Hudens Immunologi, bakterier og inflammatoriske sår

Transkript

1 Hudens Immunologi, bakterier og inflammatoriske sår Brita Pukstad 1.amanuensis, overlege Oktober

2 Hva gjør immunforsvaret? Beskytter oss mot infeksjoner Reparerer skade/ sårheling Fjerner unormale celler, inkl maligne Misforstår... Autoimmunitet Allergi mm 2

3 Ytre/ første linje Anatomiske og mekaniske Kjemiske og enzymatiske Normal flora Forsvar Komplement AMP Medfødt immunitet PRR Fagocyterende celler, NK celler Adaptiv/ ervervet immunitet B og T celler Antistoff PRR= Pattern Recognition Receptor AMP= Antimicrobial peptide 3

4 Alexander Fleming Fra snørr til Muggsopp-juice Lysozyme Penicillin 4

5 Antimikrobielle peptider, AMP Mange ulike typer Best beskrevet: defensiner og cathelicidiner Regulering av andre immun responser Kjemotaxi Bakteriedrap Mange ulike mekanismer! Sårheling Fremtidig probiotika? Økt uttrykk ved psoriasis Redusert uttrykk ved atopisk eksem Jensen et al, Peptide Antimicrobial Agents, CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, 2006 Brogden, Antimicrobial peptides: pore formers or metabolic inhibitors in bacteria?, NAURE REVIEWS, 2005

6 Nakatsuji, Gallo, Antimicrobial peptides: Old molecules with new ideas, J INVEST DERMATOL 2012 Defensiner Cathelicidiner

7 Keratinocytter Melanocytter Dendrittiske celler -epidermis -dermis Lymfoide celler (NK, T, B) Makrofager Granulocytter Mastceller Fibroblaster Nestle, F. O., P. Di Meglio, et al. (2009). "Skin immune sentinels in health and disease." Nat Rev Immunol 9(10): Endotelceller 7

8 Harvima IT, Nilsson G, Mast cells as regulators of skin inflammation and immunity, Acta Derm Venereol 2011; 91(6):

9 Mastcellen: Tidlig Sent Histamin Serotonin Proteaser Leukotriener, bradykinin mm 9

10 Mastcellen: Viktig: Ikke bare histamin! Kan aktiveres av nevropeptider og selv produsere nevropeptider!! -Kløe -Stress Vond sirkel

11 11

12

13 Hvordan gjenkjenne det som er farlig? Ødelagt eller endret selv DAMP Damage Associated Molecular Pattern Patogene mikroorganismer PAMP Pathogen Associated Molecular Pattern 13

14 DAMP- eksempler Modified figure 2 from Soto-Panjoha et al, 2011, J Gen Syndr & Gene Therapy HSPs Tsan, M. F. (2011). "Heat shock proteins and high mobility group box 1 protein lack cytokine function." J Leukoc Biol 89(6):

15 PAMP - eksempler Bilder fra: og 15

16 Gjenkjenning av PAMP og DAMP PRR PRM PRR: f.eks TLR og NLR PRM: f.eks komplement faktorer Cytosol Nucleus Endosome Activation of transcription 16

17 Aktivering av TLR: Kobler medfødt og adaptiv immunitet Se denne stilige videoen 17

18 Hverdagen til dermatologen involverer TLR: TLR7-agonisten Imiquimod Mer enn et tiår med erfaring Condyloma accuminata Aktinske keratoser Basalcelle carcinom A, A. G., S. K. Tyring, et al. (2009). "Beyond a decade of 5% imiquimod topical therapy." J Drugs Dermatol 8(5): Terhorst, D., B. N. Kalali, et al. (2010). "The role of toll-like receptors in host defenses and their relevance to dermatologic diseases." Am J Clin Dermatol 11(1):

19 Hudskade Mekanisk Kjemisk Stråling Mikrober mm Frigjøring av DAMP men noen ganger uhensiktsmessig inflammasjon... NEJM 1995, vol 332, pp

20 Psoriasis vs Atopisk eksem Felles: Genetisk predisposisjon, dårlig hudbarriere, miljøfaktorer, inflammasjon, tildels lik behandling AMP + Keratinocytt hyperproliferasjon AMP Dårlig liming av keratinocyttene: NMF Th1 samt Th17 (og Th22) Th2 akuttfase Kronisk fase Th1 Ulik klinikk og predileksjonssteder 20

21 Psoriasis vs Atopisk eksem 21

22 A. Doria et al. / Reproductive Toxicology 22 (2006) Rastogi et al 2006, Th2 polarization of astmarics during pregnancy, Clin Exp Allergy 36(7):

