aktuelle for aortaklaff utskifting Intervensjon: Kateterbasert implantasjon av aortaklaffer. Komparator: Ingen krav Utfallmål: Primærutfall: 30 dagers mortalitet, langtidsoverlevelse, komplikasjoner (slag mm) Sekundærutfall: Hemodynamisk bedring (areal og Ekko/Doppler gradient topp og snitt mmhg), symptomatisk bedring (NYHA klassifikasjon), sikkerhetsmessige aspekter, etiske aspekter og økonomiske aspekter. Engelskspråklige titler og sammendrag Eksklusjonskriterier: Artikler som ikke er i ett av språkene engelsk, tysk, fransk, italiensk eller spansk. Narrative oversiktsartikler og editorials. Vedlegg: 1. Tabeller 2. Relevante publikasjoner av studier og kasuistikk. Referanser 1. Bonow RO, Carabello BA, Kanu C, de LA, Jr., Faxon DP, Freed MD, et al. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (writing committee to revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease): developed in collaboration with the Society of Cardiovascular Anesthesiologists: endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons. Circulation 2006;114(5):e Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, Butchart E, Dion R, Filippatos G, et al. Guidelines on the management of valvular heart disease: The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007;28(2): Webb JG. Percutaneous aortic valve replacement. [Review] [27 refs]. Current Cardiology Reports 10(2):104-9, 2008; 4. Eltchaninoff H, Zajarias A, Tron C, Litzler PY, Baala B, Godin M, et al. Transcatheter aortic valve implantation: Technical aspects, results and indications. Archives of Cardiovascular Diseases 2008;(2): Walther T, Chu MWA, Mohr FW. Transcatheter aortic valve implantation: Time to expand? Curr Opin Cardiol 2008;(2): Iung B, Baron G, Tornos P, Gohlke-Barwolf C, Butchart EG, Vahanian A. Valvular heart disease in the community: a European experience. Curr Probl Cardiol 2007;32(11):

12 7. Dahl PE, Andreassen L. [Cardiac surgery in octogenarians]. Tidsskr Nor Laegeforen 2003;123(12): Hara H, Pedersen WR, Ladich E, Mooney M, Virmani R, Nakamura M, et al. Percutaneous balloon aortic valvuloplasty revisited: time for a renaissance? Circulation 2007;115(12):e334-e Data fra Norsk Thoraxkirurgisk forenings hjerteregister for Norsk Thoraxkirurgisk forening ; ( ) 10. Dewey TM, Brown D, Ryan WH, Herbert MA, Prince SL, Mack MJ. Reliability of risk algorithms in predicting early and late operative outcomes in high-risk patients undergoing aortic valve replacement. Journal of Thoracic & Cardiovascular Surgery 2008;135(1): Grossi EA, Schwartz CF, Yu PJ, Jorde UP, Crooke GA, Grau JB, et al. High-risk aortic valve replacement: are the outcomes as bad as predicted? Ann Thorac Surg 2008;85(1): Iung B, Cachier A, Baron G, Messika-Zeitoun D, Delahaye F, Tornos P, et al. Decision-making in elderly patients with severe aortic stenosis: why are so many denied surgery? Eur Heart J 2005;26(24): Cribier A, Eltchaninoff H, Bash A, Borenstein N, Tron C, Bauer F, et al. Percutaneous transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcific aortic stenosis: first human case description.[see comment]. Circulation 2002;106(24): Webb JG, Munt B, Makkar RR, Naqvi TZ, Dang N. Percutaneous stent-mounted valve for treatment of aortic or pulmonary valve disease. Catheterization & Cardiovascular Interventions 2004;63(1): Grube E, Laborde JC, Zickmann B, Gerckens U, Felderhoff T, Sauren B, et al. First report on a human percutaneous transluminal implantation of a selfexpanding valve prosthesis for interventional treatment of aortic valve stenosis. Catheterization & Cardiovascular Interventions 2005;66(4): Hanzel GS, Harrity PJ, Schreiber TL, O'Neill WW. Retrograde percutaneous aortic valve implantation for critical aortic stenosis. Catheterization & Cardiovascular Interventions 2005;64(3): Ye J, Cheung A, Lichtenstein SV, Carere RG, Thompson CR, Pasupati S, et al. Transapical aortic valve implantation in humans.[see comment]. Journal of Thoracic & Cardiovascular Surgery 2006;131(5): Piazza N.,Grube E.,Gerckens U.,den Heijer P.,Linke A.,Luha O.,Ramondo A.,Ussia G.,Wenaweser P.,Windecker S.,Laborde J.-C.,de Jaegere P.,Serruys P.W.et al. Procedural and 30-day outcomes following transcatheter aortic valve implantation using the third generation (18 Fr) CoreValve ReValving System: results from the multicentre, expanded evaluation registry 1-year following CE mark approval. June 2008 EuroIntervention vol. 4, pp Rosengart TK, Feldman T, Borger MA, Vassiliades TA, Jr., Gillinov AM, Hoercher KJ, et al. Percutaneous and minimally invasive valve procedures: a 12

