LUNGEFORUM SKANDINAVISK TIDSSKRIFT FOR LUNGEMEDISIN

Transkript

1 LUNGEFORUM SKANDINAVISK TIDSSKRIFT FOR LUNGEMEDISIN ÅRGANG 14 UTGAVE 02 JUNI 2004 F Bronkial hyperreaktivitet - klinisk anvendelighed Eldre mennesker i tynn luft - Går det bra? Interaksjon mellom hjerte- og lungesykdom

2 i innhold: F Leder: Respirasjonsfysiologi - et smertens barn? Per Bakke Side 4 Bronkial hyperreaktivitet - klinisk anvendelighed Celeste M Porsbjerg, Linda Makowska Rasmussen, Vibeke Backer Side 5 Eldre mennesker i tynn luft - Går det bra? Jon A Hardie Side 19 Interaksjon mellom hjerte- og lungesykdom Heidi Grundt Side 25 Inntrykk fra ATS 2004 Nyheter inom astmaforskningen Maria Gunnbjørgnsdotti Underdiagnostisering, manglende videnskabelig Side 32 aktivitet og bedre karakterisering af KOL Thomas Ringbæk Side 34 Vurdering av sykdomsgrad og behandlingseffekt hos KOLS pasienter Jon A Hardie Side 37 Nordiske lungemedisinske doktorgrader Studies on endogenous testosterone in Tromsø men and testosterone supplementation in men with chronic obstructive pulmonary disease Johan Svartberg Side 40 Astmaøkning blant voksne i Oslo Jan Brøgger Side 42 Svar på spørsmål til artiklene Side 39 Veiledning til forfattere Side 43 SKANDINAVISK TIDSSKRIFT FOR LUNGEMEDISIN REDAKSJON: Per Bakke Christer Janson Vibeke Backer Bankgiro: Redaksjonell adresse: per.bakke@helse-bergen.no Luft i bevegelse, virvelvind i et transparent lukket rom av Lawrence Malstaf Jesus_c_odd_size, en utstilling og forestilling av Kirsten Dehlholms Hotel Pro Forma i København. 50 medvirkende fra fem forskjellige land fremtrer enkeltvis eller i grupper. De er valgt ut fra deres mennesketype, livshistorie, kunnen og viten. De møter tilskueren ansikt til ansikt - som en del av det samlede verk. De er odd sizes - de er det enestående forkledd som det alminnelige. Forsidebildet er tatt av en av utstillerne, lege og fotograf Regin Hjertholm 3

3 Leder Respirasjonsfysiologi - et smertens barn? Per Bakke Kunnskap om respirasjonsfysiologi og patofysiologi er meget nyttig i både utredning, diagnostikk og behandling av ulike lungesykdommer og luftveissymptomer. En slik påstand vil alle umiddelbart kunne være enig i. Spørsmålet er imidlertid om vi som lungeleger tar konsekvensen av den. Det finnes i dag en rekke respirasjonsfysiologiske undersøkelser tilgjengelig. Fra enkle undersøkelser som måling av toppstrømshastighet (PEF) og spirometri til mer avanserte undersøkelser som gass diffusjon, nitrogen utvaskningsmåling, pletysmografi luftveismotstand og arbeidsbelastning med måling av oksygenopptak. Dette er alle undersøkelser som de fleste lungemedisinske avdelinger og seksjoner vil kunne gjøre. Uten at jeg har tall som kan underbygge det, vil jeg ut fra egen erfaring og etter å ha snakket med kolleger i både Sverige, Danmark og Norge, påstå at respirasjonsfysiologien er en del av lungemedisinen som de fleste av oss behersker dårlig. Selv tolkninger av de mest hyppigst benyttede undersøkelser som spirometri og gass diffusjon vil avstedkomme ulike tolkninger hos ulike lungeleger. Respirasjonsfysiologien er i en rivende utvikling, det kommer nye og forbedrede metoder som man gies mulighet til for eksempel å koble respirasjonsfysiologiske undersøkelser til billed-diagnostiske metoder (1). Hvis vi ønsker å beholde respirasjonsfysiologien som en del av lungemedisinen bør vi derfor vie den større oppmerksomhet enn tilfellet er i dag. Hva bør vi så gjøre? Det første vi bør gjøre er å kartlegge behovet blant nordiske lungeleger for opprustning av respirasjonsfysiologien. Forutsatt at behovet er til stede bør det satses på flere felt. En kunne tenke seg felles nordiske respirasjonsfysiologiske kurs for lungeleger og utdanningskandidater i lungemedisin. Vi kan ta initiativ til økt fokus på respirasjonsfysiologiske emner innen The European Respiratory Society School (ERS skolen). Norden har for tiden stor innflytelse i denne organisasjonen. Samtidig kan vi delta på de respirasjonsfysiologiske kursene som allerede arrangeres i regi av ERS skolen (2). Et annet tiltak er økt fokus på respirasjonsfysiologi på nordiske møter, for nordiske lungelegekongresser. Videre kan vi vektlegge respirasjonsfysiologien i utdanningen av lungeleger. Vi kan jobbe for å innføre sertifisering og jevnlig resertifisering av sykehusleger. Endelig kan en ha mer fokus på respirasjonsfysiologiske emner i Lungeforum. Dette nummeret inneholder to artikler med lungefysiologi. Celeste Porsbjerg og medarbeidere har skrevet en meget oversiktlig artikkel om anvendeligheten av bronkial hyperreaktivitetstesting (3). Også artikkelen til Jon Hardie inneholder sentrale respirasjonsfysiologiske aspekter i den aldrende lunge (4). En gruppe bestående av Einar Thorsen fra Bergen, Jann Mortensen fra København og Hans Hedenstrøm fra Uppsala vil arbeide for jevnlige respirasjonsfysiologiske emner i Lungeforum. Til syvende og sist er det imidlertid opp til oss som lungeleger å føle ansvar for å ivareta respirasjonsfysiologien innen lungemedisin og unngå at den blir et smertens barn. Referanser 1. Kavanagh BP. Lung recruitment in real time: learning was never so easy. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167: Porsbjerg, CM, Rasmussen LM, Backer V. Bronkial hyperreaktivitet. Klinisk anvendelighed. Lungeforum 2004; 13: Hardie J. Eldre mennesker i tynn luft Går det bra? Lungeforum 2004; 13:

4 Bronkial hyperreaktivitet - klinisk anvendelighed Celeste M Porsbjerg, Linda Makowska Rasmussen, Vibeke Backer BHR: Bronkial hyperreaktivitet. EIA: Anstrengelsesudløst astma (Exercise Induced asthma). EHV: Eukapnisk hyperventilation. 4 Hovedbudskaber Bronkial hyperreaktivitet (BHR) er en øget tendens til bronkokonstriktion, der primært ses hos astma patienter. BHR kan testes ved at påvirke den glatte muskulatur i luftvejene direkte eller indirekte. De direkte tests er kendetegnede ved en høj sensitivitet, men lav specificitet for diagnosen astma, hvorimod de indirekte tests har en lavere sensitivitet, men en høj specificitet. Der findes i dag simple og hurtige metoder til måling af BHR, der med fordel kan anvendes i diagnostik af astma i det kliniske arbejde. Indledning Astma sygdommen kendetegnes ved bronkial hyperreaktivitet (BHR); en øget følsomhed i luftvejene overfor forskellige stimuli, der hos astmapatienter medfører bronkokonstriktion. BHR er imidlertid ikke patognomisk for astma, idet BHR også forekommer ved andre tilstande, ligesom BHR ikke kan påvises hos alle astmatikere. Astma betragtes i dag grundlæggende som en inflammatorisk sygdom, idet sygdommen er kendetegnet ved inflammatoriske forandringer i luftvejene, som menes at være en udløsende faktor for den bronkiale hyperreaktivitet hos astmapatienter. Historisk set var astma oprindeligt en rent klinisk diagnose, idet sygdommen blev defineret ved tilstedeværelsen af de klassiske symptomer så som pibende vejtrækning, åndenød og hoste, eventuelt i kombination med objektive tegn såsom forlænget expirium og stetoskopisk bronkospasme. Siden hen blev diagnostiske tests, heriblandt spirometri udviklet, således at astma kunne beskrives som anfaldsvis bronkokonstriktion medførende nedsat ekspiratorisk kapacitet af obstruktiv karakter. BHR blev første gang beskrevet i 1921, hvor man efter subcutan injektion af pilocarpin (et cholinergicum) observerede astma- Celeste M Porsbjerg, cand.med. Porsbjerg@dadlnet.dk Lungemedicinsk Forskningsenhed, Bispebjerg Hospital, Bispebjerg bakke 23, 2400 København. Linda M Rasmussen, cand.med. makowska@adlnet.dk Lungemedicinsk Forskningsenhed, Bispebjerg Hospital, Bispebjerg bakke 23, 2400 København. Vibeke Backer, Lektor, dr med. backer@dadlnet.dk Lungemedicinsk Forskningsenhed, Intern medicinsk afdeling I, Universitets hospital Bispebjerg København, H:S, Danmark. tisk vejrtrækning hos astmapatienter, hvorimod raske forsøgspersoner ikke responderede. Spørgeskemaer af børn og unge har vist rimelig overensstemmelse mellem astmasymptomer og diagnosen astma, hvorimod astma symptomer hos voksne er mere uspecifikke, og kan være udtryk for andre lungesygdomme 1,2. Måling af BHR blev derfor udviklet i et forsøg på at definere en valid diagnostisk test for astmasygdommen, med henblik på at opnå en mere sikker diagnostik, ligesom man ønskede et objektivt mål for sygdommens sværhedsgrad, der kunne anvendes i den terapeutiske beslutningsproces. Gennem årene er der udviklet mange forskellige metoder til vurdering af BHR med dette formål, ligesom BHR indenfor klinisk forskning i tiltagende grad blevet en meget anvendt parameter i kraft af den formodede relation til luftvejsinflammationen. I det følgende gennemgås de mest anvendte metoder til måling af BHR med fokus på den foreliggende evidens for anvendeligheden i den kliniske hverdag. Den kliniske problemstilling Anvendeligheden af en diagnostisk test i det kliniske arbejde afhænger både af, om der foreligger et uopfyldt behov for sikker diagnostik, og af testens validitet. Mange astmatikere kan di- 5

