OPDIVO. (nivolumab) Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning. Veiledning for håndtering av immunrelaterte bivirkninger

Transkript

1 OPDIVO (nivolumab) Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning Veiledning for håndtering av immunrelaterte bivirkninger Indikasjoner Melanom 1 OPDIVO som monoterapi eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM (ipilimumab) er til behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne. Sammenlignet med OPDIVO som monoterapi gir kombinasjonen av OPDIVO med YERVOY TM en økning i progresjonsfri overlevelse (PFS) kun hos pasienter med lav PD-L1-ekspresjon i tumor. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) 1 OPDIVO er til behandling av lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) etter tidligere kjemoterapi hos voksne. Nyrecellekarsinom (RCC) 1 OPDIVO som monoterapi er til behandling av avansert nyrecellekarsinom etter tidligere behandling hos voksne. Viktig sikkerhetsinformasjon Hensikten med denne veiledningen er å informere om håndtering av de viktige identifiserte bivirkningene ved forskrivning av OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM til behandling av melanom eller OPDIVO som monoterapi til behandling av ikke-småcellet lungekreft og nyrecellekarsinom, inkludert immunrelatert pneumonitt, kolitt, hepatitt, nefritt og nedsatt nyrefunksjon, endokrinopatier, utslett, infusjonsreaksjoner og andre immunrelaterte bivirkninger. Alle pasienter som får behandling med OPDIVO som monoterapi eller i kombinasjon med YERVOY TM må gis et pasientkort hvor de får informasjon om symptomer fra immunrelaterte bivirkninger og nødvendigheten av å rapportere dem til legen sin umiddelbart. Pasientene bør også rådes til alltid å ha med seg pasientkortet og vise det til helsepersonell som eventuelt behandler dem. Du kan få pasientkortet hos For ytterligere informasjon, se preparatomtale for OPDIVO på: Når OPDIVO administreres i kombinasjon med YERVOY TM, henvises det til preparatomtalen for YERVOY TM før behandlingsstart. Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Bivirkninger bør også meldes til avdelingen for bivirkninger i Bristol-Myers Squibb på tlf: eller epost: safety_norway@bms.com Mai 2016

2 2

3 Les følgende avsnitt for å lære mer om håndtering av immunrelaterte bivirkninger: Hva er OPDIVO?... side 4 Gjenkjenne og håndtere bivirkninger assosiert med behandling... side 5 Immunrelatert pneumonitt... side 6 Immunrelatert kolitt... side 8 Immunrelatert hepatitt... side 10 Immunrelatert nefritt og nedsatt nyrefunksjon... side 12 Immunrelaterte endokrinopatier... side 14 Immunrelaterte utslett... side 18 Andre immunrelaterte bivirkninger... side 20 Infusjonsreaksjoner... side 20 Behandlingsmodifikasjoner ved immunrelaterte bivirkninger... side 21 Notater... side 22 3