13 scientific statement from the American Heart Association Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, Council on Clinical Cardiology, Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group, and Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. Circulation 2008;117(13): Vahanian A, Alfieri O, Al Attar N, Antunes M, Bax J, Cormier B, et al. Transcatheter valve implantation for patients with aortic stenosis: A position statement from the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) and the European Society of Cardiology (ESC), in collaboration with the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). European Heart Journal 29(11)()(pp ), 2008 Date of Publication: Jun ;(11): Horizon Scanning Technology Prioritising Summary Percutaneous aortic valve replacement February 2007 (Updated August 2007). Australian and NewZealand Horizon Scanning Network ( ) 22. Emerging Technology List PERCUTANEOUS HEART VALVE REPLACEMENT. CANADIAN COORDINATING OFFICE FOR HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT 2005www.ccohta.ca ( ). 23. Transcatheter aortic valve implantation for aortic stenosis. National Inistitute of health and Clinical Excellence 2008, / ( ). 24. Grube E, Schuler G, Buellesfeld L, Gerckens U, Linke A, Wenaweser P, et al. Percutaneous aortic valve replacement for severe aortic stenosis in high-risk patients using the second- and current third-generation self-expanding CoreValve prosthesis: device success and 30-day clinical outcome. J Am Coll Cardiol 2007;50(1): Piazza N, Onuma Y, Jesserun E, Kint PP, Maugenest A-M, Anderson RH, et al. Early and Persistent Intraventricular Conduction Abnormalities and Requirements for Pacemaking After Percutaneous Replacement of the Aortic Valve. JACC: Cardiovascular Interventions 1(3)()(pp ), 2008 Date of Publication: Jun ;(3): Walther T, Simon P, Dewey T, Wimmer-Greinecker G, Falk V, Kasimir MT, et al. Transapical minimally invasive aortic valve implantation: multicenter experience. Circulation 2007;116(11 Suppl):I240-I Walther T, Falk V, Kempfert J, Borger MA, Fassl J, Chu MWA, et al. Transapical minimally invasive aortic valve implantation; the initial 50 patients. European Journal of Cardio-thoracic Surgery 33(6)()(pp ), 2008 Date of Publication: Jun ;(6): Svensson LG, Dewey T, Kapadia S, Roselli EE, Stewart A, Williams M, et al. United States feasibility study of transcatheter insertion of a stented aortic valve by the left ventricular apex. Annals of Thoracic Surgery 86(1):46-54; discussion 54-5, 2008; 13