5 agnosticeres med sikkerhed ved hjælp af en kombination af anamnesen, spirometri inklusive reversibilitet overfor beta-2 agonist og peak flow monitorering. Måling af BHR anvendes typisk udelukkende på den rest gruppe af patienter, der ikke kan diagnosticeres ved disse metoder. Dette skyldes blandt andet den relativt lave tilgængelighed af måling BHR i de fleste klinikker, samt det hidtil relativt store tidsforbrug til testen. Diagnostiske test: sensitivitet, specificitet, prædiktiv værdi og prætest diagnostisk sandsynlighed I vurderingen af anvendeligheden af enhver diagnostisk test indgår overvejelser om testens sensitivitet, specificitet og prædiktive værdi, hvoraf sidstnævnte influeres af prætest sandsynligheden for sygdom. Sensitiviteten er procentdelen af syge, der har en positiv test (sandt positive/alle syge) og specificiteten er procentdelen af raske, der har en negativ test (sandt negative/alle raske). I klinikken vil man som oftest yderligere være interesseret i den positive prædiktive værdi, der defineres som sandsynlighed for sygdom, givet at testen er positiv (sandt positive/ alle med positiv test). Som det fremgår, må man som udgangspunkt både kende forholdene for syge såvel som for raske for at kunne estimere antallet af falsk negative og falsk positive tests. Såfremt disse estimater endvidere skal have en generel validitet, må studiedesignet grundlæggende være epidemiologisk, hvor undersøgelsespopulationen består af et random sample af befolkningen af en repræsentativ størrelse for at undgå selektionsbasis. Denne type af evidens er varierende for flere af metoderne til vurdering af BHR, hvilket vanskeliggør en vurdering af den kliniske anvendelighed af disse tests i den generelle befolkning. Prætest sandsynligheden for sygdom påvirker vurderingen af en diagnostisk test; jo større sandsynligheden for sygdom er før testen, jo større vil den positive prædiktive værdi af testen blive. Således vil sandsynligheden for sygdom ved positiv test hos en person med astma symptomer være større end hos en person uden symptomer. Anvendeligheden af måling af BHR afhænger derfor af den population, man ønsker at vurdere, idet man må skelne imellem anvendeligheden i en generel befolkning og hos personer med astmalignende symptomer. Anvendeligheden i befolkningsundersøgelser afhænger således også af prævalensen af astma i den givne befolkning, idet testens værdi vil øges med en stigende astma prævalens. Den manglende konsensus angående en golden standard for diagnosticering af astma har endvidere medført, at forskellige studier har anvendt forskellige diagnostiske kriterier i evalueringen af de forskellige metoder, som anvendes ved måling af BHR, hvorfor resultaterne af de enkelte undersøgelser ikke nødvendigvis er sammenlignelige. Indirekte og direkte test Man skelner imellem de direkte tests, hvor der anvendes stoffer med direkte virkning på den glatte muskelcelle i luftvejene, og indirekte tests, hvor der anvendes stoffer, der medfører en frigørelse af en lang række mediatorer (histamin, leukotriener, prostaglandiner, acetylcholin og neuropeptider) i luftvejene med effekt på de glatte muskelceller. Specifikke stimuli er stimuli, som kun udløser bronkokonstriktion hos en subgruppe af astma patienter, såsom allergener og acetylsalicylat. Uspecifikke stimuli udgør derimod hovedparten af de anvendte stoffer til bronkoprovokation tests 3,4 (Tabel 1, Figur 1). Til direkte tests anvendes blandt andet et cholinergicum såsom methacholin og histamin, der generelt er blandt de mest an- Tabel 1: Uspecifikke bronchokonstriktorer. De mest anvendte stoffer er markeret med fed, kursiveret skrift. Direkte stimuli Indirekte stimuli Cholinergica: methacholin, Farmakologiske stimuli: acetylcholin, carbachol) Histamin Adenosin Prostaglandin D 2 Tachykininer (SP,NKA) LTC 4 /LTD 2 /LTE 4 Bradykininer Propanolol Metabisulphit /SO 2 Fysiske stimuli: Anstrengelsestest Ikke-isotone stoffer: Hyper- og hypotone aerosoler såsom Hypertont NaCl, distilleret H 2 0 Mannitol Eukapnisk hyperventilation. 6

6 Figur 1: illustration af virkningssted for forskellige typer af stoffer anvendt til bronkoprovokation) voksne hindres ofte af forhold som har relation til patienten, træthed, problemer med benene, ubehag ved testen, og dårlig kondition. Den eukapnisk hyperventilation (EHV) er en metode, som længe har levet en upåagtet tilværelse, men som i nyere tid er blevet standardiseret. EHV testen har specielt hos voksne en større diagnostisk værdi end anstrengelsestesten, hvorfor EHV nu blandt anvendes til vurdering af astma hos sportsfolk før deltagelse i OL 5. vendte stoffer til bronkoprovokationstests, hvorfor den samlede evidens for anvendeligheden af bronkoprovaktionstests er langt størst for disse stoffer 3 (Tabel 1, Figur 1). Blandt de indirekte tests, har de fysiske stimuli generelt været de mest anvendte; tests som anstrengelsestesten og provokation med hypertont saltvand. Adenosin bliver i stigende grad anvendt til indirekte bronkoprovokation, idet stoffet i lighed med mannitol (et hypertont sukkeralkohol i pulverform) synes at have en bedre korrelation med inflammationsgraden i luftvejene end de stoffer, der anvendes til direkte tests. Anstrengelsestesten blev første gang standardiseret i 1972, og har primært været anvendt til at vurdere tilstedeværelsen af anstrengelsesudløst astma hos børn; Sufficient fysisk anstrengelse af Metacholin/histamin. Histamin og methacholin er som anført de direkte virkende stoffer, der har været mest anvendt til bronkoprovokation, hvor methacholin i dag er det udbredte teststof, idet der er færre bivirkninger ved anvendelsen af methacholin. Den diagnostiske validitet er sammenlignelig for de to stoffer, hvorfor der i det følgende fokuseres på forholdene for methacholin 3,6. Peat et al påviste imidlertid at ikke astmatiske unge kunne have BHR overfor methacholin men ikke for histamine, og vise versa 7. Tabel 2: Diagram over sensitivitet, specificitet og korrelation med astma sværhedsgrad, luftvejsinflammation og behandlingsrespons for de mest anvendte typer tests for bronkial hypereaktivitet: Navn Sensitivitet Specificitet Korrelation Korrelation Korrelation med svær- med inflam- med behandlingshedsgrad mation respons* Direkte: Metacholin Høj Moderat Ringe Ringe God Histamin Høj Moderat Ringe Ringe? Indirekte: Osmolære tests: Nacl Moderat Høj God God? Mannitol Moderat Høj God? God? God? Exercise test Lav Høj Moderat? Moderat?? EHV Moderat Høj??? Farmakologiske indirekte tests: AMP Moderat - høj Høj God God? *Hvor godt korrelerer testen med det kliniske behandlingsrespons? 7