4 Hva er OPDIVO? 1 Nivolumab er et humant immunglobulin G4 (IgG4) monoklonalt antistoff (HuMAb) som binder seg til programmert celledød 1 (PD 1)-reseptor og blokkerer dens interaksjon med PD L1 og PD L2. PD-1- reseptoren er en negativ regulator av T-celleaktivitet som har vist seg å være involvert i kontrollen av T-celle immunrespons. Bindingen av PD-1 til ligandene PD-L1 og PD-L2, som er uttrykt på antigenpresenterende celler, og som kan være utrykt på tumorer eller andre celler i tumorens mikromiljø, medfører hemming av T-celleproliferasjon og cytokin-sekresjon. Nivolumab potenserer T-cellerespons, inkludert anti-tumorrespons, ved å blokkere binding av PD 1 til PD L1 og PD L2-ligander. 1 Kombinert OPDIVO (anti-pd-1) og YERVOY TM (anti-ctla-4) mediert hemming resulterer i forbedret antitumorrespons ved metastatisk melanom. I syngene tumormodeller hos mus resulterte blokkering av både PD-1 og CTLA-4 i synergetisk anti-tumoraktivitet. Vanlige bivirkninger 1 I det kombinerte datasettet for OPDIVO 3 mg/kg som monoterapi på tvers av tumortyper (CA209066, CA209037, CA (kun monoterapigruppe), CA209017, CA209057, CA og CA209025) var de hyppigste bivirkningene ( 10 %) fatigue (34 %), utslett (19 %), kløe (14 %), diaré (13 %), kvalme (13 %) og nedsatt appetitt (10 %). Hovedandelen av bivirkningene var milde til moderate (grad 1 eller 2). I det kombinerte datasettet for OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM i melanom (CA (kombinasjonsgruppe), CA og CA kohort 8) var de hyppigst rapporterte bivirkningene ( 10 %) utslett (51 %), fatigue (43 %), diaré (42 %), kløe (35 %), kvalme (25 %), pyreksi (19 %), nedsatt appetitt (15 %), hypotyreoidisme (15 %), oppkast (14 %), kolitt (14 %) abdominalsmerter (13 %), artralgi (11 %) og hodepine (11 %). Hovedandelen av bivirkningene var milde til moderate (grad 1 eller 2). CA En fase III, randomisert, åpen studie som inkluderte pasienter med progresjon under eller etter YERVOY TM behandling og, dersom de var BRAF-V600 mutasjonspositive, hadde progresjon under eller etter BRAF-kinase inhibitorisk behandling. Totalt ble 405 pasienter randomisert til at få enten OPDIVO 3 mg/kg (n = 272) administrert intravenøst over 60 minutter annenhver uke eller kjemoterapi (n = 133) som besto av utprøvers valg av enten dakarbazin (1000 mg/m 2 hver 3. uke) eller karboplatin (AUC 6 hver 3. uke) og paklitaksel (175 mg/m 2 hver 3. uke). CA En fase III, randomisert, dobbeltblindet studie som inkluderte behandlingsnaive pasienter (18 år og eldre) med bekreftet stadium III eller IV BRAF villtype melanom og en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funksjonsstatus på 0 eller 1. Totalt ble 418 pasienter randomisert til å motta enten OPDIVO (n = 210) 3 mg/kg administrert intravenøst over 60 minutter annenhver uke eller dakarbazin (n = 208) 1000 mg/m 2 hver tredje uke. CA En randomisert, åpen fase III-studie (CA209017) som inkluderte pasienter med metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) av typen plateepitelkarsinom (18 år eller eldre) som hadde fått sykdomsprogresjon i løpet av eller etter tidligere platinabasert dublett kjemoterapiregime og en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funksjonsstatus score på 0 eller 1. Totalt 272 pasienter ble randomisert til å få enten OPDIVO 3 mg/kg (n = 135) administrert intravenøst over 60 minutter annenhver uke eller docetaksel (n = 137) 75 mg/m 2 hver tredje uke. CA En enkeltarmet, åpen studie utført med 117 pasienter med lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLS) av typen plateepitelkarsinom, etter to eller flere linjer med behandling. CA En randomisert, åpen fase III-studie (CA209057) som inkluderte pasienter (18 år eller eldre) som hadde fått sykdomsprogresjon i løpet av eller etter et tidligere platinabasert dublett kjemoterapiregime og en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-funksjonsstatus score på 0 eller 1. Totalt 582 pasienter ble randomisert til å få enten OPDIVO 3 mg/kg (n = 292) administrert intravenøst over 60 minutter annenhver uke eller docetaksel 75 mg/m 2 (n = 290) hver tredje uke. CA En randomisert, dobbeltblindet fase III-studie som inkluderte pasienter (18 år eller eldre) med inoperabel stadium III eller stadium IV melanom, uavhengig av PD-L1 ekspresjon. Pasientene måtte ha ECOG PS score 0 eller 1 og ikke tidligere har fått systemisk kreftbehandling for inoperabel eller metastatisk melanom. Studien randomiserte totalt 945 pasienter som enten ble behandlet med OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM (n = 314), OPDIVO som monoterapi (n = 316), eller YERVOY TM monoterapi (n = 315). CA En randomisert, åpen fase III-studie som inkluderte pasienter (18 år eller eldre) med avansert nyrecellekarsinom som hadde fått sykdomsprogresjon i løpet av eller etter 1 eller 2 tidligere antiangiogene behandlingsregimer og ikke mer enn totalt 3 tidligere systemiske behandlingsregimer. Totalt 821 pasienter ble randomisert til å få enten OPDIVO 3 mg/kg (n = 410) administrert intravenøst over 60 minutter annenhver uke eller everolimus (n = 411) 10 mg daglig administrert oralt. CA En randomisert, dobbeltblindet fase II-studie som sammenlignet OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM med YERVOY TM alene hos 142 pasienter med avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom. 4