14 29. Descoutures F, Himbert D, Lepage L, Iung B, Detaint D, Tchetche D, et al. Contemporary surgical or percutaneous management of severe aortic stenosis in the elderly. European Heart Journal 29(11)()(pp ), 2008 Date of Publication: Jun ;(11): Lange R, Schreiber C, Gotz W, Hettich I, Will A, Libera P, et al. First successful transapical aortic valve implantation with the Corevalve Revalving system: a case report. Heart Surgery Forum 2007;10(6):E478-E Edwards lifesciences. ( ). 32. Kempfert J, Walther T, Borger MA, Falk V, Blumenstein J, Fassl J, et al. Minimally transapical aortic valve implantation. [German]. Zeitschrift fur Herz-, Thorax- und Gefasschirurgie(4):170-und. 33. Walther T, Falk V, Borger MA, Dewey T, Wimmer-Greinecker G, Schuler G, et al. Minimally invasive transapical beating heart aortic valve implantation-- proof of concept.[see comment]. Eur J Cardiothorac Surg 2007;31(1): THE PARTNER TRIAL: Placement of AoRTic TraNscathetER Valve Trial. ClinicalTrials.gov identifier: NCT ( ). 35. Helsedirektoratet. DRG liste med vekter ( ). 36. Forskrift om medisinsk utstyr. ( ) 37. CoreValve. ( ) 38. Sadra Medical. ( ). 39. Wenaweser P, Buellesfeld L, Gerckens U, Grube E. Percutaneous aortic valve replacement for severe aortic regurgitation in degenerated bioprosthesis: the first valve in valve procedure using the Corevalve Revalving system.[see comment]. Catheterization & Cardiovascular Interventions 2007;70(5): Walther T, Kempfert J, Borger MA, Fassl J, Falk V, Blumenstein J, et al. Human minimally invasive off-pump valve-in-a-valve implantation. Ann Thorac Surg 2008;85(3): Ruiz CE, Laborde JC, Condado JF, Chiam PT, Condado JA. First percutaneous transcatheter aortic valve-in-valve implant with three year follow-up. Catheterization & Cardiovascular Interventions 72(2):143-8, 2008; 42. Paniagua D, Condado JA, Besso J, Velez M, Burger B, Bibbo S, et al. First human case of retrograde transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis. Tex Heart Inst J 2005;32(3): Buellesfeld L, Gerckens U, Grube E. Percutaneous implantation of the first repositionable aortic valve prosthesis in a patient with severe aortic stenosis.[see comment]. Catheterization & Cardiovascular Interventions 71(5):579-84, 2008; 14

15 44. Ye J, Jamieson WE. The real impact of randomized clinical trials in heart valve surgery. [Review] [40 refs]. Curr Opin Cardiol 2006;21(2): Bjørndal A, Flottorp S, Klovning A. Kunnskapshåndtering i medisin og helsefag. Gyldendal Akademisk. 15

16 Vedlegg 1 Tabeller Kateterbasert implantasjon av aortaklaffer Metodevarsel nr 3 August 2008 Vigdis Lauvrak (VL), Ida Kristin Ørjasæter Elvsaas (IE) og Kristian Samdal (KS) Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten 16

17 Referanse, design og populasjon Resultater 1 Kommentar Referanse og tittel: Grube E et al 2007 (ref 24) Percutaneous aortic valve replacement for severe aortic stenosis in high-risk patients using the second- and current third-generation self-expanding CoreValve prosthesis: device success and 30-day clinical outcome. Sikkerhet: Perioperativ mortalitet: 3 av 36 (8 %) 30 dagers mortalitet: 5 av 36 (14 %) Implantasjonssuksess: 32 av 36 (89 %) Prosedyresuksess*: 25 av 36 (69 %) Slag (perioperativt):4 av 36 (11 %) Kombinert slag og død etter 30 dager: 7 av 36 (22 %) Postoperativ permanent pacemaker: ID Design: Prospektiv, pasientserie, multisenter (n=3), Land: Tyskland og Canada. Pasient inklusjon: August 2005-Februar 2007 Implantat: Selvekspanderende, CoreValve 21F og 18F Prosedyre:Transfemoral Effekt: Hemodnynamiske mål mmhg: (N=40) P mean preoperativ: 49,7 ±15,9 P mean ved utskriving: 9 ± 4 (avlest av figur) P max preoperativ: 78,3 ± 26,0 P max ved utskriving: ID Studiens hensikt er primært metodeetablering. Studien er gjennomført før CE merking. Leveringssystem er ikke rapportert å være standardisert. Vi har bare oppsummert resultater for markedstilgjengelig implantat.. Populasjon: n=86 totalt n=36 CoreValve 18F n=50 CoreValve 21F Alder (18F): 83,4 ± 6,7 år Kvinneandel (18F): 64 %) EuroScore (18F): 19,1 ±11,1 % Symptomatisk mål: NYHA klasse preoperativ 2,85 ± 0,73 NYHA klasse ved 30 dager postoperativt: 1,85 ± 0,60 Andre data rapportert: Prosedyre gjennomført uten hjertelungemaskin eller annen støtte 64 %. Perkutan intervensjon benyttet hos 42 %. Bare lokal anestesi benyttet hos 25 %. Insuffisiens: 66 % uendret eller bedret, forverret 34% (totalt 21F og 18F) Tabell 1.1 Oppsummerte studier. ID = Ingen data oppgitt. *Fravær av MACCE etter 48 timer: MACCE= major adverse cardiovascular and cerebral events. 1 For markedstilgjengelig implantat (CoreValve 18F).