7 Virkningsmekanisme og praktiske udførelse: Methacholin og histamin er som anført stoffer, der har en direkte bronkokontraherende effekt på den glatte muskelcelle. Der findes flere forskellige protokoller til provokation med methacholin og histamin. Stofferne inhaleres som aerosoler i trinvist stigende doser, idet FEV1 måles ved hver dosisøgning. Der anvendes nebulizer, Devilbiss eller dosimeter til forstøvning. En positiv test defineres ved et fald i FEV1 på 20 %. Ved extrapolation mellem FEV1 ved sidste og næstsidste dosis beregnes den præcis dosis (PD20) eller den præcise koncentration (PC20) methacholin eller histamin, hvor FEV1 faldt med 20 %. Hos voksne anvendes der normalt en provokationsdosis på op til 16 mg/ ml methacholin/histamin; ved en positiv test er PC20 således < 16 mg/ml. Den diagnostiske værdi af testen afhænger dog som det fremgår nedenfor af skæringspunktet. Tids- og ressourceforbrug : Ved den hurtigste metode anvendes et dosimeter, ved hvilken det samlede tidsforbrug til testen er op til min, mens nebulizer metoden kan tage min, begge dog afhængig af sværhedsgraden af astma. Methacholin/histamin er på vandig form, og har en begrænset holdbarhed i køleskab, der influerer på prisen af den enkelte test, idet flaskerne indeholder væske til et antal tests. Dosimeteret skal tilsluttes atmosfærisk luft som drivgas, hvorfor en iltbombe skal være tilgængelig. Den diagnostiske værdi af en methacholin provokationstest er bedst hos personer med relativt høj prætest sandsynlighed for astma (f.eks. klassiske astmasymptomer), idet den positive prædiktive værdi er højest hos symptomatiske personer: I epidemiologiske undersøgelser af stikprøver af en generelle befolkning med en astma prævalens på 10 %, har testen en positiv prædiktiv værdi på ca % og en negativ prædiktiv værdi på % 8,9. Prædiktiv værdi af en negativ test er høj, og støtter antagelsen af at sandsynligheden for astma med en negativ test er lav. I en population af personer med astmasymptomer, hvor den reelle astma prævalens er på > 50 %, har testen derimod en positiv prædiktiv værdi på 86 % og en negativ prædiktiv værdi på 69 % (James) En falsk positiv test forekommer hos patienter med COPD, rygere og patienter med en pågående luftvejsinfektion og hos patienter med allergisk rhinitis, hvor op mod 30 % har en positiv test trods manglende astmasymptomer 6. Skæringspunktet for en positiv test defineres som anført generelt til 8 ìmol; jo lavere punktet sættes, jo mere vil specificiteten øges, hvorimod sensitiviten falder: Af ROC analyser fremgår det, at sensitiviteten er 92 % og specificiteten 89 % hos symptomatiske personer ved et cut-off point på 6.6 mol 10. For praktiske formål kan et skæringspunkt på point på ca. 4 mol med fordel kan anvendes ved tvivl om diagnosen ud fra patientens symptomatologi. Korrelationen til astma sværhedsgrad er relativt ubetydelig; hyppighed og sværhedsgrad af eventuelle symptomer kan således ikke forudsiges ud fra graden af BHR overfor methacholin. Det kan blandt andet forklares ved, at reproducerbarheden ved gentagelse af testen indenfor 1-8 uger er 1,5 fordoblingsdoser, hvilket med et 95 % s sikkerhedsinterval svarer til, at resultatet kan ændres med en værdi mellem 1,2 mg/ml og 12 mg/ml ved gentagelse 6. Korrelationen med luftvejsinflammationen er ligeledes lav, idet de fleste studier i bedste fald kun har kunnet påvise en ganske svag association mellem graden af inflammation i sputum (f.eks. eosinofili, mediatorer) og graden af BHR overfor methacholin 11,12. Korrelation med behandlingsrespons. Sont et al sammenlignede anvendelsen af BHR overfor methacholin med traditionelle mål for astmakontrol til titrering af steroid dosis i et randomiseret, prospektivt studie, og fandt at tillæg af BHR til de traditionelle mål såsom symptom score, spirometri og peak flow variabilitet øgede graden af astmakontrol signifikant 13. Indikationer I henhold til ovenstående bør metacholin provokation i den kliniske hverdag hovedsageligt anvendes til patienter med astmasymptomer, hvor de traditionelle undersøgelser såsom spirometri, reversibilitetstest for beta-2-agonist og peak flow monitorering ikke har kunnet verificere diagnosen. Ved anvendelse af et skæringspunkt over 16 mg/ml kan astma med stor sikkerhed udelukkes, på 4-16 er astma mulig, hvorimod et skæringspunkt på 1-4 mg/ml bør anvendes til sikker diagnosticering af astma. Methacholin provokation kan ikke anvendes til vurdering af astma sværhedsgrad, men der foreligger evidens for bedre astmakontrol hos patienter, hos hvem man har anvendt en negativ methacholin test som terapeutisk mål. 8

8 Hypertont NaCl Inhalation af hypertont saltvand som aerosol udløser bronkokonstriktion indirekte via en øgning af osmolariteten af den periciliære væske, der menes at øges frigørelsen af bronkonstriktive mediatorer såsom histamin fra inflammatoriske celler, blandt andet mastceller. Teoretisk må man således forestille sig, at et bronkokonstriktivt respons overfor hypertont saltvand i lighed med andre indirekte tests fordrer tilstedeværelsen af inflammatoriske celler i luftvejsslimhinden. Virkningsmekanisme og praktisk udførelse Hypertont NaCl menes at virke indirekte på den glatte muskelcelle via en stimulation af histamin blandt andet fra mastceller 14. Hypertont saltvand inhaleres som aerosol fra nebuliser i perioder af tiltagende varighed (f.eks 30 s, 1, 2, 4 og 8 min); FEV1 måles mellem hver inhalation. Et fald i FEV1 på 15 % af udgangsværdien defineres som en positiv test. Response/dose ratio (RDR) beregnes som det procentvise fald i FEV1 divideret med den totale indgivne mængde NaCl (%/ml ud fra en massefylde for NaCl på 1 mg/ml) 15. Tids- og ressourceforbrug : Testen tager i alt op til ca. 30 minutter, og kræver udstyrsmæssigt et forstøverapparat, der i dag findes i en håndholdt form, der tilsluttes elnettet, men som ikke kræver ekstern drivgas. Hypertont NaCl fremstilles i lighed med methacholin og histamin i flasker indeholdende tilstrækkelige mængder til flere test, dog er holdbarheden efter anbrud bedre end f.eks. histamin. Den diagnostiske værdi af BHR overfor hypertont NaCl har en højere specificitet end BHR overfor methacholin, hvorimod sensitiviteten er lavere (ca %) 15,16. En positiv NaCl test må formodes at være diagnostisk for aktiv astma 4. En falsk positiv test ses hos personer med allergisk rhinitis 17. Korrelationen til astma sværhedsgrad. Sværhedsgraden af astma synes at korrelere med responset overfor hypertont saltvand. Blandt andet er der fundet en sammenhængen mellem graden af anstrengelsesudløste astma symptomer og følsomheden overfor hypertont saltvand 18. Anstrengelsesudløst astma BHR overfor NaCl korrelerer med BHR responset overfor anstrengelsestesten og næsten alle patienter med anstrengelsesudløst bronkospasme har en positiv NaCl test 4. Korrelationen med luftvejsinflammationen. Der synes at være en bedre korrelation mellem luftvejsinflammation målt ved inflammatoriske markører i serum såvel som i sputum og BHR overfor hypertont NaCl sammenlignet med de direkte tests 19,20. Korrelation med behandlingsrespons. Behandling med inhalationssteroid nedsætter BHR overfor hypertont NaCl 21. Der findes ikke randomiserede undersøgelser, der har beskrevet om reduktion af BHR overfor NaCl medfører bedre astmakontrol, end de traditionelle behandlingsmål, om end det synes sandsynligt ud fra sammenhængen mellem astma sværhedsgrad og BHR overfor NaCl. Steroidbehandling nedsætter responset overfor NaCl hurtigere end overfor methacholin, og BHR overfor NaCl synes at kunne prædiktere en positiv effekt af steroid 22. Indikationer BHR overfor hypertont NaCl kan med fordel anvendes til at diagnosticere en aktiv astma, hvor man kan forvente godt respons overfor inhalationssteroid. Anstrengelsesudløst astma kan ligeledes diagnosticeres ved brug af NaCl testen, der er forbundet med en lavere risiko for udløsning af alvorlige astmasymptomer end selve anstrengelsestesten. Mannitol Mannitol testen er ind til videre primært blevet testet hos personer med en positiv test for methacholin, hypertont saltvand eller anstrengelse, hvor sensitiviten og specifiteten overfor astma diagnosen er relativt ubeskrevet. I et mindre studie af 17 astma patienter fandt Koskela et al, at kun 51 % havde en positiv mannitol test, hvorimod 81 % havde en positiv methacholin provokation 23. Virkningsmekanisme og praktisk udførelse Mannitol virker indirekte på den glattemuskelcelle, idet man formoder, at stoffet via en osmotisk effekt udløser frigørelse af blandt andet histamin og prostaglandiner fra inflammatoriske celler i luftvejene såsom mastceller 14. Mannitol testen er en kumulativ dosis provokations test, hvor patienten inhalerer stigende doser af mannitol på pulverform til en kumulativ dosis på 635 mg. Pulveret inhaleres fra en kapsel via en inhalator, svarende til de inhalationssystemer, man kender til gængse typer af medicin mod astma og KOL. En positiv test defineres som et fald i FEV1 på 15 % af udgangsværdien. Ved extrapolation mellem FEV1 ved sidste og næstsidste dosis beregnes den præcis dosis (PD15) mannitol, hvor FEV1 faldt med 15 %. 9