5 Gjenkjenne og håndtere bivirkninger assosiert med behandling OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM er assosiert med immunrelaterte bivirkninger 1 Tidlig identifikasjon av bivirkninger og behandling er en viktig del av korrekt bruk av OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM1 Pasienter bør overvåkes kontinuerlig og i minst 5 måneder etter siste Opdivodose, da en bivirkning fra OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM kan oppstå når som helst, til og med måneder etter seponering av behandlingen 1 Hvis det brukes immunsuppresjon med kortikosteroider til behandling av en bivirkning og denne er bedret, bør en nedtrapping på minst 1 måneds varighet igangsettes 1 Rask nedtrapping kan føre til forverring eller tilbakefall av bivirkningen 1 Annen immunsuppressiv behandling (uten kortikosteroider) bør legges til ved forverring eller ingen bedring, til tross for bruk av kortikosteroider 1 Profylaktisk behandling med antibiotika bør vurderes for å forebygge opportunistiske infeksjoner hos pasienter som får immunsuppressiv behandling 1 OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM bør ikke gjenopptas mens pasienten får immunsuppressive doser med kortikosteroider eller annen immunsuppressiv behandling. 1 Når OPDIVO administreres i kombinasjon med YERVOY TM og ett av legemidlene holdes tilbake bør det andre legemidlet også holdes tilbake. Dersom doseringen gjenopptas etter tilbakehold bør enten kombinasjonsbehandlingen eller OPDIVO som monoterapi gjenopptas basert på evaluering av den enkelte pasient. Behandling med OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM skal seponeres permanent ved: 1 Enhver alvorlig (grad 3) immunrelatert bivirkning som gjenoppstår Enhver livstruende (grad 4) immunrelatert bivirkning Grad 2 eller 3 immunrelaterte bivirkninger som vedvarer til tross for behandlingsmodifikasjoner Når kortikosteroiddosen ikke kan reduseres til 10 mg predison (8 mg metylprednisolon) eller tilsvarende per dag. 1 5

6 Immunrelatert pneumonitt 1 Alvorlig pneumonitt eller interstitiell lungesykdom, inkludert fatale hendelser, er observert ved bruk av OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM. Pasienter skal overvåkes for tegn og symptomer på pneumonitt (se under) Pneumonitt 1 Tegn og symptomer Pustevansker eller hoste Radiografiske endringer (f. eks., fokale mattglassfortetninger, flekkvise fortetninger) Dyspné Hypoksi Utelukk infeksjons- og sykdomsrelaterte etiologier Hos pasienter behandlet med OPDIVO monoterapi var forekomsten av pneumonitt, inkludert interstitiell lungesykdom, 3,2 % (56/1728). Tilfeller av grad 1 og grad 2 ble rapportert hos henholdsvis 0,7 % (12/1728) og 1,7 % (29/1728) av pasientene. Tilfeller av grad 3 og grad 4 ble rapportert hos henholdsvis 0,8 % (14/1728) og < 0,1 % (1/1728) av pasientene. Ingen tilfeller av grad 5 ble rapportert. Median tid til oppstart: 1 3,6 måneder (variasjon: 0,4 19,6) Median tid til bedring: 1 5,3 uker (variasjon: 0,6 53,1 + ) Tilfeller opphørt: 1 47 pasienter (84 %) Hos pasienter behandlet med OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM var forekomsten av pneumonitt, inkludert interstitiell lungesykdom, 7,4 % (33/448). Tilfeller av grad 2, grad 3 og grad 4 ble rapportert hos henholdsvis 4,5 % (20/448), 1,1 % (5/448) og 0,2 % (1/448) av pasientene. Én grad 3 pneumonitt ble forverret i løpet av 11 dager og fikk et fatalt utfall. Median tid til oppstart: 1 2,3 måneder (variasjon: 0,7 6,7) Median tid til bedring: 1 6,1 uker (variasjon: 0,3 46,9 + ) Tilfeller opphørt: 1 29 pasienter (87,9 %) + betegner en korrigert observasjon 6

