En enkel tilnærming til Lungeemboli diagnostikk

Transkript

1 En enkel tilnærming til Lungeemboli diagnostikk Mange varianter. (Wells, Cristopher ++) Riktig benyttet gir metoden høy diagnostisk sensitivitet og spesifisitet. Krever felles forståelse/tilnærming Klinikk Radiologi Laboratorium Pasient Sikrere, raskere, rasjonell diagnostikk, strålebelastning Logistikk Økonomi Redusert liggetid, unødige undersøkelser En del fallgruber. 1

2 Lungeemboli: tilfelle i Norge årlig [ Harald Arnesen ] Hvorav 10 % dør innen en time. Diagnostiserer ytterligere 20% ( tilfeller) 70 % forblir udiagnostisert. ( tilfeller) DVT 0,9/1000/år Lungeemboli: 0,5/1000/år Incidensen øker med alder: 20 åring: 1/10000/år 75 åring: 1/100/år USA: Whites : 108/ person år. Afroamerikanere: 78/ person år. Heith J.A. Arterioscl.Thr.Vasc.Biol. 2008, Næss,IA.et al J. Thromb. Haemost. 2007; 692ff Og Oger.E. Thromb. Haemost. 2000; 657ff. 2

3 Risikofaktorene ved lungeemboli mange, flere faktorer kombinert øker risikoen Virchows triade (1856) Tidligere DVT / LE Traume Operasjon Malignitet Fractur?! Immobilisering / lange reiser Varicer /venøs insuffisiens Respiratorisk insuffisiens Hjertesvikt Hjerneslag Hyperkoagulasjon Graviditet / østrogen / P-piller Koagulasjonsforstyrrelser Fosfolipid antistoffer Cytostatika Infeksjoner Malignitet LE klinisk uspesifikke symptom: Mange årsaker. Symptomene domineres ofte av respiratoriske og/eller sirkulatoriske funn. 3

4 Wells algoritme, Christophers studie: Bygger på Bayes teorem ( ). Posttest sannsynlighet fremkommer ved å multiplisere to sannsynligheter: pretest og test sannsynlighet. To forutsetninger: Variablene Pretest- og Test- sannsynlighet må være uavhengige av hverandre. Variablene må kunne kvantifiseres. Variablene: 1) Klinisk risikovurdering: Skjema (Kvantitering) 2) Måling av D-Dimer hos lav-risiko pasienter 4

5 Pretest variablene i Wells og Christopher study Kliniske tegn/symptomer på dyp venetrombose (minimum legg hevelse og smerter v. palpasjon av dype vener. Alternativ diagnose til LE usannsynlig Hjertefrekvens > 100/min Immobilisering > 3 døgn eller kirurgi i løpet av siste 4 uker Tidligere LE eller dyp vene trombose Hemoptyse Malignitet (får/fått behandling siste 6 mnd Poeng 3,0 3,0 1,5 1,5 1,5 1,0 1,0 LE unlikely: 4 eller lavere. LE likely: Mer enn 4 poeng NB! Mange ulike scoringsverktøy! 5

6 Pretest sannsynlighet og test (D-dimer) Posttest sannsynlighet. Multiplikasjonssetningen for uavhengige variabler D-dimer har høy sensitivitet. Negativ verdi kan brukes til å utelukke DVT. Spesifisiteten er dårlig. Forhøyet verdi er ikke nok til å bekrefte DVT mistanke. Pretest sannsynlighet: Lav (klinisk vurdering) og Test D-dimer: Negativ Posttest sannsynlighet: Utelukker DVT og PE 0,2 * 0,05 = 0,01 Usikkerheten redusert fra 20 % (pretest) til 1 % ved å kombinere de uavhengige variablene 6

7 D-Dimer Hva er D-Dimer? Analyse prinsipp hva er det vi måler? - Hvordan? Hva kan gi D-Dimer stigning? 7

8 Fra P.Bockenstedt NEJM 349; 1203ff, 2003 D-dimer er proteolytisk et split-produkt av stabilisert fibrinpolymer. Thrombin FXIII Et neoantigen D-dimer er dårlig definert. Alle splitprodukter med motivet D-D reagerer med antistoffer og gir utslag. Sannsynligvis oppfører ulike kit seg ulikt mot fragmentene. 8

9 D-dimer dannes fra stabilisert fibrin. Koagulasjons kaskaden Fibrinopeptid A Faktor XIII kovalent kryss-binder aggregerte monomerer i D-området Fibrinopeptid A og Fibrinopeptid B og andre splitproduker, aldri D-dimer Ingen D-dimer reaksjon a.s. mot D-dimer Ulike D-dimer fragmenter Fra Goldhaber,S.Z NEJM;339, 93ff,1998 9