9 Tids- og ressourceforbrug : Det samlede tidsforbrug til mannitol testen er på ca. 30 minutter. Mannitol inhaleres via et simpelt pulver inhalationsdevice, der kræves således ikke drivgas eller elforsyning. Mannitolpulveret findes som anført i kapselform, i blister pakning, med en meget lang holdbarhed. Den diagnostiske værdi Som anført findes der indtil videre kun relativt lidt evidens for den diagnostiske værdi af mannitol testen hos personer mistænkt for astma. Da responset overfor mannitol imidlertid korrelerer med responset overfor methacholin hos personer med kendt astma, og med responset overfor anstrengelsestesten og EHV testen hos personer med anstrengelsesudløst bronkospasme, må man forestille sig, at mannitol testen har en diagnostisk profil svarende til hypertont NaCl 4. En falsk positiv test. Da mannitol testen endnu ikke er undersøgt epidemiologisk, findes der endnu ikke oplysninger om testens specificitet. Korrelationen til astma sværhedsgrad. Er ikke beskrevet i kliniske studier, dog synes data fra en undersøgelse af inhalationssteroids effekt på BHR over mannitol at antyde, at der findes en sammenhæng mellem symptomgrad og PC15 for mannitol 24. Korrelationen med luftvejsinflammationen. Hos astmatikere i behandling med inhalationssteroid korrelerer responset overfor mannitoltesten ikke med graden af eosinofili i sputum 25. Korrelation med behandlingsrespons. Behandlingsresponset overfor inhalationssteroider synes at korrelere med ændringen i BHR overfor mannitol, såvel med hensyn til symptombedring som stigning i FEV1, hvorfor mannitol synes at være en markør for det kliniske behandlingsrespons 24. Nedtitrering af steroiddosis. Patienter med positiv mannitol test vil opleve en forværring i deres astma inden for relativt kort tid: Ud af 50 astmapatienter fik alle med en positiv mannitol test således flere astmasymptomer i løbet af 6 måneders trinvis reduktion af steroiddosis,sammenlignet med ca. 80 % af de patienter, der havde haft en negativ test 26. Indikationer Mannitol testen er en relativt ny test, der først bliver kommercielt for klinisk brug i det kommende år. Erfaringsgrundlaget er derfor endnu forholdsvis ringe, men testen synes velegnet til at diagnosticere steroidkrævende astma, ligesom testen formentlig kan anvendes til at monitorere behandlingsresponset. Ved nedtitrering af inhalationssteroid forudsiger en positiv mannitol test forværring af astma. Mannitol testen kan endvidere anvendes til at diagnosticere anstrengelsesudløst astma. Testen er let at udføre, mindre tidskrævende, sikker og med tilfredsstillende sammenhæng mellem sensitivitet og specificitet. Exercise test Anstrengelsesudløst bronkospasme ses hos næsten alle astmatikere 6. Anstrengelses testen er mere specifik end methacholin testen, men noget mindre sensitiv, således er en positiv anstrengelsestest sammenlignelig med en positiv methacholin test med en PC20 på 1-2 mg/ml. I modsætning til methacholin testen opnås der ikke dosis-responskurver ved anstrengelsestesten, der således enten har et positivt eller negativt resultat uden graduering af respons sværhedsgrad. Dette kan gøre anstrengelsestesten vanskelig fordi responset er uforudsigeligt. Virkningsmekanisme og praktisk udførelse Fysisk anstrengelse medfører en afkøling og udtørring af luftvejene som følge af den øgede ventilation, hvilket menes at stimulere frigørelsen af inflammatoriske mediatorer, såsom histamin og leukotriener 6. Alle typer af fysisk anstrengelse kan principielt anvendes til undersøge for anstrengelsesudløst astma. Der findes flere forskellige protokoller for anstrengelsestestning, idet kriteriet for en sufficient udført test er, at personen anstrenger sig maksimalt i 6-8 minutter.det er væsentligt, at intensiteten øges hurtigt for at undgå det refraktære respons, der ses ved langsom opvarmning. Hjertefrekvensen er det mest anvendelige mål for arbejdsintensiteten, om end ventilationsraten er tættere korreleret til det bronkokonstriktoriske stimulus 6. Et positivt respons defineres som et fald i FEV1 i forhold til udgangspunktet på 10 %. Tids- og ressourceforbrug : Anstrengelsestesten tager generelt ca. 30 minutter i alt. Der anvendes typisk enten motioncykel eller løbebånd. Testen kan udføres i laboratorium, udendørs, og som field test med udførslen af den anstrengelse som man er vant til (svømmere testes med svømning). Personer i god kondition skal anstrenges svarende til 95% af max ventilation, mens patienter i dårlig eller normal kondition kun skal anstrenges svarende til 85%. Den diagnostiske værdi. Hos patienter med anstrengelsesrelatere- 10

10 de symptomer på astma har testen en høj specificitet, hvorimod testen er knapt så sensitiv overfor mild astma 4. Anstrengelsestesten har således en sensitivitet på ca. 60 %, hvorimod specificiteten er ca. 95 % 10,27. Patienter med sikker anamnese på EIA vil i 25% af tilfældene have en negativ test, mens de øvrige vil være positive. Man skal endvidere være opmærksom på, at methacholintesten kan være negativ hos personer med anstrengelsesudløst astma, trods en positiv anstrengelsestest og vise versa 6. Korrelationen til astma sværhedsgrad. Anstrengelsestesten er oftere positiv hos patienter med svær astma end hos patienter med mild astma; imidlertid er størrelsen af faldet i FEV1 ikke associeret med astma sværhedsgraden og kan derfor ikke i sig selv anvendes til at vurdere denne 27. Korrelationen med luftvejsinflammationen. En positiv anstrengelsestest indikeret en øget sandsynlighed for eosinofil luftvejsinflammation, der forekommer hyppigere hos astma patienter med anstrengelsesudløste symptomer end hos astmapatienter uden symptomer ved anstrengelse 28. Korrelation med behandlingsrespons. Behandling med inhalationssteroid nedsætter BHR ved anstrengelsestesten 29. Der findes ikke randomiserede undersøgelser, der har beskrevet om reduktion af BHR overfor anstrengelsestesten medfører bedre astmakontrol, end de traditionelle behandlingsmål. Indikation Anstrengelsestesten bør anvendes hos patienter med primært anstrengelsesrelaterede symptomer, idet testen er mere sensitiv hos disse patienter end methacholin testen, der kan være negativ trods en positiv anstrengelsestest. Anstrengelsestesten er i øvrigt generelt mindre sensitiv end methacholin provokationen, men mere specifik, idet en positiv test kun ses hos astma patienter, hvorfor en anstrengelsestest er bedre til at udelukke astma end til at verificere diagnosen. Eukapnisk hyperventilation (EVH) Eukapnisk hyperventilation blev udviklet som en standardiseret laboratorium test for anstrengelsesudløst astma, idet man ønskede en mere effektiv, sensitiv og sikker test end anstrengelsestesten til vurdering af anstrengelsesudløst astma. Alligevel er det den test, som klinikkerne beskriver som den test, der kan udløse det største repons. Virkningsmåde og praktisk udførelse Virkningsmekanismen er tilsvarende en anstrengelsestest, idet hyperventilation via udtørring af slimhinderne udløser frigørelse af inflammatoriske markører med bronkokonstriktorisk effekt. Ved EVH testen indåndes tør luft med et CO 2 indhold på 5 % i 6 minutter med en ventilationsrate på 30 X FEV1, hvilket svarer til 85 % af den maksimale voluntære ventilation 30 FEV1 måles. umiddelbart efter testen samt 5, 10, 15 og 20 minutter efter testen. 10 % s fald i FEV1i forhold til udgangsværdien regnes for et positivt respons, idet ingen normale kan præstere et fald i FEV1 over 9%. (Anderson BJSM). Tids- og ressourceforbrug : EVH testen tager i alt 25 minutter at udføre, kræver en del udstyr med slanger, mundstykker, Douglasballon, og gasmåler til måling af det ekspirerede volumen af luft per tid, samt standardiserede gasser til den styrede hyperventilation. Den indåndede luftblanding består af 21 % oxygen og ca. 5 % CO2. Den diagnostiske værdi. EHV synes mere velegnet end anstrengelsestesten til at påvise EIA: Hos atleter kunne EHV testen således identificere BHR hos 89 %, hvorimod kun 58 % responderede på anstrengelsestesten 31. Sammenlignet med methacholin provokationstesten synes EHV testen ligeledes at have en god sensitivitet overfor EIA: I en mindre undersøgelse af astma patienter var EHV testen således positiv hos 75 %, mens methacholin testen var positiv hos 81 % 32. Specificiteten er for påvisning af EIA er sammenlignet med methacholin testen høj, ca % 33. Hos astmatikere generelt (med og uden EIA) er EHV testen sammenlignelig med anstrengelsestesten, idet EHV hos denne gruppe har en sensitivitet på 63 % og en specificitet på 90 % 34. En falsk positiv test. Faldet i FEV1 er en smule større hos personer med allergisk rhinitis en hos lungeraske ikke-allergikere, men som hovedregel på under 10 % af udgangsværdien 35. Korrelationen til astma sværhedsgrad. I modsætning til methacholin testen synes faldet i FEV1 ved EHV testen at korrelere med graden af astma symptomer 32. Korrelationen mellem luftvejsinflammationen og responset overfor EHV testen er ikke undersøgt, men da anstrengelsesudløst astma som anført er kendetegnet 11