7 Håndtering av immunrelatert pneumonitt 1 Pasienter skal overvåkes for tegn og symptomer på pneumonitt og infeksjons- og sykdomsrelaterte etiologier utelukkes. Grad av pneumonitt Grad 2 (symptomatisk) pneumonitt Grad 3 eller 4 pneumonitt OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM (behandling) modifikasjoner og overvåking Steroider Hold tilbake behandling inntil symptomene går tilbake, radiografiske unormaliteter bedres og behandling med kortikosteroider er fullført Initier kortikosteroider i dose 1 mg/kg/dag metylprednisolon IV eller orale ekvivalente doser Seponer behandlingen permanent Initier kortikosteroider i dose 2 til 4 mg/kg/dag metylprednisolon IV eller orale ekvivalente doser NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Oppfølging 1 Ved bedring, gjenoppta behandling etter nedtrapping av kortikosteroid Dersom det oppstår en forverring eller ingen bedring til tross for initiering av kortikosteroider skal kortikosteroiddosen økes til 2 til 4 mg/kg/dag metylprednisolon IV eller orale ekvivalente doser og behandlingen må seponeres permanent Pneumonitt (i henhold til NCI CTCAE v4) Grad 1: Asymptomatisk. Kun kliniske eller diagnostiske observasjoner. Intervensjon ikke Grad 2: Symptomatisk. Medisinsk intervensjon. Begrenset instrumentell ADL (Aktiviteter i dagliglivet) Grad 3: Alvorlige symptomer. Begrenset ADL for egenomsorg. Oksygen Grad 4:Livstruende kompromittert respirasjon. Rask intervensjon (f.eks. trakeotomi eller intubasjon) Grad 5: Død 7

8 Immunrelatert kolitt 1 Alvorlig diaré eller kolitt har blitt observert ved behandling med OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM Pasienter skal overvåkes for diaré og tilleggssymptomer fra kolitt (se under) Diaré og kolitt 1 Tegn og symptomer Vandig, løs eller bløt avføring Magesmerter Slim eller blod i avføring Utelukk infeksjons- og sykdomsrelaterte etiologier Hos pasienter behandlet med OPDIVO monoterapi var forekomsten av diaré eller kolitt 13,6 % (235/1728). Grad 1 eller grad 2 tilfeller ble rapportert hos henholdsvis 9,0 % (156/1728) og 3,0 % (52/1728) av pasientene. Tilfeller av grad 3 ble rapportert hos 1,6 % (27/1728) av pasientene. Ingen tilfeller av grad 4 eller 5 ble rapportert. Median tid til oppstart: 1 1,8 måneder (variasjon: 0,0 20,9) Median tid til bedring: 1 2,1 uker (variasjon: 0,1 88,3 + ) Tilfeller opphørt: pasienter (89 %) Hos pasienter behandlet med OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM var forekomsten av diaré eller kolitt 45,5 % (204/448). Tilfeller av grad 2, grad 3 og grad 4 ble rapportert hos henholdsvis 13,2 % (59/448), 15,4 % (69/448) og 0,4 % (2/448) av pasientene. Ingen tilfeller av grad 5 ble rapportert. Median tid til oppstart: 1 1,1 måneder (variasjon: 0,0 10,4) Median tid til bedring: 1 3,0 uker (variasjon: 0,1 78,7 + ) Tilfeller opphørt: pasienter (90,6 %) + betegner en korrigert observasjon 8