10 D-dimer split-produkt kommer først etter at F-XIII har kryssbundet fibrin. Enten fra fibrin-klot eller sirkulerende ikke gelet. D-Dimer ikke spesifikk for DVT og LE Kryssbundet og sirkulerende fibrin: Sepsis, DIC, Høy alder, Cancer og cytostatika, Graviditet, Veksthormoner, Hemoglobinopatier Kryssbundet fibrin som klot/gel ved DVT eller LE Blood 2009; 113, 2878 ff. Soheir et al. 10

11 Ser de ulike D-dimer kitene det samme? Antakelig ikke men dette er lite omtalt: ELISA (enzyme linked immunosorbent) hevdes å ha stor affinitet mot monomeren. Detekterer i mindre grad de store aggregatene. Manuelle metoder med latex agglutinering vil i stor grad se store komplekser og i mindre grad monomerene fordi disse har mindre evne til kryssbinding. Enzym Fargereaksjon 11

12 Y Y Y Moderne optisk D-Dimer måling: Kulene aggregerer når D-Dimer er til stede. Store aggregater. Økende mengde lys absorberes Y Y Y D-Dimer Kulene har på overflaten festet antistoff mot D-Dimer Y Y Y Y Y Y Y Mer D-Dimer gir større aggregater. Mer lys blir absorbert under måling. Detektor Absorbans D-Dimer 12

13 D-dimer ingen optimal test for DVT og LE Assay Navn Sens. % Spes. % TAT/min ELISA Vidas, Asserachrom > Hel-blod agglutinering Andre generasjon Latex agglutinering Simpli-RED STA-liatest, 50mg/L IL-test, Tinaquant > Ref. grense: < 0,5 FEU mg/l (varierer) (Fibrinogen Equvalent Unit) Et problem med D-dimer testingen er stort antall forskjellige assay. Noen godt sensitive, andre mindre sensitive. Manglende standardisering av assay. Hva måler vi?? // Enhet: mg/l eller FEU (1mg/L = 2 FEU) Klinikerens problem: Hva brukes hos oss?? Sensitivitet / Spesifisitet? 13

14 Dagens metoder ser ikke det samme. Har ikke samme referanse nivå. Stor forskjell i svar på samme kontroll. Kvalitetskontroll 2012 To ulike nivåer Understreker betydning av å kjenne beslutningsgrensene for metoden som benyttes lokalt. 14

15 Grunnlaget for D-Dimer testen i Wells algoritme er dens høye sensitivitet. Evnen til å påvise tilstedeværelse av selv små mengder D-Dimer i sirkulasjonen. For Laboratoriet: Sensitiviteten på D-Dimer analysen må være høy. Det lokale laboratoriums beslutningsgrenser må brukes fordi beslutningsgrensene for ulike D-Dimer analyser varierer. Unngå å veksle mellom Sentrallaboratoriets D-Dimer og lokale hurtigtester. Både sensitivitet og beslutningsgrenser vil da variere. Laboratoriet må ha god analytisk presisjon på testen. (Lav CV) 15

16 D-dimer Hva truer klinisk spesifisitet? Klinisk spesifisitet er dårlig og blir dårligere i grupper med høy risiko for LE pga mange kliniske tilleggsfaktorer: Mange andre tilstander gir stigning av D-dimer: Infeksjon. Nylig kirurgisk inngrep / nylig større traume. Graviditet Overfladisk trombose / flebitt. Høy alder Malign sykdom DIC Høy BMI Felles: Øket aktivering av koagulasjonen (thrombin) / hemming av antikoagulant aktivitet Fibrin dannes Plasmin aktivering D-dimer dannes. 16

17 Pasienter som kom inn med spørsmål om 80 % 70 % 60 % LE blir fordelt etter pretest risiko. 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % (Anamnese og kliniske funn). % Fordeling i risikogrupper og av LE i gruppene n = 1239 pasienter 59 % Low <2 3 % 28 % 33 % moderate % high >6 78 % Wells risiko fordeling 1998 og 2000 Av disse < 35 % hadde LE Fordeling etter preanalytisk risiko. Serie1 Fordeling av LE i gruppene Serie2 Wells: Startet med tredelt pretest sannsynlighet. 17

18 Christoph studien 2006 Todelt risikodeling Pretest risiko Fordeling n = 3306 pas. 66,7 % D-Dimer måles ikke ved høy risiko for LE. D-Dimer målt på alle i unlikely gruppen Posttest risiko D-Dimer utelukker LE hos 48% av disse - (32% av alle) 50,0 % 40,0 % 30,0 % 20,0 % 10,0 % 0,0 % LE Unlikely D-Dimer D-Dim neg. (-LE ) D-dimer pos. LE?? 33,3 % LE Likely Inkonklu siv 1 % Sikker LE 30 % 68 % av alle går til CT pulm Resultat av CT Ikke utført 2 % LE Eksklud ert 67 % 18