11 ved eosinofil luftvejsinflammation, må man forestille sig en tilsvarende korrelation for EHV testen. Korrelationen mellem behandlingsresponset og EHV testen. Behandling med inhalationssteroid nedsætter BHR overfor EHV testen 29. Der findes ikke randomiserede undersøgelser, der har beskrevet om reduktion af BHR overfor EHV testen medfører bedre astmakontrol, end de traditionelle behandlingsmål. Indikationer EVH kan måske i fremtiden blive en naturlig test til vurdering af behovet for anti-inflammatorisk behandling. EVH testen anvendes til identificere anstrengelsesudløst bronkospasme hos alle typer af patienter og hos eliteatleter, hos hvem tilladelse til brug af beta-2-agonist kræver objektivt målbar astma ved anstrengelse. Testen kan endvidere anvendes ved screening af personer, der skal udføre visse erhverv eller sportsformer såsom politi, militær, erhvervsdykkere. AMP AMP stimulerer den glatte muskelcelle indirekte via frigørelse af inflammatoriske mediatorer fra mastceller i luftvejene og er således en indirekte, farmakologisk test. Den praktiske udførelse. AMP inhaleres som aerosoler i trinvist stigende doser til 400 mg/ ml, idet FEV1 måles ved hver dosisøgning. Ved extrapolation mellem FEV1 ved sidste og næstsidste dosis beregnes den præcis dosis (PD20) og den præcise koncentration (PC20)AMP, hvor FEV1 faldt med 20 % 36. Tids- og ressourceforbrug : AMP testen tager ca minutter. AMP inhaleres fra et dosimeter og har således praktiske forudsætninger stort set svarende til methacholintesten 36. Den diagnostiske værdi. Skæringspunktet for en positiv test sættes til mg/ml, idet specificiteten øges ved et skæringspunkt på 200 mg/ml sammenlignet med 400 mg/ml. Sensitiviteten af AMP testen varierer i forskellige studier mellem 44 og 95 %, hvor de højeste tal er fundet i store undersøgelser af såvel milde som moderate astmatikere 27,37,38. Specificiteten er relativt høj ca % 39. En falsk positiv test kan ses hos allergikere og KOL patienter. Korrelationen til astma sværhedsgrad. Responset over AMP korrelerer bedre med peak flow variationen hos atopiske astmatikere end responset overfor methacholin 40. Den mediane PC20 for AMP er ligeledes signifikant lavere hos patienter med moderat til svær astma sammenlignet med mild astma, idet man dog ikke kan definere et skæringspunkt for PC20 for AMP til differentiering mellem mild og moderat astma. Korrelationen med luftvejsinflammationen. AMP PC20 er vist at korrelere med graden af eosinofili i sputum hos patienter med atopisk astma 41. Korrelation med behandlingsrespons. De mest anvendte præparater til astmabehandling såsom inhalationssteroider, teofylliner, beta-2-agonister og leukotrien antagonister reducerer alle BHR overfor AMP 42. Der findes imidlertid ikke randomiserede undersøgelser, der har beskrevet om reduktion af BHR overfor AMP medfører bedre astmakontrol, end de traditionelle behandlingsmål. Nedtitrering af steroid. I en undersøgelse af, om AMP testen kan anvendes til nedtitrering af steroiddosis fandt man, at BHR overfor AMP var signifikant højere i gruppen af astmapatienter, der oplevede forværring, uden at testresultatet dog hos den enkelt kunne prædiktere en forværring 36. Indikationer AMP testen har i lighed med de øvrige indirekte test en høj specificitet, men en mindre sensitivitet sammenlignet med methacholin testen, om end sensitiviteten formentlig er bedre end for de fysiologiske indirekte test. AMP tesetn er således mere velegnet til at stille diagnosen astma end til at udelukke den. Da BHR overfor AMP endvidere synes at korrelere bedre med graden af luftvejsinflammation end de øvrige BHR tests, forestiller man sig, at den vil være mere velegnet til at monitorere et behandlingsrespons. Diskussion: I det kliniske arbejde anvendes måling af BHR i dag primært til at stille diagnosen astma, idet evidensen for at anvende måling af BHR til astmamonitorering er forholdsvis sparsom. Problemstillingen vil som oftest være en patient med symptomer, der tyder på astma, hos hvem man ved spirometri og peak flow monitorering ikke finder objektive tegn til astma i form af variabel reversibel luftvejsobstruktion. Hos disse patienter kan en methacholin provokation med fordel anvendes til at udelukke diagnosen, idet testen har en sensitivitet på stort set 100 %. 12

12 Hidtil har tids- og ressourceforbruget til måling af BHR været så relativt stort, at man ikke rutinemæssigt har anvendt måling af BHR til at stille diagnosen hos patienter med normal lungefunktion. Man har således anvendt PEF monitorering, eller et behandlingsforsøg med beta-2-agonister eller inhalationssteroid til at verificere diagnosen, hvilket indebærer et øget tids- og ressourceforbrug for læge såvel som for patient i form af et ekstra ambulatorium besøg og en forlænget varighed af udredningen. Nyere metoder til vurdering af BHR har imidlertid et tidsforbrug, der modsvarer en klassisk reversibilitetstest overfor beta-2- agonist, med hvilken mannitol testen har stort set sammenlignelige tekniske forudsætninger hvad angår krav til udstyr. Det er således relevant at overveje muligheden for måling af BHR i det kliniske setup. Ved de indirekte tests er sensitiviteten som anført lavere end ved methacholin testen. Meget tyder imidlertid på, at de indirekte test er bedre til at identificere de patienter, der kan have gavn af medicinsk behandling, hvorfor man må forestille sig, at de kan anvendes til at støtte beslutningen om et terapeutisk valg. Der bliver således fremover to hovedgrupper af astmapatienter, hos hvem det er relevant at måle BHR: som hidtil en gruppe med ukarakteristiske symptomer, hos hvem man ønsker at udelukke astma, og en gruppe af nydiagnosticerede astmatikere, hos hvem man ønsker en vurdering af, om der er behov for fast forebyggende behandling. Derudover vil der uændret være et behov for udredning af såvel erhvervsbetinget som sportsrelateret astma. Hos sportsfolk, der ønsker at dyrke f.eks. dykning, og hos folk, der søger indenfor visse erhverv, hvor en astmadiagnose normalt udelukker fra udførelse er det givne erhverv (politi, militær), vil man fortsat ønske at udelukke astma ved vurdering af anstrengelsesrelateret bronkospasme. Her vil anstrengelsestesten fortsat være relevant, men bør dog med tiden afløses af den eukapniske hyperventilationsstest (EHV), der er mere sensitiv for EIA. Der er fortsat mange uafklarede spørgsmål angående BHR hos astmapatienter: specielt er det endnu uafklaret om måling af BHR skal anvendes til at monitorere patienterne under behandling. Disse spørgsmål bliver ikke mindre relevante, da der i disse år rejses spørgsmål ved anvendeligheden af BHR til vurdering af astma: Det eksisterende paradigme omkring astma som en inflammatorisk sygdom diskuteres, da luftvejsinflammation er hyppigt forekommende hos ikke-astmatiske allergikere. Spørgsmålet bliver derfor, om BHR som mål for luftvejsinflammation også er et relevant mål for sygdommens sværhedsgrad ; patientens symptomer og behov for behandling? Ud fra den eksisterende evidens kan man imidlertid konkludere, at anvendelse af såvel direkte som indirekte tests har en klinisk anvendelighed til henholdsvis udelukkelse af astma og verificering af aktiv astma. Endvidere har udviklingen af nye test metoder samt optimeringen af protokollerne for de gængse metoder medført, at de fleste tests er realistisk gennemførlige i den kliniske hverdag. Litteratur 1. Jones CA, Morphew T, Clement LT, Kimia T, Dyer M, Li M, Hanley-Lopez J; Breathmobile program. A school-based case identification process for identifying inner city children with asthma: the Breathmobile program. Chest Mar;125(3): Hunter CJ, Brightling CE, Woltmann G, Wardlaw AJ, Pavord ID. A comparison of the validity of different diagnostic tests in adults with asthma. Chest Apr;121(4): Joos GF Bronchial hyperresponsiveness: too complex to be usefull? Curr Op Pharm June 2003 (3): Joos GF, O Connor B, Anderson SD, Chung F, Cockcroft DW, Dahlen B, DiMaria G, Foresi A, Hargreave FE, Holgate ST, Inman M, Lotvall J, Magnussen H, Polosa R, Postma DS, Riedler J; ERS Task Force. Indirect airway challenges. Eur Respir J Jun;21(6): Anderson SD, Fitch K, Perry CP, Sue-Chu M, Crapo R, McKenzie D, Magnussen H. Responses to bronchial challenge submitted for approval to use inhaled beta2- agonists before an event at the 2002 Winter Olympics. : J Allergy Clin Immunol Jan;111(1): Crapo RO, Casaburi R, Coates AL, Enright PL, Hankinson JL, Irvin CG, MacIntyre NR, McKay RT, Wanger JS, Anderson SD, Cockcroft DW, Fish JE, Sterk PJ.Guidelines for methacholine and exercise challenge testing This official statement of the American Thoracic Society was adopted by the ATS Board 13

