Overfølsomhet for mat hva kan prøver og tester fortelle deg? Dag Tveiten, Lab1. Laboratorium Forskning HiOA/Johns Hopkins/

Transkript

1 Overfølsomhet for mat hva kan prøver og tester fortelle deg? Dag Tveiten, Lab1 Laboratorium Forskning HiOA/Johns Hopkins/

2 >5000 analyser ISO Akkrediterte analyser >7000 ansatte

3 Largest independent CLS group in Europe One-stop-shop for routine and specialty parameters Synlab at a glance > 700 million revenues p.a. Integrated pan-european service provider c. 5,000 parameters offered, c. 60 new parameters introduced every year c. 300 million test parameters analysed p.a. > 7,000 employees Broad portfolio of laboratories Independent full service labs Specialized reference labs Small routine labs Large portfolio of hospital labs Diversified customer base GPs and medical specialists Hospitals and clinicians Occupational practitioners Source: Deutsche Bank estimates 1) Sorted by estimated revenues 2) LTM Sep 2012 as per the latest Labco bond OM Independent European lab operators ( m) 1 Robert.steinwander@synlab.com Page 3

4

5

6 Vi ser bare toppen av isfjellet! IgE matallergi, cøliaki, laktoseintoleranse (ca 3 % av befolkningen) Peptider Non cøliaki gluten sensitivitet Under vannskorpa: De udiagnostiserte matoverfølsomhetsreaksjonene IgG medierte matreaksjoner 25% 40% oppgir at de har reaksjoner på mat ved selvrapportering, bare 3 % får en diagnose (Kilde: Norsk helseinformatikk.no, NRK, HDir)

7 Brandtzaeg, P. Food allergy: separating the science from the mythology. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 7, (2010)

8

9 Interesting Facts ~20 ft long ~3,000 sf!!! A.Fasano

10 Mikro næringsstoffer vitaminer, mineraler

11 0,03 mm

12

13

14 Tarmpermeabilitet «Lekk tarm»

15 Exploring the gut to brain connection in psychiatric disorders Factors affecting the GI tract Food antigens GI inflammation & infection Bacterial translocation & the microbiome Relevance to brain Direct effects of peptides, pathogens & microbes Associated immune activation Complement C1q & synaptic pruning Access through CSF Maternal exposures E. Severance Infection Inflammation Stress Toxins Genes

16 Gluten Causes Leaky Gut and Inflammation by Releasing Zonulin Brain Inflammation

17 Laboratorieanalyser Tarmpermeabilitet: Laktulose/Mannitol Test Urin Lab1 Zonulin Serum Lab1 IgG antistoffer Matpanel Serum Lab1 α 1 Antitrypsin Fæces Lab1

18 Immunrespons

19 IgG medierte matallergier - Immunkomplekser Peptidylarginine deiminases (PADs) Kilde: Professor Per Brandtzæg, Laboratorium for immunhistokjemi og immunpatologi (LIIPAT), Avdeling for patologi, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet

20 HVA ER DET MED GLUTEN?

21 Knut Lundin, RH 2013

22 Hva er så spesielt med Gluten? Kilde: Allesio Fasano

23 Q=glutamin P=prolin

24 Kilde: Allesio Fasano

25 HVA ER DET MED GLUTEN? Cøliaki Glutensensitivitet uten cøliaki Gluten allergi type I IgE mediert Gluten nevropati ttg Isoenzym 6 IgA/IgG Gluten allergi type III IgG mediert Gluten eksorfiner A4, A5, B4, B5, C

26 Cøliaki Definisjon: Forekomst: Symptomer: Funn: Diagnostikk: Behandling: Genetisk betinget, autoimmun, kronisk inflammatorisk tarmsykdom som utløses ved inntak av glutenholdige matvarer Prevalens er i Norge ca 400 pr , men bare 25 40% får stilt diagnosen, dvs underdiagnostisert Symptomene kan debutere i alle aldre og er ofte ukarakteristiske. Mest typisk er (voluminøs) diaré, oppblåst mage og tegn på næringsmangel, men mange er også asymptomatiske Kliniske funn er forholdsvis sjeldne, hos barn kan det foreligge veksthemming Mest sensitive test er transglutaminase antistoffer ttg IgA/deamidert gliadin IgG, DQ2/8 Biopsi Behandlingen er glutenfri kost