18 Referanse, design og populasjon Resultater Kommentar Referanse og tittel: Piazza et al (ref 25) Early and Persistent Intraventricular Conduction Abnormalities and Requirements for Pacemaking After Percutaneous Replacement of the Aortic Valve. JACC: Cardiovascular Interventions 1 Design: Retrospektiv analyse av pasientserie. Gjennomgang av ECG før behandling, etter behandling og etter 1 måned. Land: Frankrike Pasient inklusjon Selvekspanderende, CoreValve 21F og 18F. Prosedyre: Transfemoral Populasjon: n=40 totalt n= 29 CoreValve 21F n= 11 CoreValve 18F Alder: 82 ± 7 år Kvinneandel: 50% EuroScore: ID Sikkerhet: Perioperativ mortalitet: 1 av 40 (2,5 %) 30 dagers mortalitet: ID Implantasjonsuksess: ID Prosedyresuksess: ID Slag (perioperativt): ID Kombinert slag og død etter 30 dager:id Postoperativ permananent pacemaker: 18 % Effekt: Elektrokardiografiske data: Ikke oppsummert Andre data rapportert: Ingen ytterligere død 72 timer etter behandling. Sammenheng mellom implantasjon av selvekspanderende hjerteklaffer og utvikling av venstresidig grenblokk: 15 % med grenblokk før behandling, 55 % etter behandling og 48 % etter en måned. Behov for temporær assistanse av hjertelungemaskin 20 %. Studien er en retrospektiv gjennomgang av data fra en pasientserie. Dataene fra pasientene er rapportert i helhet til CoreValve registeret og er tilgjenegelige fra produsentens side for brukere. Studien er delvis gjennomført før CE merking. Tabell 1.2 Oppsummerte studier. ID = Ingen data oppgitt. 18

19 Referanse, design og populasjon Resultater Kommentar Referanse og tittel: Piazza et al 2008 (ref 18) Procedural and 30-day outcomes following transcatheter aortic valve implantation using the third generation (18 Fr) CoreValve ReValving System: results from the multicentre, expanded evaluation registry 1-year following CE mark approval Sikkerhet: Perioperativ mortalitet* 1 : 10 av 646 (1,5 %) 30 dagers mortalitet: 52 av 646 (8 %) Implantasjonsuksess: 628 av 646 (97,2) Prosedyresuksess* 2 :Ikke oppgitt som definert under Slag (perioperativt): 4 av 646 (0,6 %) Kombinert slag og død etter 30 dager: Postoperativ pacemaker (ved 30 dager): 60 av 646 (9,3 %) Oppsummering av registerdata fra sentere i 14 land. Implantat og leveringssystem er oppgitt å være standardisert i forhold til CE merking (mai 2007). Design: Retrospektiv analyse av data (registerstudie) fra alle pasienter behandlet i perioden 23. april 2007 til 23.april Land: 12 europeiske land (inkluderte norske data) og to søramerikanse. Implantat: CoreValve 18F Prosedyre:Transfemoral, (Revalving system) Populasjon: n=729 totalt (n= 10 fra Norge) n=646 inkludert Alder 81,0 ± 6,6 år Kvinneandel (18F) 54 % EuroScore (18F) 23,1 ± 13,8 % Effekt: Hemodnynamiske mål mmhg: P mean preoperativ: 50,4 ± 16,8 P mean postoperativt: 3 ± 2 Symptomatiske mål (NYHA klasse): ID Andre data rapportert: Kombinert prosedyrerelatert død slag eller infarkt ved 30 dager: 60 (9,3 %) Alvorlig insuffisiens behandlet med ballong utvidelse: 137 av 646 (21,2 %). Postoperativ insuffisiens: enn grad 2 ved ferdig behandling. Implantasjon av to klaffer (inkludert klaff i klaff): 17 (2,6 %) Overføring til kirurgi: 3 av 646 (0,5 %). Tabell 1.3 Oppsummerte studier. ID= Ingen data oppgitt. * 1 Her oppgitt som prosedyrerelatert død. *2 Fravær av MACCE etter 48 timer: MACCE= major adverse cardiovascular and cerebral events.. 19