13 of Directors, July Am J Respir Crit Care Med Jan;161(1): Peat JK, Salome CM, Bauman A, Toelle BG, Wachinger SL, Woolcock AJ. Repeatability of histamine bronchial challenge and comparability with methacholine bronchial challenge in a population of Australian schoolchildren. Am Rev Respir Dis Aug;144(2): James A, Ryan G. Testing airway responsiveness using inhaled methacholine or histamine. Respirology Jun;2(2): Cockcroft DW. How best to measure airway responsiveness. Am J Respir Crit Care Med Jun;163(7): Godfrey S, Springer C, Bar- Yishay E, Avital A Cutt-off points defining normal and asthmatic bronchial reactivity to inhalation challenges in children and young adults Eur Resp J 1999, sep; 14(3): Rosi E, Scano G Association of sputum parameters with clinical and functional measurements of asthma Thorax 2000; 55: Brusasco V, Crimi E, Pellegrino R Airway hyperresponsiveness: not just a matter of airway inflammation Thorax 1998; 53: Sont JK, Willems LNA, Bel EH, van Krieken JHJM, Vanderbroucke JP, Sterk PJ and the AMPUL study group Clinical control and histopathological outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additional guide to longterm treatment AJRCCM 1999; 159:4; Leuppi JD, Brannan JD, Anderson SD. Bronchial provocation tests: the rationale for using inhaled mannitol as a test for airway hyperresponsiveness. Swiss Med Wkly Apr 6;132(13-14): Mai XM, Nilsson L, Kjellman NI, Bjorksten B. Hypertonic saline challenge tests in the diagnosis of bronchial hyperresponsiveness and asthma in children. Pediatr Allergy Immunol Oct; 13(5): Smith CM, Anderson SD Inhalational challenge using hypertonic saline in asthmatic subjects: comparison with responses to hyperpnoea, methacholine and water. Eur Resp J Feb ;3(2): Riedler J, Reade T, Dalton M, Holst D, Robertson C. Hypertonic saline challenge in an epidemiologic survey of asthma in children. Am J Respir Crit Care Med Dec;150(6 Pt 1): Makker HK, Holgate ST Relation of the hypertonic saline responsiveness of the airway exercise induced asthma symptom severity and to histamine or methacholine reactivity Thorax, 1993 feb;48(2): Gibson PG, Saltos N, Borgas T. Airway mast cells and eosinophils correlate with clinical severity and airway hyperresponsiveness in corticosteroid-treated asthma. J Allergy Clin Immunol Apr; 105(4): Sont JK, Booms P, bel EH, Vandenbroucke JP, Sterk PJ The determinants of airwayhyperresponsiveness to hypertonic saline in atopic asthma in vivo. Relationship with subpopulations of peripheral blood leukocytes! Clin Exp Allergy 1993;23: Rodwell LT, Anderson SD, Seale JP Inhaled steroids modify bronchial respones to hyperosmolar saline. Eur Resp J 1992 Sep;5(8): Du Toit JI, Anderson SD, Jenkins CR, Woolcock AJ, Rodwell LT. Airway responsiveness in asthma: bronchial challenge with histamine and 4.5 % sodium chloride before and after budesonide. Allergy Asthma Proc Jan-Feb;18(1): Koskela HO, Hyvarinen L, Brannan JD, Chan HK, Anderson SD.Responsiveness to three bronchial provocation tests in patients with asthma. Chest Dec;124(6): Brannan JD, Koskela H, Anderson SD, Chan HK. Budesonide reduces sensitivity and reactivity to inhaled mannitol in asthmatic subjects. Respirology Mar;7(1): Leuppi JD, Salome CM, Jenkins CR, Koskela H, Brannan JD, Anderson SD, Andersson M, Chan HK, Woolcock AJ.Markers of airway inflammation and airway hyperresponsiveness in patients with well-controlled asthma. Eur Respir J Sep;18(3): Leuppi JD, Salome CM, Jenkins CR, Anderson SD, Xuan W, Marks GB, Koskela H, Brannan JD, Freed R, Andersson M, Chan HK, Woolcock AJ. Predictive markers of asthma exacerbation during stepwise dose reduction of inhaled corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med Feb;163(2): Avital A, Godfrey S, Springer C. Exercise, methacholine, and adenosine 5'-monophosphate challenges in 17

14 children with asthma: relation to severity of the disease. Pediatr Pulmonol Sep; 30(3): Yoshikawa T, Shoji S, Fujii T, et al. Severity of exerciseinduced bronchoconstriction is related to airway eosinophilic inflammation in patients with asthma. Eur Respir J 1998; 12: Vathenen AS, Knox AJ, Wisniewski A, Tattersfield AE. Effect of inhaled budesonide on bronchial reactivity to histamine, exercise, and eucapnic dry air hyperventilation in patients with asthma. Thorax Nov;46(11): Anderson SD, Argyros GJ, Magnussen H, Holzer K. Provocation by eucapnic voluntary hyperpnoea to identify exercise induced bronchoconstriction. : Br J Sports Med Oct;35(5): Rundell KW, Anderson SD, Spiering BA, Judelson DA. Field exercise vs laboratory eucapnic voluntary hyperventilation to identify airway hyperresponsiveness in elite cold weather athletes. Chest Mar;125(3): Roach JM, Hurwitz KM, Argyors GJ, Eliasson AH, Phillips YV. Eucapnic hyperventilation as a bronchoprovocation techniques. Comparison with methacholine inhalation in asthmatics. Chest 1994; Mar; 105(3): Eliasson AH, Phillips YV, Rajagopal KR, Howard RS. Sensitivity and specificity of bronchial provocation testing. An evaluation of four techniques in exercise-induced bronchospasm. Chest Aug ;102(2): Hurwitz KM, Argyros GJ, Roach JM, Eliasson AH, Phillips YY. Interpretation of eucapnic voluntary hyperventilation in the diagnosis of asthma. Chest Nov;108(5): Deal EC Jr, McFadden ER Jr, Ingram RH Jr, Breslin FJ, Jaeger JJ. Airway responsiveness to cold air and hyperpnea in normal subjects and in those with hay fever and asthma. Am Rev Respir Dis Apr;121(4): Prieto L, Bruno L, Gutierrez V, Uixera S, Perez-Frances C, Lanuza A, Ferrer A. Airway responsiveness to adenosine 5'-monophosphate and exhaled nitric oxide measurements: predictive value as markers for reducing the dose of inhaled corticosteroids in asthmatic subjects. Chest Oct;124(4): Currie GP, Jackson CM, Lee DK, Lipworth BJ.Allergen sensitization and bronchial hyper-responsiveness to adenosine monophosphate in asthmatic patients. Clin Exp Allergy Oct; 33(10): Fowler SJ, Dempsey OJ, Sims EJ, Lipworth BJ. Screening for bronchial hyperresponsiveness using methacholine and adenosine monophosphate. Relationship to asthma severity and beta(2)-receptor genotype. Am J Respir Crit Care Med Oct;162(4 Pt 1): Avital A, Springer C, Bar- Yishay E, Godfrey S.Adenosine, methacholine, and exercise challenges in children with asthma or paediatric chronic obstructive pulmonary disease. Thorax May; 50(5): Oosterhoff Y, Koeter GH, De Monchy JG, Postma DS. Circadian variation in airway responsiveness to methacholine, propranolol, and AMP in atopic asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis Mar;147(3): Van den Berge M, Kerstjens HA, Meijer RJ, de Reus DM, Koeter GH, Kauffman HF, Postma DS. Corticosteroidinduced improvement in the PC20 of adenosine monophosphate is more closely associated with reduction in airway inflammation than improvement in the PC20 of methacholine. Am J Respir Crit Care Med Oct 1; 164(7): Lee DK, Gray RD, Lipworth BJ. Adenosine monophosphate bronchial provocation and the actions of asthma therapy. Clin Exp Allergy Mar; 33(3): Fem spørgsmål 1. Hos hvilke patienter bør man anvende methacholin provokation? 2. Er graden af BHR overfor methacholin et udtryk for sygdommens sværhedsgrad? 3. Hos hvilke patienter bør man anvende anstrengelsestest? 4. Udelukker en positiv anstrengelsestest astma? 5. Hvilke typer af tests er bedst korreleret til graden af luftvejsinflammation? Svar finnes på side 39 18