27 Increased Prevalence Over Time in U.S.A. (in Line with Other Autoimmune Diseases) % CD prevalence (%) % 0.45% year During the past 35 years the true prevalence of CD in USA doubled every 15 years. C. Catassi et al, Annal Med (on line ahead of print)

28

29 Kilde: Knut Lundin, RH

30 Dermatitis herpetiformis Norsk Cøliakiforening har informasjon om cøliaki og glutenfritt kosthold.

31 Glutensensitivitet uten cøliaki (NCGS) Definisjon: Kronisk inflammatorisk tarmsykdom som utløses ved inntak av glutenholdige matvarer Forekomst: Prevalens 2 6% Symptomer: Mage Tarm: Oppblåsthet og magesmerter (80%), diare (50%), forstoppelse, vekslende diare og forstoppelse, kvalme, GERD, aphter Ekstra intestinale: Tretthet, hodepine, angst, nedsatt konsentrasjonsevne, muskel og leddsmerter med flere Laboratorietester: Utelukke cøliaki (ttg IgA/deaglia IgG) og IgE mediert hveteallergi (IgE) DQ2/8 (ca 50%), høye titer av IgG/IgA gluten/gliadin (ca 50%) Ved provokasjon med gluten, kommer det raskt symptomer (innen få timer). Ved eliminasjon av gluten, forsvinner symptomene raskt. Behandling: Behandlingen er glutenfri kost i en periode (for eksempel 6 mnd). Elli L et al. Non celiac gluten sensitivity: Time for sifting the grain. World J Gastroenterol 2015

32 Glutenintoleranse uten cøliaki (Non celiac gluten sensitivity NCGS) Det er for tiden stor internasjonal interesse for glutenintoleranse uten cøliaki, som på engelsk gjerne kalles «non celiac gluten sensitivity», sier overlege Knut E.A. Lundin ved Seksjon for gastromedisin, Oslo universitetssykehus. Enkelte data tyder på at tilstanden rammer 5 6 % av befolkningen. Tidsskr Nor Legeforen nr. 5, 2012; 132

33

34 IgE hveteallergi Definisjon: Forekomst: Symptomer: Diagnostikk: Behandling: Straks allergi overfor hvete/gluten Ukjent, men ca. 1% av befolkningen har IgE mediert matallergi Noen kan reagere på inhalasjon av hvetestøv. Det er rapportert forverring av barneeksem hos småbarn med hveteallergi etter inntak av hvete. Noen spedbarn med veksthemning, oppkast og diaré har kumelk og eller hveteallergi. IgE hvete/gluten, prikktester Behandlingen er glutenfri kost

35 Fisk og Skalldyr Nøtter, Peanøtter, Mandler Jordbær

36 Gluten nevropati Definisjon: Forekomst: Symptomer: Diagnostikk: Behandling: Pasienter med gastrointestinale symptomer som tyder på gluten sensitivitet, og som utvikler neurologiske symptomer. Kan ha cøliaki, men ikke nødvendig. Ukjent Magesmerter, Diare, Forstoppelse, Kvalme, Nevrologiske og psykiatriske symptomer/diagnoser: Schizofreni ALS Ataksi Nevropatier Transglutaminase Isoenzym 6 IgA/IgG Lab1 ttg IgA/dea.glia IgG Lab1 Behandlingen er glutenfri kost

37

38

39 Gluten eksorfiner Peptider i Urin Definisjon: Forekomst: Symptomer: Peptider (små korte proteinfraksjoner fra gluten) kan passere magetarm og blodhjerne barriere og forårsake symptomer Ukjent Nevrologiske og psykiatriske symptomer ADHD, ADD Autismespekter Schizofreni Dysleksi.. Laboratorietester: Peptider i Urin (gluten + casein) Lab1 Behandling: Behandlingen er glutenfri kost

40 Peptides in Urine Symptoms may be caused by opioid peptides formed from the incomplete breakdown of foods containing gluten and casein. Increased intestinal permeability, also referred to as the leaky gut syndrome, has been suspected in to be part of the chain of events that allows these peptides to cross the intestinal membrane, enter the bloodstream, and cross the blood brain barrier, affecting the endogenous opiate system and neurotransmission within the nervous system. The resulting excess of opioids is thought to lead to behaviors noted in the different diseases, and the removal of these substances from the diet could determine a change.

41 Opioide peptider i hjernen Figur 2. Opioide peptider virkning på reseptorer i hjernen. Venstre: normal dopaminproduksjon. Høyre: uhemmet dopaminproduksjon.