20 Referanse, design og populasjon Resultater Kommentar Referanse og tittel: Descoutures et al (ref 29) Contemporary surgical or percutaneous management of severe aortic stenosis in the elderly Design: Prospektiv, pasientserie, 4 ulike behandlingsalternativ Land: Frankrike Pasient inklusjon: ID Implantat: Ballongekspanderbar Prosedyrer:Transfemoral Populasjon: n=66 til vurdering n=27 Konvensjonell kirurgi n=39 høy operativ risiko n= 27 kontra indikasjon i forhold til transfemoral prosedyre (n=16 medisinsk behandling, n=7 valvuplasi, n=4 konvensjonell kirurgi) n= 12 til transfemoral implantasjon Alder transfemoral: 85 ± 6 år Kvinneandel transfemoral: 33 % EuroScore transfemoral: 31,3 ± 14,4 % STS scoer transfemoral: 18,8 ± 4,3 Sikkerhet (transfemoral): Perioperativ mortalitet: 1 av 12 (5 %) 30 dagers mortalitet: 3 av 12 (25 %) Implantassjonsuksess: 10 (83 %) Prosedyresuksess*:ID Slag (perioperativt): 0 av 12 Kombinert slag og død etter 30 dager: ID Postoperativ pacemaker: ID Effekt: Funkjsonelle mål: ID Symptomatiske mål: ID Andre data rapportert: Tid i sykehus dager: 17 ± 8 (SD) Mortalitet 6 måneder etter uskrivning (for overlevende n= 60): Transfemoral behandling: 0 av 9 Medikamentell behandling: 4 av 14 (29 %) Valvuplasi: 2 av 7 (29 %) Konvensjonell kirurgi: 0 av 30 Sykehusinnleggelse med hjertefeil 6 måneder etter uskrivning (overlevende n= 60): Transfemoral behandling: 2 av 9 (22 %) Medikamentell behandling: 1 av 14 (14 %) Valvuplasi: 5 av 7 (36 %) Studiens hensikt er primært å vurdere pasientgrunnlag og ulike terapeutiske muligheter hos pasienter med alvorlig aortastenose. Studien er ikke kontrollert og tallene kan ikke sammenliknes direkte. Studien er gjennomført før CE merking (des 2007 men). Data inngår i Revive I studien til Edwards lifesciences (ikke publisert) hvor implantat og leveringssystem er rapportert å være standardiserte. Konvensjonell kirurgi: 12 av 30 (40 %) Tabell 1.4 Oppsummerte studier. ID = Ingen data oppgitt. *Fravær av MACCE etter 48 timer: MACCE= major adverse cardiovascular and cerebral events. 20