15 Eldre mennesker i tynn luft - Går det bra? Jon A Hardie Befolkningen eldes og samtidig er eldre mennesker sprekere og friskere enn tidligere. En god del av eldre benytter pensjonisttilværelsen til reising og kan hende noen av disse reisende ønsker å oppsøke høyereliggende fjellområder. Fra den lungefysiologisk standpunkt er vi kjent med at lungefunksjonen faller med økende alder. Denne artikkelen handler om hvorvidt den aldersbetinget nedsettelse har praktisk betydning for den eldre personen som skal (for eksempel) gå fjelltur i Tibet. Går det bra? For å besvare dette spørsmålet er det nødvendig først å beskrive hvilke forandringer som skjer i lungene med økende alder. Deretter repetere hvilke fysiologisk utfordringer som venter disse lungene ved store høyder. Tilslutt kan vi gjøre noen generelle betraktninger om hvordan det bør gå og spesifikt hva studier har vist å være tilfelle, altså høy alder, stor høyde og tilslutt høy høyde i stor alder. Høy Alder Lungene eldes sammen med resten av kroppen. Aldringen i lungene har også de samme kjennetegn som aldringen forøvrig. Det vil si at de fleste av forandringer som sees kan spores til tap Jon Hardie, Assistentlege, dr med jon.hardie@med.uib.no Lungeavdelingen, Haukeland Universitetssykehus, Bergen av vevselastisitet. Slikt tap av elastisitet ser vi mest tydelig i den aldrende hud, men man kan tenke seg tilsvarende rynkedannelse i lungeparenkymet (1, 2). Lungens funksjon er i stor grad avhengig av parenkymets elastisitet i den forstand at den forhindrer sammenfall av distale bronkioler mot slutten av ekspirasjonen og samtidig forhindrer strekk av alveoleveggene generelt. Med økende alder skjer slik distal luftveislukking i økende grad, mest i de nedre (deklive) delene av lungene. Det er de nedre delene av lungene som er best forsynt med blodstrøm slik at med luftveis-lukking her oppstår det en mismatching av ventilasjon mot perfusjon (V/Q mismatch) med resulterende forringelse av gassutveksling. Effektiv gassutveksling betinger også rikelig kontakt mellom luft og blod. I lungene skjer dette ved at alveolene har små volum i forhold til veggareal og kapillærforsynning. Ved strekk forsvinner de fine septa som deler opp alveol-rommet. Den eldre lungen har større alveoli og fysiologisk sett ligner den en emfysematisk lunge (3). Resultatet av disse strukturelle endringer blir å finne igjen i lungefunksjonsmålene og blodgassene. FEV1 og FVC faller som kjent med økende alder og likeledes gjør FEV1/FVC ratio (4). Det samme gjelder arteriell oksygentrykk mens CO2-trykket og ph blir strengt regulert hos eldre på samme nivå som hos yngre (5, 6). Disse reduksjonene er imidlertid ikke av større praktisk betydning fordi den kardiovaskulære funksjonen reduseres samtidig og fortsetter å være den begrensende faktor ved maksimal anstrengelse på samme vis som hos yngre (1). Altså er ikke lungefunksjonen den begrensende faktor for friske eldre tross tydelig reduksjon. I alle fall ikke nede i lavlandet. Stor Høyde Respirasjon ved økende høyde utfordres av fallende atmosfæretrykk (Figur 1). Ved havet er atmosfæretrykket ca 100 kpa og består av ca. 21% Oksygen (partial O2-trykk ca. 21kPa). Ved 4000 m er atmosfæretrykket kun ca. 62 kpa og O2-trykk bare 13 kpa (på Everest er O2-trykket kun 7 kpa!) (7). Tabell 1. Blodgas values for 7 men climbing and trekking at m for 5 days, ages 58-71years. Sea Level After 5 days at 3000m-4300m, PaCO 2 5,2-5,8kPa 2,7-3,7kPa PaO 2 9,2-11,2kPa 4,5-6,7kPa AaO 2 1,4-4,8kPa 0,9-2,2kPa From Terman etal. (10) 19

16 Figur 1 Figur 2 I lungene fortrenges O2 fra luften av vanndamp og utåndet CO2 slik at alveolær O2 blir aldri så høy som atmosfærisk O2 (Figur 2). Likevel kan man ved en gitt atmosfærisk O2 øke sin alveolær O2 noe ved å hyperventilere og dermed etter hvert redusere utåndet CO2 og dette er en av flere mulig kompensasjonsmekanismer tilgjengelig for lungene i store høyder. Arteriell O2 trykk er litt lavere enn alveolær O2 enten grunnet V/Q mismatching eller diffusjonshindring. Hos friske yngre personer har begge deler så liten betydning at arteriell O2 kan være tilnærmet lik alveolær O2. Hos eldre personer er det en god del mer V/Q mismatching som beskrevet over, slik at den alveolær-arteriell differansen kan være betydelig større. For personer over 70 år i Bergen er gjennomsnittet for differansen ca. 3,5 kpa (8). Slik er det i lavlandet. Når man stiger i høyde og utfordres med fallende alveolær O2 vil forholdene kunne være noe annerledes. Den alveolære hypoksien med medfølgende reflektorisk vasokonstriksjon vil først gjøre seg gjeldende i de lungeavsnitt som er dårligst ventilerte. Dermed blir perfusjonen flyttet over til bedre ventilerte områder og V/Q matchingen blir faktisk bedre (9). I virkeligheten representerer denne mekanismen en annen finurlig kompensasjon mot atmosfærisk hypoksi. I motsetning blir en eventuell diffusjonshindring mer uttalt ved økende høyder simpelthen fordi drivtrykket for diffusjonen er redusert (9). Hos unge friske blir den alveolære hypoksien forsøkt kompenserte både umiddelbart og ved mer langvarige opphold i høyden, med kroniske forandringer. Den viktigste delen av den umiddelbare kompensasjonen er hyperventilasjon. Ved å hyperventilere oppnår man både lavere alveolær CO2 høyere alveolær O2 og en forhøyelse av ph. Denne respiratorisk alkalosen medfører en venstreforskyvning av hemoglobin-o2 bindingskurven slik at relativt mer O2 blir bundet og båret i blodet. Denne mekanismen er begrenset i de første par døgn til en ph av ca 7,55 (pco2 ca 3,2) grunnet en negative feedback på respirasjon fra ph sensorer i a. carotis og aorta. Ved opphold i høyden over flere døgn skjer det en negative buffering av blodet slik at hyperventilering til enda lavere CO2 nivåer kan oppnås. Videre vil plasmavolumet trekkes inn for å øke Hb-O2 konsentrasjonen og over de neste uker til måneder er nydannelse av røde blodlegemer øket. Stor høyde i høy alder Det vi er interessert i å vite er om eldre personer opplever å være begrenset av respirasjonen i høy høyde og i så fall hva begrensningen skyldes. Når det gjelder gassutveklingen hos eldre, antas hovedårsaken til reduksjonen av PaO2 å være be- 20

17 tinget i V/Q mismatching. Som nevnt i forrige seksjon kan vi forvente en viss bedring av V/Q forholdene grunnet en vasokonstriksjon i de dårligste ventilerte områder av lungene når alveolær O2 faller. Slik sett vil en eldre person nærme seg gassutveksling til en yngre person etter hvert at han stiger i høyde (Figur 3). Dersom den eldre personen har en diffusjonshindring, for eksempel som følge av utvidelse av alveoli og reduksjon i kontaktflaten mellom luft og blod, vil det motsatte skje. Diffusjonshindringen vil gjøres mer gjeldende etter hvert som alveolær O2 trykket faller. Dermed vil relativt små diffusjonshindringer kunne har større betydning i høyde enn i lavlandet. Når det gjelder mulighet for kompensasjon av alveolær hypoksi vil den eldre personen forventes å være noe dårligere stilt grunnet nedsatt lungefunksjon. I lavlandet vil ikke den friske eldre personen være begrenset av sin lungefunksjon fordi den kardiovaskulære begrensningen komme først. I høyden vil ikke en pulsstigning være ubetinget fordelaktig for respirasjonen og vevsoksygeneringen fordi ved større Figur 3 cardiac output, blir diffusjonstiden redusert. Når O2 diffusjonstrykket er lavere og diffusjonen tregere, går dette utover Hb-O2 metningen. Oksygenet får for dårlig tid til å diffundere over i blodet. Dermed, selv om man er kardiovaskulært begrenset i lavlandet, blir kompensasjonen i høyden begrenset av ventilasjon. I moderate høyder ved lette anstrengelser vil dette imidlertid ikke være en absolutt begrensning, men heller en forsinkende faktor da selv en mindre økning av minuttventilasjonen vil være tilstrekkelig til å blåse av relativt store mengder CO2. I ekstreme høyder og ved store anstrengelser vil ventilasjonen være den endelige begrensningen da behovet for å kvitte seg med CO2 blir større og større. Dette er fremdeles hovedsaklig teori, og det som er interessant er om det holder mål i virkeligheten. Det finnes dessverre få studier på hvordan eldre mennesker klarer seg i høyden, men disse få bekrefter i grove trekk våre forventninger. Terman og kolleger har publisert data på seg selv mens de foretok en fottur i høyder mellom 3000 til 4300 m i Andesfjellene (10). De målte sine blodgasser ved havnivå før avreise og senere mens de var i høyden. De var 7 menn mellom 58 og 71 år som oppholdte seg i disse høyder i 5 døgn. Som vist i tabell 1 har de normale verdier i lavlandet og påfallende fall i PaO2 verdier i høyden med medfølgende kompensatorisk fall i CO2. Som en følge av bedret V/Q forhold faller også den alveolære-arterielle O2 differansen når de er i høyden. Ingen av deltagerne rapportert om problemer under turen. Burtscher og kolleger har undersøkt 10 eldre menn og kvinner, mellom 55 og 77 år på en ukes fottur i alpene ved 2000 m (11). De målte SpO2 og fant som forventet et fall fra 96% målt ved 600m til ca 91% på dag 1 og 2 med senere delvis normalisering til ca 93% på dag 3-7. Det var tendens til desaturasjon i forbindelse med aktivitet som ville kunnes forventes grunnet en økende cardiac output og kortere tid for diffusjonen av O2. Igjen, var det ingen av deltagerne som rapporterte problemer. Levine og medarbeidere har undersøkt 20 menn og kvinner, med gjennomsnittsalder 68 (+/- 3) år, med måling av maksimal O2 opptak ved havnivå, etter akutt stigning til 2500 m i trykktank, og tilslutt etter 5 dager ved 2500 m (12). Syv av disse hadde kjent ischemisk hjertesykdom. De fant et fall i maks O2 opptak etter den akutte stigningen på ca 15%, men fullstendig normalisering etter 5 dager ved 2500m. Det var 9 som klaget over hodepine og tungpust de første 3 dager. En av deltagerne fikk et hjerteinfarkt under testingen den siste dagen. Flere studier på dette emnet er dessverre ikke funnet. De resultatene som er presentert her, i grove trekk, bygger opp under de teoretiske betraktninger som er gjort. 23