42 LC MsMs HPLC UV

43

44

45

46 Pre analytiske forhold Peptider i Urin: 1. Spise variert siste 2 3 uker før undersøkelsen skal utføres 2. Begrens inntak av væske døgnet før undersøkelsen skal utføres 3. Første morgenurin 4. Urinen må straks over på monovetten tilsatt peptidasehemmer 5. Leveres/sendes Lab1

47 IgG mediert matallergi Definisjon: Forekomst: Forsinket immunreaksjon (type III) initiert av matproteiner Prevalens ukjent Symptomer: Mage Tarm: Oppblåsthet og magesmerter, diare, forstoppelse, vekslende diare og forstoppelse, kvalme, GERD m.m. Ekstra intestinale: Tretthet, hodepine, angst, nedsatt konsentrasjonsevne, muskel og leddsmerter, autoimmunitet, overvekt, +++ Laboratorietester: IgG antistoffer IgG Matpanel 22/44 Lab1 Behandling: Eliminasjonsdiett (husk alltid å tilføre vitaminer, mineraler og fettsyrer ved eliminasjonsdietter)

48 IgG medierte matallergier - Immunkomplekser Peptidylarginine deiminases (PADs) Kilde: Professor Per Brandtzæg, Laboratorium for immunhistokjemi og immunpatologi (LIIPAT), Avdeling for patologi, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet

49 Background C1q C1q is the first molecule that recognizes immunoglobulins coupled to antigens. C1q is activated by and forms immune complexes with casein and gluten peptides. Immunecomplexes activate inflammation IgG, IgA, IgM C1q (1p36) C1q C1q receptor Casein/gluten Macrophage Boulanger, Neuron 2009; Boulanger & Shatz, Nat Rev Neurosci. 2004; Goddard et al., PNAS 2007; Corriveau et al., Neuron 1998; Huh GS et al., Science 2000; Stevens et al., Cell 2007 Cytokines

50 Elevated C1q-associated immune response in schizophrenia C1q-immune complexes specific to food antigens C1q autoantibodies & C1q-immune complexes OR 3.26, p<0.03 (age, gender, race MLR) OR 8.02, p< % Overall group seroposi vity for food an gen CICs Overall group seroposi ity for C1q 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0% 20.0% 10.0% 0.0% 0.0% Controls (n=63) RO SZ (n=38) OR 4.52, p<0.009 Non-RO SZ (n=65) Controls (n=63) RO SZ (n=38) Non-RO SZ (n=65) C1q levels correlated with: Casein & gluten in controls & schizophrenia ASCA in schizophrenia Severance et al, 2012b

51 ELISA

52 IgG 22 (Screening test Kvalitativ) IgG gluten: Inneholder alle former av gliadin α,β,γ og ω + high molecular weight (HMW) glutenin og LMW aggregerte gliadiner.

53 IgG 44 (Kvantitativ) IgG kumelk: Tester mot hele protein fraksjonen i kumelk, dvs caseinene og myseproteinene. Myseprotein er det flytende biproduktet som blir igjen ved osteproduksjon. Myse blir til overs når melken koagulerer. Myseprotein inneholder betalactoglobulin, alpha lactalbumin og albumin. IgG ostestoff: ost basert på kumelk (Edamer, Emmentaler, Gouda, Parmesan, Camembert med flere) IgG surmelk: Surmelks produkter inneholder bare små mengder med casein, men de kan ikke sies å være casein frie.

54 IgG 44 (Kvantitativ) Diagnose: D01 Abdomen symptomer/plager INA Negativ cøliaki tester Negativ colonskopi og gastroskopi ISO sertifisert lab Forskning Cut off <12

55 Diagnose: Irritabel Tarm Syndrom (IBS) eks på svar IgG 44 Matpanel Resultatet gir grunnlag/pekepinn for en "skreddersydd" eliminasjons/provokasjons diett. Eliminasjons/provokasjons diett er viktig for å kartlegge og bekrefte eventuelle reaksjoner. Resultatet av analysen er ikke egnet til å stille diagnose alene.