21 Referanse, design og populasjon Resultat Kommentar Referanse og tittel: Walther et al 2007 (ref 26) Transapical minimally invasive aortic valve implantation: multicenter experience Design: Prospektiv, pasientserie, multisenter (n=4) Tyskland, Østerrike og USA. Inklusjon Februar 2006-Oktober 2006 Implantat: Ballongekspanderbar, Edwards lifesciences, Edwards Sapiens THV Prosedyre:Transapikal Populasjon: n=59 Edwars Sapiens THV 23mm n=19 Edwars Sapiens THV 26mm n=40 Alder: 81.4 ± 5,8 år Kvinneandel: 74,6 % EuroScore: 26,8 ± 13,5 % Sikkerhet: Perioperativ mortalitet: ID 30 dagers mortalitet: 8 av 59 (13,6 %) Implantasjonssuksess: 55 av 59 (93,2 %) Prosedyresuksess (Fravær av komplikasjoner av type MACCE etter 48t): ID Slag (perioperativt): 2 (3,3 %) Kombinert slag og død etter 30 dager: ID Postoperativ pacemaker: ID Effekt: Hemodnynamiske mål mmhg: (n=40) P mean Ved utskriving: 9 ± 6 P max Ved utskriving: 14,9 ±11 Symptomatisk bedring: Oppgitt som signifikant bedret, ingen verdi Andre data rapportert: Prosedyren er gjennomført uten bruk av hjertelungemaskin for 31 av 59 (52,5 %). Overføring til kirurgi: 4 av 59 (6,8 %). Total mortalitet etter 110 ± 77 dager 13 av 59 (22 %). Tabell 1.5 Oppsummerte studier. ID = Ingen data. MACCE= major adverse cardiovascular and cerebral events. Studiens hensikt er primært metodeetablering. Studien er gjennomført før CE merking. Leveringssystem er ikke rapportert å være standardisert. Pasientene oppgis å ha komorbiditet som ikke nødvendigvis gjenspeiles av Euroscore verdien. Det er ikke oppgitt separate resultat for 23 og 26mm implantatet. 21

22 Referanse, design og populasjon Resultater Kommentar Referanse og tittel: Walther et al 2008 (ref 27) Transapical minimally invasive aortic valve implantation; the initial 50 patients Design: Prospektiv, pasientserie Land: Tyskland Pasient inklusjon: Februar 2006-Mars 2007 Implantat: ballongekspanderbar, (Edward SAPIENS THV) Prosedyre:Transapikal Populasjon: (totalt n=50) Alder 82,4 ± 4,6 år Kvinneandel 78 % EuroScore 27,6 ±12,2 % STS score 15,8 ± 9,1 % Sikkerhet: Perioperativ død (innen 48t): 0 av dagers mortalitet: 4 av 50 (8 %) Implantasjonssuksess: 50 av 50 (100 %), Prosedyresuksess (Fravær av komplikasjoner av type MACCE etter 48t): ID Slag (perioperativt): 0 av 50 Kombinert slag og død etter 30 dager: 4 av 50 (8 %) Postoperativ pacemaker: 2 Effekt: Hemodynamsike mål P mean etter 6 mnd: 8 ± 3 P max etter 6 mnd: 14,1 ± 6 Aortaklaff areal: ID Symptomatisk bedring: ID Andre data rapportert: Prosedyre uten hjertelungemaskin eller annen støtte: 35 av 50 (70 %). Overføring til kirurgi 3 av 50 (7%). Kapplan Meyer overlevelse 30 dager, 6 måneder og 1 år (%): 92 ± 3,8, 73,9 ± 6,2% og 71,4 ± 6,5. Studiens hensikt er primært å undersøke behov for bruk av hjertelungemaskin under transapika behandling. Studien er gjennomført før CE merking. Leveringssystem er ikke rapportert å være standardisert. Tabell 1.6 Oppsummerte studier. ID = Ingen data oppgitt. MACCE= major adverse cardiovascular and cerebral events. 22