23 Chu, Meglio, Nestle, Harnessing dendritic cells in inflammatory skin diseases, Seminars in Immunology 23(2011)28-41

24 Ustekinumab Infliximab Etanercept Adalimumab Chu, Meglio, Nestle, Harnessing dendritic cells in inflammatory skin diseases, Seminars in Immunology 23(2011)28-41

25 Th1, Th17, Th22 AMP ++ AMP - - Th2 Th17 25

26 Viktig å skille mellom type I og type IV hypersensitivitetsreaksjoner: Type I Allergi, IgE-mediert, rask reaksjon innen minutter Prikktest Blodprøve: spesifikk IgE Type IV Kontaktdermatitt Kontaktallergi Sen reaksjon: timer til dager Epikutantest/ Lappetest/ Patchtest 26

27 Type I vs Type IV og/eller 27

28 OBS: Sjelden behov for allergologisk utredning ved kronisk urticaria! 28

29 Skade i huden: Inflammasjon TLR3!! TLR2 AMP!! Lai, Y., A. Di Nardo, et al. (2009). "Commensal bacteria regulate Toll-like receptor 3-dependent inflammation after skin injury." Nat Med 15(12):

30 Inflammasjon vs Infeksjon 30

31 Inflammasjon vs Infeksjon A B C En av disse trenger systemisk antibiotika, de andre topikale steroider 31

32 Fra bakterieinvasjon til infeksjon Kontaminering Kolonisering (Kritisk kolonisering) Lokal infeksjon Spredende infeksjon Sepsis Definisjon, infeksjon: Replikerende mikroorganismer som gir vevsskade 32

33 Overgangen fra kolonisering til infeksjon er avhengig av flere faktorer: Antall bakterier Bakterie-arter tilstede i såret Antall ulike bakterie-arter tilstede Mikrobenes virulens Synergistiske interaksjoner mellom ulike arter bakterier Vertens immunrespons (Edwards and Harding, Curr Op Inf Dis, 2004) 33

34 Sårinfeksjon Klassiske kliniske kriterier: Rødhet (Rubor) Hevelse (Tumor) Varme (Calor) Smerte (Dolor) Nedsatt funksjon (Functio laesa) Puss/verk Tilleggskriterier ved kroniske sår: - Forsinket sårtilheling - Misfarget granulasjonsvev - Lettblødende granulasjonsvev - Økende serøst exudat - Underminering - Dårlig lukt - Nedbrytning av nyhelede områder av såret - Økte smerter!! Gardner, S. E., R. A. Frantz, et al. (2001). "The validity of the clinical signs and symptoms used to identify localized chronic wound infection." Wound Repair Regen 9(3):

35 Good guys vs bad guys Normalfloraen kan ikke konstant trigge til inflammasjon Flere løsninger: Mange parallelle systemer Gjenkjenning av fremmed: delvis respons Destruktiv fremmed i tillegg til gjenkjenning: full respons Normalflora bidrar til beskyttelse ved bla stimulering til produksjon av AMP Ulik grad av beredskap for ulike celler: Keratinocytter høy beredskap TLR3 og TLR2 Langerhans celler lav beredskap TLR3 og TLR2 Feed-back-systemer Konkurranse: jern, oksygen, ernæring Med mere! 35

36 Good guys vs bad guys Noen referanser: Fujita, H., A. Asahina, et al. (2004). "Langerhans cells exhibit low responsiveness to double-stranded RNA." Biochem Biophys Res Commun 319(3): Lai, Y., A. L. Cogen, et al. (2010). "Activation of TLR2 by a small molecule produced by Staphylococcus epidermidis increases antimicrobial defense against bacterial skin infections." J Invest Dermatol 130(9): Miller, L. S. and J. S. Cho (2011). "Immunity against Staphylococcus aureus cutaneous infections." Nat Rev Immunol 11(8): Hruz, P., A. S. Zinkernagel, et al. (2009). "NOD2 contributes to cutaneous defense against Staphylococcus aureus through alphatoxin-dependent innate immune activation." Proc Natl Acad Sci U S A 106(31):

37 Immune evasion Immununndragelse Kunsten å lure seg unna immunforsvaret Ligge lavt Kamuflere Finlay and McFadden, Immune evasion review, Cell 2006 Diacovich and Gorvel, Nature review

38 Eksempler på immununndragelse: Biofilm Herpes simplex infeksjon Trigge smerte Chiu et al, Nature 2013 Bacteria activate sensory neurons that modulate pain and inflammation Unngå fagocytose: 38

39 Biofilm-formasjon Figure 1. The Biofilm Life Cycle. 1. Free-floating, or planktonic, bacteria encounter a submerged surface and within minutes can become attached. They begin to produce slimy extracellular polymeric substances (EPS) and to colonize the surface. 2. EPS production allows the emerging biofilm community to develop a complex, three-dimensional structure that is influenced by a variety of environmental factors. Biofilm communities can develop within hours. 3. Biofilms can propagate through detachment of small or large clumps of cells, or by a type of "seeding dispersal" that releases individual cells. Either type of detachment allows bacteria to attach to a surface or to a biofilm downstream of the original community.