18 Oppsummering Selv om den eldre personen ikke har den samme ventilatorisk kapasitet som en yngre, er det ikke dette som er den begrensende faktor under normale forhold i lavlandet. Eldre, som yngre, kompenserer for lavt alveolært O2 trykk med hyperventilasjon, forbedring av V/Q forhold, og økning av Hb-O2 affinitet. Friske eldre personer kan nok anbefales reiser til høyere liggende områder uten spesifikke forbehold mens eldre med sykdom som innebærer en ventilatorisk begrensning i lavlandet eller som har ischemisk hjertesykdom bør vise ekstra forsiktighet og passe på å sikre muligheten for hurtig retrett til lavere høyder. Referanser: 1. Janssens JP, Pache JC, Nicod LP. Physiological changes in respiratory function associated with ageing. Eur Respir J 1999;13(1): Turner JM, Mead J, Wohl ME. Elasticity of human lungs in relation to age. J Appl Physiol 1968;25(6): Verbeken EK, Cauberghs M, Mertens I, Clement J, Lauweryns JM, Van de Woestijne KP. The senile lung. Comparison with normal and emphysematous lungs. 1. Structural aspects. Chest 1992;101(3): Hankinson JL, Odencrantz JR, Fedan KB. Spirometric reference values from a sample of the general U.S. population. Am J Respir Crit Care Med 1999;159(1): Sorbini C, Grassi V, Solinas E, Muiesan G. Arterial oxygen tension in relation to age in healthy subjects. Respiration 1968;25(1): Raine J, Bishop J. A-a difference in O2 tension and physiological deadspace in normal man. J Appl Physiol 1963;18(2): West JB. Pulmonary gas exchange on Mount Everest. Eur Respir J\ 1997;10\(7\):1431-2\. 8. Hardie J, Vollmer WM, Buist AS, Ellingsen I, Morkve O. Reference values for blood gases in the elderly. CHEST 2004;125: West JB, Wagner PD. Predicted gas exchange on the summit of Mt. Everest. Respir Physiol\ 1980;42\(1\):1-16\. 10. Terman JW, Newton JL. Changes in Alveolar and Arterial Gas Tensions as Related to Altitude and Age. J Appl Physiol 1964;19: Burtscher M, Bachmann O, Hatzl T, Hotter B, Likar R, Philadelphy M, et al. Cardiopulmonary and metabolic responses in healthy elderly humans during a\ 1-week hiking programme at high altitude. Eur J Appl Physiol\ 2001;84\(5\):379-86\. 12. Levine BD, Zuckerman JH, defilippi CR. Effect of highaltitude exposure in the elderly: the Tenth Mountain\ Division study. Circulation\ 1997;96\(4\): \. 24

19 Interaksjon mellom hjerte- og lungesykdom Heidi Grundt Innledning Når pasienten presenterer dyspnoe som symptom, kan det tross for de enkelte sykdommers særegenskaper og en god anamnese være vanskelig å definere hvorvidt årsaken er overveiende kardial eller pulmonal. Ikke sjelden har pasienten sykdomsaffeksjon av både hjerte og lunger. Enten kan det foreligge en direkte patofysiologisk interaksjon mellom hjerte - og lungesykdom, eller det kan på uavhengig grunnlag forekomme sykdom i hjerte og lunger, enten som komorbiditet, eller som en mer indirekte komplikasjon til tilgrunnliggende kardial eller pulmonal sykdom eller til den behandling som gies. Til sist må nevnes systemsykdommer som angriper både hjerte og lunger. Direkte interaksjon mellom hjerte- og lungesykdom Den a) nære anatomiske lokalisasjon av hjerte og lunger i thorax og b) fysiologiske relasjon mellom hjerte og lunger via det systemiske og pulmonale kretsløp kan bevirke en direkte patofysiologisk avhen- Heidi Grundt, Overlege, dr med grundt@madlalia.no Lungeseksjonen, Medisinsk Klinikk, Helse Stavanger HF - Sentralsykehuset i Rogaland, Stavanger gig kardiopulmonal sykdomsinteraksjon. Figur 1. Røntgen thorax av barn med medfødt hjertefeil; kardiomegali og små lunger net eksempel på kardial sykdomsmanifestasjon med pulmonal komplikasjon som en direkte følge. Patologiske mediastinale prosesser kan affisere både hjerte og lunger. Plassforholdene i thorax er også av a) Anatomisk relasjon mellom hjerte og lunger og kardiopulmonal sykdomsinteraksjon Lungekreft med innvekst i perikard/myokard eller pneumothorax med sirkulasjonskollaps er eksempler på pulmonal sykdom som sekundært affiserer hjertet på bakgrunn av den nære kardiopulmonale anatomiske relasjon i thorax. Omvendt kan høyresidig endokarditt hos en narkoman gi opphav til septiske lungeabscesser. Myxomer med sekundære lungeembolier er et anbetydning. Røntgenbildet (Fig. 1) fra et vekstretardert barn med medfødt hjertefeil viser hvordan en primær kardiomegali fortrenger lungene, medførende små lunger med begrenset plass for volumekspansjon og en sekundær restriktiv ventilasjonsinnskrenkning til følge. b) Fysiologisk relasjon mellom hjerte og lunger kardiopulmonal sykdomsinteraksjon Den fysiologiske relasjon mellom hjerte og lunger avhenger av reguleringen av sirkulasjonen i lungekretsløpet som styres av Ohms lov: trykk (p) = Flow (Q) x Motstand (R). I denne sammenhengen er det endringen i trykket over lungekarsengen, dvs. den arteriovenøse trykkforskjellen, dernest flow eller cardiac output (CO) fra høyre ventrikkel og den pulmonalvaskulære motstanden som interesserer. Utleder vi Ohm s lov med henblikk på trykket i arteria pulmonalis, finner vi: Pa.pulm.=(CO X PVR)+Pv.pulm. Økt trykk i pulmonalarterien kan medføre økt afterload, hypertrofi og dilatasjon av høyre ventrikkel, og til sist høyreventrikkelsvikt. Med pulmonal hypertensjon menes et systolisk lungearterie-trykk > 30 mm Hg eller middeltrykk over 20 mm Hg. Ligningen viser at pulmonalarterie-trykket kan øke som følge av at 25

20 Figur 2. Arteriell O 2- saturasjon, ph [H + ] og pulmonal-trykk 2) Økt pulmonalt venetrykk Pulmonal hypertensjon som følge av økt trykk i venstre atrium og pulmonalvenene kan sees ved tilstander som mitralstenose-/regurgitasjon, venstre ventrikkel dysfunksjon, konstriktiv pericarditt eller pulmonalvene-okklusjon eller anomal innmunning av pulmonalvenen. Også her er både strukturelle endringer og humorale faktorer av betydning for utvikling av pulmonal vasokonstriksjon og glatt muskel-celleproliferasjon som til sist medfører økt motstand i lungekarsengen. Enson Y, et al. J Clin Invest 1964;43:1146 1) Volumet av pulmonal blodflow øker; dvs. cardiac output fra høyre ventrikkel øker, 2) Pulmonalt venetrykk øker 3) Motstanden i lungekarsengen øker. De 3 mekanismene kan belyses med eksempler: 1) Økt CO fra høyre ventrikkel Pulmonal hypertensjon kan være resultatet av økt cardiac output fra høyre ventrikkel som følge av medfødte septumdefekter i hjertet med venstretil høyreshunter. Endotelskade, pulmonal vasokonstriksjon og glatt muskel- celle-proliferasjon på bakgrunn av volumog trykkbelastning og økt frisetting av potente vasokonstriktorer som endotelin og tromboxan A2, resulterer i økt pulmonalvaskulær motstand. 3) Økt pulmonal vaskulær motstand Pulmonal hypertensjon kan til sist skyldes økt pulmonal vaskulær motstand som respons på alveolær hypoksi, reduksjon av lungekarsengens tverrsnittsareal og/eller sekundær polycytemi som oblitererer lungevaskulaturen. Emfysem og lungeembolier eksemplifiserer tilstander som kan medføre både hypoksi og reduksjon av lungekarsengens tverrsnittsareal. Mange pasienter med respirasjonssvikt (pao2 < kpa) presenterer i tillegg CO 2 -retensjon og respiratorisk acidose. Sammenhengen mellom arteriell O 2 -saturasjon, acidose og pulmonaltrykk fremstilles i Fig. 2 etter Enson Y, et al. (1). Ved mild hypoksemi er pulmonalarterie- Figur 3. Kronisk lungesykdom og høyresidig hjertesvikt; patofysiologi +\SRNVL 3RO\F\WHPL NWYLVFRVLWHW.URQLVNOXQJHV\NGRP 5HGXVHUWOXQJHNDUVHQJ 3XOPRQDO K\SHUWHQVMRQ + \UHYHQWULNNHOK\SHUWURILRJ GLODWDVMRQ $FLGRVH +\SHUFDSQL + \UHVLGLJKMHUWHVYLNW 26