23 Referanse, design og populasjon Resultater Kommentar Referanse og tittel: Svensson et al 2008 (ref 28) United States Feasibility Study of Transcatheter Insertion of a Stented Aortic Valve by the Left Ventricular Apex Sikkerhet: Perioperativ mortalitet: 3 av 40 (7,5) 30 dagers mortalitet: 7 av 40 (17,5%) Implantasjonsuksess: 36 av 40 (90%) Prosedyresuksess (Fravær av komplikasjoner av type MACCE etter 48t): ID Slag (etter 30 dager): 6 av 40 (15%) Kombinert slag og død etter 30 dager: 14 av 40 (35 %) Postoperativ pacemaker: ID Design: Prospektiv, pasientserie Land: USA Pasient inklusjon: Desember Februar 2008 Implantat: ballongekspanderbar, (Edward SAPIENS THV) Prosedyre:Transapikal Populasjon: n=40 Alder: 83,7 ± 5,2 år Kvinneandel: 46 % STS score: 13,4 % (range 4-47, de med lav score hadde porselen aorta eller annen komorbiditet) Effekt: Haemodynamiske mål mmhg: (n=40) P mean preoperativ: 40,2 ± 9,8 P mean etter 6mnd: 7,7 ± 2,5 P max preoperativ: 65,4 ± 15,4 P max ved utskriving: 14,3 ± 4,6 Aortaklaffareal cm 2 : Preoprativ: 0,62 ± 0,12 Postoperativt: 1,61 cm 2 ± 0,37 Symptomatisk bedring: NYHA score: Preoperativ: 3,33 ± 0,47 (n=40) Postoperativ ved 30 dager: 1,81 ± 0,75 (n= 33) Studiens hensikt er å undersøke effekt og sikkerhet i forkant av en større kontrollert randomisert studie (PARTNER trial, Edwards (34). Studien er utført etter en FDA godkjent protokoll, som feasability study og er den mest omfattende med hensyn til beskrivelse av pasientutvelgelse metodikk og resultater. Studien konkluderer med at behandlingen er lovende, men dataene er usikre pga mangel på kontroller. Studien tilrår gjennomføring av den randomisert kontrollerte studien. Leveringssystem er ikke rapportert å være standardisert. Andre data rapportert: Prosedyre uten hjertelungemaskin eller annen støtte: 30 av 40 (75%) Kaplan Meyer overlevelse 1 og 3 måneder (%): 81,3 ± 6,2 og 71,7 ± 7,7. MACCE tidlige (<30 dager): 17 i 9 pasienter. MACCE totalt: 26 i 21 pasienter. Bedring i livskvalitet: SF-12 fra 28,7 SD 6,1 til SF-12 35,2 SD 7,4 (p=0,002) Tabell 1.7 Oppsummerte studier. ID = Ingen data oppgitt. MACCE= major adverse cardiovascular and cerebral events. 23

24 Region eller land Tiltak/ Kommersielle navn/ Firma Publiserte studier * Asia og Afrika ID ID ID Amerika inkludert USA Ballongekspanderbart implantat/ Edwards SAPIEN THV,/ Edwards Lifescience Svensson et al 2008, ref 18. Oppsummert I tabell 1.7 Europa inkludert Norge Selvekspanderbart implantat/ CoreValve 18F/ CoreValve Selvekspanderbart implantat/ Lotus/Sadra Medical Ballongekspanderbart implantat/ Edwards SAPIEN THV/ Edwards Lifescience Selvekspanderbart implantat/ CoreValve 18F/ Corevalve Selvekspanderbart implantat/ Lotus/Sadra Medical Nei Nei Descoutures et al (ref 29) Walther et al 2007 (ref 26), Walther et al 2008 (ref 27), Oppsummert i tabell 1.4, 1.5 og 1.6 Grube et al 2007 (ref 24), Piazza et al 2008 (ref 25), Piazza et al 2008 (ref 18). Oppsmummert I tabell 1.1, 1.2 og 1.3 Nei (bare kasuistikk Bullesfeld 2008 ref 43) Bruk/ Godkjenninger, CE merking og lignende Amerika: ID utenom USA. USA: Forskning og utprøving/ Tilgjengelig for forskning og utprøving etter søknad til FDA Amerika: ID utenom USA. USA: Ikke tilgjengelig for salg Amerika:ID utenom USA. USA: Ikke tilgjengelig for salg Europa: Tatt i bruk ved flere klinikker. Norge: Ikke tatt i bruk, planlagt forskningsprosjekt Rikshospitalet HF/ CE merket (2007), tilgjengelig RetroFlex transfemoralt og Ascendra transapikalt leveringssystem. Kontrollert markedsføring. Europa: Tatt i bruk ved flere klinikker. Norge: Feiringklinikken AS/ CE merket (2007), tilgjengelig med transfemoralt ReValving leveringssystem. Kontrollert markedsføring. Transapikalt leveringssystem forventet tilgjengelig i løpet av 2008 Europa:Forskning og utvikling. Norge:Ikke tatt i bruk/ Ikke tilgjengelig for klinisk bruk. Tabell 2 Status for bruk og godkjenning per mai ID= Ingen data registrert. *Studier = Pasientserier med markedstilgjengelige implantater, ingen kontrollerte studier ble identifisert. 24