40 Pusse tenner og pusse sår!! Biofilm! Illustrasjon fra ppt Management and Treatment of Infected and Difficult to heal wounds, R.Gary Sibbald

41 Fjerning av biofilm i sår: Debridering!! Må gjøres skikkelig. Bare delvis fjerning ser ut til å øke virulensen av de bakterier som eksponeres med dertil aktivering av mer biofilm og forverring av sår. Hyppig debridering, minst ukentlig Prontosan Flere lokale midler vil komme To illustrative videoer: - Biofilm-formasjon Terminator II 41

42 Hvordan behandle et infisert sår? DEBRIDERING!! Gode lokale sårbehandlingsprinsipper Behandle evt bakenforliggende årsak eller triggerfaktorer Vurdering: Lokal behandling nok? Mange lokale antiseptika: sølv, honning, jod mm Unngå lokal antibiotika Ved systemisk behandling velge antibiotika med omhu, og ta B+R på forhånd. Obs compliance og lang nok behandlingstid. Samtidig debridering! Oppfølging 42

43 Inflammasjon. Inflammatoriske tilstander Bindevevssykdommer (f.eks RA, SLE), Inflammatorisk tarmlidelse Forhold som kan gi redusert sårtilheling og sekundær inflammasjon: Ødemer Deformiteter Nevropati Dårlig mikrosirkulasjon Raynaud s fenomen Medikamenter Inflammatoriske sår Vaskulitter Pyoderma gangrenosum Necrobiosis lipoidica diabeticorum Panniculitter Cryoglobulinemi Cryofibrinogenemi Antifosfolipid syndrom Calcinose Sclerodermi-sår 43

44 Når mistenke at et sår er inflammatorisk eller kan skyldes en inflammatorisk tilstand: Kardinal-tegn: Livedo racemosa eller microlivedo Lilla misfargede sårkanter Underminering eller undulerende sårkanter Uvanlig lokalisasjon,- ikke forenlig med vaskulært sår Når kardinal-tegn ikke er tilstede: Ingen tydelige tegn på venøs insuffisiens God arteriell sirkulasjon Ingen tegn til nevropati som kan forklare såret Såret har ikke oppstått som følge av traume Se på hele pasienten: er det tegn som kan tyde på en inflammatorisk tilstand? Sclerodermi Revmatoid artritt Dermatomyositt Mb Chrohn / Ulcerøs colitt Panuncialman J, Falanga V Basic apporach to inflammatory ulcers Dermatologic Therapy 2006;19:

45 Kardinal tegn: - livedo racemosa - livedo reticularis (cutis marmorata) 45

46 Kardinal tegn - lilla misfargede sårkanter Venstre bilde: Wollina U, Pyoderma gangrenosum, - a review, OJRD 2007; 2 Høyre bilde: Dissemond J, Körber A, Grabbe S, Differential diagnosis of leg ulcers, JDDG 2006; 4:

47 Kardinal tegn - underminering - undulerende sårkanter 47

48 Kardinal tegn - uvanlig lokalisasjon 48

49 Behandling av inflammatoriske sår Finne evt bakenforliggende årsak, og behandle denne Adekvat immunmodulerende behandling Kontroll over infeksjon Ikke kirurgi før kontroll over inflammasjon 49

50 Noen sentrale punkter: Inflammasjon En respons på eget vev når dette er ødelagt eller på feil sted En respons på mikrober som differensieres i henhold til grad av vevsskade Immununddragelse/ Immune evasion: mikrobene slår tilbake! Hudskade Inflammasjon for opprydning av skadet vev Inflammasjon for kontroll over mikrober Antimikrobielle peptider Vårt endogene «antibiotikum» med mange tilleggsfunksjoner Sårinfeksjon: kliniske kriterier OBS: Ved kroniske sår tilleggskriterier utover de tradisjonelle Inflammatoriske sår Skal tidlig til spesialist Utredning! Immunsuppresjon før «kniv og gaffel» får komme til! 50