56 IBS og IgG mediert matallergi

57 Studier basert på Lab1 IgG Matpanel tester: Bentz S et al. Clinical Relevance of IgG antibodies against Food Antigen in Crohn s Disease: A Double Blind Cross Over Diet Intervention Study. Digestion 2010;81: Aydinlar EI et al. IgG Based Elimination Diet in Migraine Plus Irritable Bowel Syndrome. Headache Mar;53(3): Alpay K et al. Diet restriction in migraine, based on IgG against foods: A clinical doubleblind, randomized, cross over trial. Cephalalgia Jul;30(7): Wilders Truschnig M et al. IgG Antibodies Against Food Antigens are Correlated with Inflammation and Intima Media Thickness in Obese Juveniles. Exp Clin Endocrinol Diabetes Apr;116(4):241 5 Uzunismail H et al. The effects of provocation by foods with raised IgG antibodies and additives of the course of Crohn s disease: A Pilot Study. Turk J Gastroenterol 2012;23:19 27 Wilders Truschnig M et al. Anti food antibodies in obese and underweight children. Institute for Laboratory Medicine, Medical University Graz, Austria. (unpublished) Spöttl T et al. Food Intolerance in Crohn s disease. Department of Internal Medicine I, University of Regensburg, Germany. (unpublished)

58

59

60 NB! Tolkning av IgG anstistoffer mot matproteiner!! IgG antistoffer mot matantigener kan være et utrykk for matinntak IgG antistoffer mot matantigener kan være et utrykk for immun mediert type III allergi og forårsake symptomer Resultatet gir grunnlag/pekepinn for en "skreddersydd«eliminasjons/ provokasjons diett Eliminasjons/provokasjons diett er viktig for å kartlegge og bekrefte eventuelle reaksjoner Gullstandard Resultatet av IgG analyse er ikke egnet til å stille diagnose alene. Cut off (høyt titer >15 ug/ml) Kryssreaksjoner

61 Casein Gluten Elevated antibodies to food-derived peptides in psychiatric disorders 1. Antibody levels to bovine milk caseins are increased in cases compared to controls. 2 Anti-casein IgG ANOVA, p< OR 8.13, MLR, p< Severance et al, 2010

62 Kryssreaksjoner: Gutt på 5 år, positivt for gluten og kaffe! Gutten har aldri dukket kaffe og foreldrene er skeptiske til resultatene. Hvordan skal vi tolke dette svaret? 1) Det kan skyldes persisterende IgG kaffe antistoffer fra mor (IgG fra mor til barn gjennom amming). 2) Gluten kan kryssreagere med kaffe. Man antar at ca 10% kaffe protein og gluten protein kryssreagerer. Det betyr at ikke at alle glutensensitive personer er positive på IgG kaffe eller vise versa, det skjer bare der hvor antistoffet er rettet mot identiske epitoper. Referanse: Vojdani A, Tarash I. Cross Reaction between Gliadin and Different Food and Tissue Antigens. Food and Nutrition Sciences, 2013, 4, 20 32

63 AUTISME Gutt, Brage født 2010 henvist av fastlege med sp. om matoverfølsomhet peptider / IgG

64 Tvilling ikke utviklet seg i samme tempo som tvillingbroren Vansker med språk og mellommenneskelig non verbal kontakt Blikk kontakten var dårlig og han virket «fjern» Mye luft i magen Mindre oppblåst når mor holdt seg unna melkeprodukter Når 3 år hadde han nesten ikke verbalspråk På denne tiden hadde han mye vondt i magen, og hadde vanligvis kun avføring én gang per uke. Autismediagnose Gjengitt med tillatelse fra foreldre

65 Etter flere tester i det offentlige gikk vi til private instanser. Fastlege rekvirerte prøver til Lab1 IgG 44 Matpanel Peptider i Urin Hva fant vi? Gjengitt med tillatelse fra foreldre

66

67

68

69 Melkeprotein og gluten eliminasjon Vi la om kosten fullstendig og opplevde umiddelbart en endring Etter én uke med ny kost sluttet han med bleier, og språkutviklingen skjøt i været. Det gikk bare et par måneder, så kunne han forme og uttale lange setninger bedre humør mellommenneskelige kontakten ble klart bedret I dag er Brage en svært sosial gutt på 5 år, han har alle ordlydene med unntak av /r/ og snakker med lange grammatisk korrekt oppbygde setninger Det er lite som skiller han fra andre barn med i dag. Han har fortsatt autismediagnose, men jeg er usikker på hvor riktig den er ut fra hans adferd er per i dag Jeg er ikke i tvil om at denne eksplosjonsartede bedring er en direkte konsekvens av den endrede kosten hans. Vi merket det på dagen. De dagene hvor han uheldigvis får i seg noe som han ikke tåler blir han fjern og «vimsete». Gjengitt med tillatelse fra foreldre

70

71 Takk for oppmerksomheten!