Farmakogenetikk. viktigere for pasienten enn interaksjoner KURS PSYKOFARMAKOLOGI, DIAKONHJEMMET Espen Molden. Forskningsleder/professor II

Transkript

1 Farmakogenetikk viktigere for pasienten enn interaksjoner KURS PSYKOFARMAKOLOGI, DIAKONHJEMMET Espen Molden Forskningsleder/professor II Senter for Psykofarmakologi, Diakonhjemmet Sykehus Farmasøytisk institutt, UiO

2 Faktorer som bidrar til farmakologisk variasjon Kostholds(u)vaner, livsstil (røyking m.m.) Alder, kjønn Organfunksjon (nyrefunksjon/gfr m.m.) Inflammasjon, akutt sykdom Interaksjoner (legemidler/naturmidler) Farmakogenetikk/arv (medfødte mutasjoner) Betydning av enkeltfaktorer kan avhenge mye av andre faktorer

3 CYP2D6-interaksjon: metoprolol (Selo Zok) + paroksetin (Seroxat) Ca 5-dobling i biologisk metoprololdose (1 tbl. -> 5 tbl.) - Tilsvarende med fluoksetin (Fontex) og bupropion (Wellbutrin), men mindre med citalopram (Cipralex/Cipramil; x 2) - Ca norske pasienter* behandles med metoprolol + Seroxat, Fontex eller Wellbutrin Clin Pharmacol Ther 2000;67: % født med like dårlig metabolisme av metoprolol som Seroxat medfører (-> ca metoprolol-pasienter*) Molden & Spigset. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131: *Basert på data fra Reseptregisteret

4 Serumkonsentrasjon ved samme dose Metoprolol (Selo Zok) og CYP2D6-genetikk Ca. 90 % av pasientene UMs EMs HEMs PMs Pharmacogenetics 2002;12:465 Clin Pharmacol Ther 2004;76:302 Hvor mye lavere dose bør PMs ha sammenlignet med EMs/HEMs?

5 Naturalistisk studie Rotterdam study - >1500 pasienter - CYP2D6 PMs: 20% lavere dose signifikant lavere puls/blodtrykk 4 ganger økt risiko for bradykardi

6 CYP-genetikk medfødt treg eller ultrarask metabolisme 1 allel fra mor og 1 allel fra far CYP2D6-5-10% homozygot trege omsettere ( poor metabolizers, PMs) - 2-5% ultraraske omsettere ( ultrarapid metabolizers, UMs) - Metoprolol (Selo Zok) + mange psykofarmaka, kodein (P Forte), tamoksifen*, donepezil (Aricept) + m.fl. CYP2C19-3-5% PMs (15-20% blant asiatere) - 3-5% UMs - Antidepressiva (bl.a. Cipralex), klopidogrel* (Plavix) + m.fl. CYP2C9-1-3% PMs - Warfarin (Marevan), losartan* (Cozaar), sulfonylureaderivater + m.fl. *prodrugs

7 Aktuelle CYP-legemidler ( konservativ liste) Enzym Hemmere Indusere Substrater (>50% av total eliminasjon) CYP3A4 CYP2D6 CYP2C19 CYP2C9 CYP1A2 Amiodaron (Cordarone) Diltiazem (Cardizem) Erytromycin (Ery-Max) Flukonazol (Diflucan) Grapefruktjuice Granateplejuice Itrakonazol (Sporanox) Ketokonazol (Fungoral) Klaritromycin (Klacid) Nelfinavir (Viracept) Ritonavir (Norvir) Verapamil (Ispotin) Bupropion (Wellbutrin) Fluoksetin (Fontex) Metadon Paroksetin (Seroxat) Terbinafin (Lamisil) Fluoksetin (Fontex) Fluvoksamin (Fevarin) Omeprazol (Losec) Vorikonazol (Vfend) Amiodaron (Cordarone) Flukonazol (Diflucan) Metronidazol (Flagyl) Trimetoprim/sulfa Ciprofloxacin (Ciproxin) Fluvoksamin (Fevarin) Bosentan (Tracleer) Fenytoin (Epinat) Johannesurt Karbamazepin (Tegretol) Rifampicin (Rimactan) [ingen kjente] Fenytoin (Epinat) Johannesurt Rifampicin (Rimactan) Bosentan (Tracleer) Johannesurt Rifampicin (Rimactan) Røyking Rifampicin (Rimactan) Alprazolam (Xanor), Apixaban (Eliquis), Atorvastatin (Lipitor), Buspiron (Buspar), Ciklosporin (Sandimmun), Eletriptan (Relpax), Eplerenon (Inspra), Ergotamin (Anervan), Etinylestradiol (Ppiller), Felodipin (Plendil), Kabergolin (Cabaser), Karbamazepin (Tegretol), Klonazepam (Rivotril), Larkanidin (Zanidip), Nifedipin (Adalat), Quetiapin (Seroquel), Repaglinid (Actos), Risperidon (Risperdal), Rivaroksaban (Xarelto), Sildenafil (Viagra, Revatio), Saxagliptin (Onglyza), Simvastatin (Zocor), Sitagliptin (Januvia) 1, Solifenacin (Vesicare), Tadalafil (Cialis), Ticagrelor (Brilique), Vardenafil (Levitra) Amitriptylin (Sarotex), Atomoxetin (Strattera), Haloperidol (Haldol), Klomipramin (Anafranil), Kodein* (P. Forte), Metoprolol (SeloZok), Mianserin (Tolvon), Nortriptylin (Noritren), Perfenazin (Trilafon), Risperidon (Risperdal), Tamoxifen* (Nolvadex), Tramadol* (Nobligan), Venlafaksin (Efexor), Vortioksetin (Brintellix) Amitriptylin (Sarotex), Citalopram (Cipramil), Escitalopram (Cipralex), Diazapam (Valium), Klomipramin (Anafranil), Klopidogrel* (Plavix), Moklobemid (Aurorix) Fluvastatin (Lescol), Fenytoin (Epinat), Glibenklamid, Glimeperid (Amaryl), Glipizid (Mindiab), Irbesartan (Aprovel), Losartan* (Cozaar), Nateglinid (Starlix), Warfarin (Marevan) Duloksetin (Zymbalta), Klozapin (Leponex), Olanzapin (Zyprexa), Propranolol (Inderal), Teofyllin (Theo-Dur), Warfarin (Marevan) *Omdannes til aktiv form via det aktuelle enzymet