19 Christoph studien (3306): Ingen gull-standard LE / ikke-le. Derfor kontroll etter 3 mnd. LE Unlikely, Score 4 LE Likely, Score > 4 Normal D-dimer 1057 Ikke LE Høy D-dimer 1149 CT pulm n=2206 (66,7%) Ct pulm 2249 n=1100 (33,3%) Ikke beh Frekvens LE etter 3 mnd : Ikke LE 1505 Ikke beh LE påvist beh. Inkonklusiv 20 Ikke beh. 18 Ikke gjort 50 Ikke beh ikke fatale 0 fatal 0,5% 11 ikke fatale 7 fatale 1,2% 9 ikke fatale 11 fatale 3% 1 ikke fatal 0 fatal 1 ikke fatal 1 fatal 19

20 Nyere algoritmer: Wells og Christopher er ikke alene om å lage algoritmer for risikostratifisering. Alle benytter odds-pretest-risiko og neg. D-Dimer for å ekskludere LE. De nyere algoritmer legger vekt på alternative tilnærminger ved høy risiko, bla. for å redusere strålebelastning og nyreskade. 20

21 Current Approach to the diagnosis of Acute Nonmassive Pulmonary Embolism. Lav / moderat pretest risiko. Liten risiko LE God moderne D-Dimer D-Dimer normal Ekskluderer LE Ekskluderer LE Mistenker akutt, ikke massiv LE Beregn pretest risiko D-Dimer forhøyet Normalt Ventilasjons/ perfusjons scan Tegn / symptom på DVT? RTG tx Nei Høy pretest risiko. Stor risiko for LE Ja Normal Normal Lav risiko Middels risiko Høy risiko Lav / moderat pretest risiko. Ekskluderer LE Høy pretest risiko. Normalt Ekskluderer LE Unormalt Lav pretest risiko. CT pulm Bekrefter LE Chest ff Kompresjon UL Unormal VTE bekreftet Moderat / høy pretest risiko. Bekrefter LE 21

22 Kompleksiteten: Samme pretest risikovurdering. Samme D-Dimer testing. Lav risiko og Neg. D-Dimer Ikke LE. Opprinnelige arbeider gjorde CT pulm. med kontrast på alle der LE ikke ble ekskludert. Men mellom 6,5% - 19% oppgis å få kontrast indusert nefropati. (J.Thromb Haemost (2033 ff) Kooiman J et al.) Absorbert stråle dose fertile kvinner: Mammae og evt. foster får høyere dose ved CT enn ved perfusjons/ ventilasjons scintigrafi (halverer gitt aktivitet). For en del kommer en til målet ved å gjøre kompresjons ultralyd av vener og påvise DVT. Foreligger DVT indikasjon for behandling. 22

23 Riktig brukt D-Dimer- på lavrisiko pas. Mer rasjonell og effektiv diagnostikk: Kostnader på pas. uten DVT / LE. Høyrisiko pas. får mer målrettet tilnærming. Men - triagering i mottaket hvor prøver rekvireres før lege kommer, ødelegger algoritme oppsettet. En risikerer at svar foreligger før pretest stratifisering er foretatt, og at patologiske svar som kan indikere LE i annen setting må følges opp med flere kostbare us og liggetid. 23

24 Hvor stabil sikker - er pretest vurderinger ad modum Wells? Flere arbeider viser god stabilitet i pretest vurderingene. (Sammenliknet vaktgående LIS og vaktgående LIS med supervisor) 185 pas. Penaloza et al. Thrombosis res (173 ff). Krever logistikk og plan ved innføring som innbefatter undervisning og supervisjon. Pretest sannsynlighets-vurdering må skje uavhengig og derfor før laboratoriefunn foreligger. 24

25 Skjær i sjøen mot Wells tilnærming hos mange pasienter D-dimer nivået stiger med høy alder, cancer, cytostatika, graviditet, infeksjon ++. Cut-off 50 mg/l skulle kanskje vært oppjustert for disse gruppene for å øke spesifisiteten? Men.. Sensitivitet og spesifisitet på analysen blir da ukjent. Vi risikerer å miste pasienter. 25

26 Tromboembolisk sykdom og risikofaktorer individer, prospektiv studie Alder BMI Arch. Intern Med. 162, (1182 ff) 2002 Tsai A.W et.al 26