25 Tiltak Land Studier Populasjon/ studiedesign Ballongekspanderbart Europa Partner Europe N=120/ implantat Multisenter ikke randomisert Ballongekspanderbart implantat Tabell 3 Pågående registrerte kliniske studier USA Partner USA N= 600/ Multisenter, randomisert kontrollert Fase/forventet avslutning Rekruterende/ 2014 Rekruterende/ 2014 Finansiering Edwards Lifesciences Edwards Lifescience 25

26 Vedlegg 2 Kateterbasert implantasjon av aortaklaffer Metodevarsel nr 3 August 2008 Vigdis Lauvrak (VL), Ida Kristin Ørjasæter Elvsaas (IE) og Kristian Samdal (KS) Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten Relevante publikasjoner av studier og kasuistikk. A) Pasientserier identifisert i databasene Medline og EMBASE gjennomgått i fulltekst (Alfabetisk sortert etter førsteforfatter). Oppsummerte studier med data fra markedstilgjengelige implantater er uthevet. Ikke oppsummerte studier rapporterer bare data fra tidligere versjoner av implantat 1. Bauer, F., Eltchaninoff, H., Tron, C., Lesault, P. F., Agatiello, C., Nercolini, D., Derumeaux, G., & Cribier, A. 2004, "Acute improvement in global and regional left ventricular systolic function after percutaneous heart valve implantation in patients with symptomatic aortic stenosis.[erratum appears in Circulation Jan 25;111(3):378]", Circulation, vol. 110, no. 11, pp Berry, C., Asgar, A., Lamarche, Y., Marcheix, B., Couture, P., Basmadjian, A., Ducharme, A., Laborde, J. C., Cartier, R., & Bonan, R. 2007, "Novel therapeutic aspects of percutaneous aortic valve replacement with the 21F CoreValve Revalving System.[see comment]", Catheterization & Cardiovascular Interventions, vol. 70, no. 4, pp Cribier, A., Eltchaninoff, H., Tron, C., Bauer, F., Agatiello, C., Sebagh, L., Bash, A., Nusimovici, D., Litzler, P. Y., Bessou, J. P., & Leon, M. B. 2004, "Early experience with percutaneous transcatheter implantation of heart valve prosthesis for the treatment of end-stage inoperable patients with calcific aortic stenosis", Journal of the American College of Cardiology, vol. 43, no. 4, pp Cribier, A., Eltchaninoff, H., Tron, C., Bauer, F., Agatiello, C., Nercolini, D., Tapiero, S., Litzler, P. Y., Bessou, J. P., & Babaliaros, V. 2006, "Treatment of calcific aortic stenosis with the percutaneous heart valve: mid-term follow-up from the initial feasibility studies: the French experience", Journal of the American College of Cardiology, vol. 47, no. 6, pp Grube, E., Laborde, J. C., Gerckens, U., Felderhoff, T., Sauren, B., Buellesfeld, L., Mueller, R., Menichelli, M., Schmidt, T., Zickmann, B., Iversen, S., & Stone, G. W. 2006, "Percutaneous implantation of the CoreValve self-expanding valve