8 CYP2D6-genetikk: Psykofarmaka PMs 50 % lengre liggetid på psykiatriske institusjoner Clin Lab 2006;52:237 PMs bytter antidepressiva 5-6 ganger så ofte Br J Clin Pharmacol 2008;65:558 PMs 4-5 oftere parkinsonbivirkninger av antipsykotika Pharmacogenetics. 2002;12:235 PMs 3 ganger økt risiko for bivirkning av risperidon (Risperdal) J Clin Psychiatry 2005;66:15

9 Kasuistikk hjerte/kar Type 2 diabetes, hyperkolesterolemi, infarkt -> postinfarkt hjertesvikt Legemidler - Amaryl (glimeperid); 4 mg daglig [CYP2C9] - Simvastatin; 40 mg daglig - Plavix (klopidogrel); 75 mg daglig [CYP2C19] - Diural (furosemid); 20 mg daglig - Cozaar (losartan)*; 50 mg daglig [CYP2C9] - Selo Zok (metoprolol); 25 mg daglig [CYP2D6] - Marevan (warfarin); etter skjema [CYP2C9] *byttet fra ramipril (Triatec) p.g.a. tørrhoste CYP-test - 2C9*3 homozygot (defekt metabolisme, PM) - 2D6*4 homozygot (defekt metabolisme, PM) - 2C19 normal [-> god aktivering/effekt Plavix] Framtidig bruk Kamal, Norstad & Molden. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128:

10 CYP2D6-genetikk: kodein (Paralgin F) Kodein PMs mangelfull smertedempning Pain Pract 2007;7: UMs økt risiko for respirasjonsdepresjon N Engl J Med 2004;351: Kodein ( inaktiv ) CYP2D6 Morfin (10-40X mer potent)

11 Escitalopram (Cipralex) betydning av CYP2C19-genotype 25 S-citalopram konsentrasjon (nm/mg) *17/*17 *1/*17 *1/*1 *17/def *1/def def/def (Ultrarask) (Normal) (Langsom) Rudberg I, Mohebi B, Hermann M, Refsum H, Molden E. Clin Pharmacol Ther Feb;83(2):322-7.

12 Medfødt variasjon i reseptorfølsomhet; f eks serotonintransportør Promotor -mutasjon i serotonintransportørgenet - Lang (l) eller kort (s) promotorvariant - l-allelet gir høyere uttrykk/aktivitet av transportør enn s-allelet - Homozygote bærere av s-allelet: 15-20% (kaukasere) - l-allelet assosiert med signifikant bedre effekt, raskere respons og høyere remisjonsrate av SSRI Serretti A, Mol Psychi 2007;12:247-57; Kato M, Mol Psychi 2008:1-28 Klinisk erfaring effekt antidepressiva 1/3 god effekt 1/3 middels effekt 1/3 ingen effekt

13 Analysepaneler i tillegg til CYP-genotyping - Serumkonsentrasjonsmåling: 160,- - Genetisk analyse: 75,- (per mutasjon)

14 Rekvirering av SSRI-panel (kostnad = 1 mnd Cipralex) Hvis problem: ved bivirkning/dårlig effekt - Retrospektivt Ved oppstart: for å unngå problem - Prospektivt [SSRI-forskrivning ved alvorlig depresjon eller demensdiagnose] Strategier hos pasienter med kort/kort -genotype Valg av behandling uten serotoninreopptakshemming som sentral virkningsmekanisme - Mirtazapin (Remeron), mianserin (Tolvon), moklobemid (Aurorix), duloxetin (Cymbalta), bupropion (Wellbutrin) eller reboxetin (Edronax) [+ vortioksetin (Brintellix)?]

15 Aktuelle indikasjoner for farmakogenetiske analyser Retrospektivt (løse/oppklare problemer) - Bivirkning/mangelfull effekt av aktuelle legemidler Prospektivt (forebygge problemer) - Langvarig psykofarmakologisk behandling (CYP-screening) - Hjerteinfarkt/hjertesvikt (CYP-screening) - Oppstart av Marevan, særlig ved ny hjerteklaff (panel) - Oppstart av simvastatin/atorvastatin 40 mg daglig (panel) - Oppstart av SSRI ved alvorlig depresjon/demens (panel) - Oppstart av livsviktige prodrugs* (klopidogrel/cyp2c19 og tamoksifen/cyp2d6) *Solhaug & Molden. Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136:434-6

16 Hovedpoenger Genetisk variasjon viktigere(!?) årsak til bivirkninger og mangelfull effekt enn interaksjoner Gentesting bør brukes aktivt på utvalgte pasientgrupper - Ikke dyrt, engangstest: løse/forebygge problemer - Forventet langvarig psykofarmakologisk behandling god indikasjon - Tilpasse legemiddelvalg og dose basert på pasientens genotype Utfordringer: kompetanse + bruk/overføring av informasjon i helsevesenet - Informasjon kan brukes på tvers av terapiområder