27 Incidens av DVT øker drastisk med alder. Lungeemboli incidensen øker raskere. 80 åringer > 100 ganger høyere insidens DVT og LE enn 45 åringer. Stigningen av LE insidens er ennå brattere. Kvinner noe høyere insidens i fertil alder. Menn noe høyere fra år. Silverstein et al. Blood

28 D-dimer øker med alder Mekanisme ukjent. Risiko for DVT øker med D-dimer nivå. D-dimer nivå Alder (snitt) 2 68,5 59,3 Risiko for trombose OR individer, personår. Prospektiv studie 68,6 104,2 62,6 104,3 159, ,4 277,7 67,5 277,8 7428,9 68,8 1,6 2,3 2,3 4,2 D-dimer delt i kvintiler. Odds-ratio beregnet. Arch. Intern Med. 162, (1182 ff) 2002 Tsai A.W et.al 28

29 Venøs trombose/emboli hos eldre Summen av faktorene overstiger terskelen for trombose dannelse Sirkulasjon: Hjerte Mikrosirkulasjon Traume Arterioscl. Thromb Vasc Biol: 2008: 28; (367 ff.) Etter Moll S. et al. Vaskulær skade: Prokoagulant FVIII, IX, XI, Prothrombin Antikoagulant Prot.C, Prot. S, Anti trombin, Mut. FV(Leiden), (uvanlig i asiatisk og afrikansk bef.) Endothel cytokin aktivering Ernæringstilstand Hypoksi 29

30 N=23, Δ mean % Graviditet og +38% +95% +160% +48% D-dimer Eksklusjon: Problemer under graviditet for mor eller barn Risiko for DVT er 3 4 x høyere hos gravide i forhold til aldersmatchede ikkegravide kvinner D-dimer uker D-dimer stiger med økende graviditetslengde. I tredje trimester vil graviditeten selv medføre D-dimer verdier som gjør at DVT ikke kan forventes å bli utelukket med D-dimer test. Fibrinogen Clinical Chemistry: 51 (825 ff) Kline, J.A. et al. 30

31 Rate per person år Alders og kjønnsspesifikk familiær risiko. NB! Kvinner i fertil alder med slektsanamnese! Risiko viser eksponentiell vekst m. alder Insidensrate for DVT og LE Menn/Kvinner Svensk arbeide: Familieanamnese viktig Menn Menn m. DVT i slekt Kvinner Kvinner m. DVT i slekt Bengt Zöller et al. Circulation 2011 De 5 kjente genetiske risikofaktorene utgjør bare 30% av de totale familiære risikofaktorer Alder ved diagnose Alder ved diagnose 31

32 D-dimer som prediktor: BJ.Haematology (85ff), Paneesha S. et.al. Høy D-dimer uttrykk for utbredelse av DVT. Høy D-dimer etter avsluttet antikoagulasjonsbehandling indikerer ny trombose. Posttrombotisk syndrom. D-dimer > 0,5 mg FEU/L hos myelom-pas. som får Thaledomid predikerer risiko for tromboemboli 32

33 De dårligste pasienter med LE Normal Mindre LE-er Massiv LE Hø. ventrikkel dilateres Ve. ventrikkel liten BT. Puls Puls > BT 80 % 60 % 40 % 20 % 0 % %Fordeling risikogrupper og LE i gruppene Low moderate high Lungekarsengen skrumper. Karmotstanden og trykket i lungene øker. Høyre ventrikkel dilateres. Venstre ventrikkel får gradvis mindre blod i retur, slagvolumet minker. Hjertet kompenserer lavt slagvolum med tachycardi. Lite pumpevolum BT-fall. Disse får stigning både av BNP/NT-proBNP og ctnt/ctni. Dyspné. Perifer O 2 metning < 95%. Dødens triade: Dyspnoé, Synkope, Hjertefrekvens>Systolisk BT 33

34 N= pt. Kvinner BMJ: 2011;343:1 ff. J.Hippisley-Cox et al. Menn P<0,001 Tabellen kan brukes til å beregne individuell risiko for venøs tromboemboli 34

35 Pretest sannsynlighet og test (D-dimer) Posttest sannsynlighet. Multiplikasjonssetningen er en odds ratio beregning: Eks: Pretest risiko for LE er 17% Pretest odds er da: [(sensitivitet)/(1-spesifisitet)] = 0,17/(1-0,17)= 0,205 Negativ D-Dimer: sensitivitet 0,96, Spesifisitet 0,44 Likehood ratio for neg. test: [(1-0,96)/0,44] = 0,091 Post test sannsynlighet for LE: (0,205 * 0,091) = 0,018 eller mellom 1 og 2 % Forklaring / utvidelse til lysbilde nr 6 For å fungere må pretest odds være lav. Analysesensitiviteten må være høy og analysespesifisiteten bør være god 35