9 Håndtering av immunrelatert kolitt 1 Pasienter overvåkes for diaré og tilleggssymptomer fra kolitt og infeksjons- og sykdomsrelaterte etiologier utelukkes Grad av diaré eller kolitt Grad 2 diaré eller kolitt Grad 3 diaré eller kolitt Grad 4 diaré eller kolitt OPDIVO monoterapi modifikasjoner og overvåking Hold tilbake OPDIVO til symptomene har opphørt og behandling med kortikosteroider, hvis nødvendig, er fullført Seponer behandlingen permanent OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM (behandling) modifikasjoner og overvåking Steroider Hold tilbake behandling til symptomene har opphørt og behandling med kortikosteroider, hvis nødvendig, er fullført Dersom vedvarende, behandle med kortikosteroider i dose 0,5 til 1 mg/kg/dag metylprednisolon IV eller orale ekvivalente doser Seponer behandlingen permanent Initier kortikosteroider i dose 1 til 2 mg/kg/dag metylprednisolon IV eller orale ekvivalente doser NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Oppfølging 1 Grad 2 Grad 3 Ved bedring, gjenoppta OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM etter nedtrapping av kortikosteroider, hvis nødvendig Dersom det oppstår en forverring eller ingen bedring til tross for initiering av kortikosteroider skal kortikosteroiddosen økes til 1 til 2 mg/kg/dag metylprednisolon IV eller orale ekvivalente doser og OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM må seponeres permanent Ved bedring, gjenoppta OPDIVO som monoterapi etter nedtrapping av kortikosteroid Dersom det oppstår en forverring eller ingen bedring til tross for initiering av kortikosteroider, seponeres OPDIVO som monoterapi permanent Kolitt (i henhold til NCI CTCAE v4) Grad 1: Asymptomatisk. Kun kliniske eller diagnostiske observasjoner. Intervensjon ikke Grad 2: Abdominalsmerte. Slim eller blod i avføringen Grad 3: Alvorlig abdominalsmerte. Endret avføringsmønster. Medisinsk intervensjon. Peritoneale tegn Grad 4: Livstruende konsekvenser. Rask intervensjon Grad 5: Død 9

10 Immunrelatert hepatitt 1 Alvorlig hepatitt har blitt observert ved behandling med OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM Pasienter skal overvåkes for tegn og symptomer på hepatitt (se under) Levertoksisitet 1 Tegn og symptomer Forhøyning av transaminase Økning av total bilirubin Gulsott Smerter på høyre side i mageregionen Trøtthet Utelukk infeksjons- og sykdomsrelaterte etiologier Hos pasienter behandlet med OPDIVO monoterapi var forekomsten av unormale leverfunksjonstester 7,0 % (121/1728). Tilfeller av grad 1 og grad 2 ble rapportert hos henholdsvis 3,9 % (68/1728) og 1,3 % (22/1728) av pasientene. Tilfeller av grad 3 og grad 4 ble rapportert hos henholdsvis 1,4 % (25/1728) og 0,3 % (6/1728) av pasientene. Ingen tilfeller av grad 5 ble rapportert. Median tid til oppstart: 1 1,9 måneder (variasjon: 0,0 18,7) Median tid til bedring: 1 5,1 uker (variasjon: 0,1 82,6 + ) Tilfeller opphørt: 1 95 pasienter (79 %) Hos pasienter behandlet med OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM var forekomsten av unormale leverfunksjonstester 27,9 % (125/448). Tilfeller av grad 2, grad 3 og grad 4 ble rapportert hos henholdsvis 6,3 % (28/448), 15,0 % (67/448) og 1,8 % (8/448) av pasientene. Ingen tilfeller av grad 5 ble rapportert. Median tid til oppstart: 1 1,4 måneder (variasjon: 0,0 11,0) Median tid til bedring: 1 5,0 uker (variasjon: 0,1 53,1) Tilfeller opphørt: pasienter (92,8 %) 10 + betegner en korrigert observasjon

11 Håndtering av immunrelatert hepatitt 1 Pasienter overvåkes for tegn og symptomer på hepatitt og infeksjons- og sykdomsrelaterte etiologier utelukkes Grad av levertestevaluering OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM (behandling) modifikasjoner og overvåkning Steroider Grad 2 forhøyning av transaminase eller total bilirubin Hold tilbake behandling inntil laboratorieverdiene går tilbake til baseline, og behandling med kortikosteroider, hvis nødvendig, er fullført Dersom vedvarende, behandle med kortikosteroider i dose 0,5 til 1 mg/kg/dag metylprednisolon IV eller orale ekvivalente doser Grad 3 eller 4 forhøyning av transaminase eller total bilirubin Seponer behandlingen permanent Initier kortikosteroider i dose 1 til 2 mg/kg/dag metylprednisolon IV eller orale ekvivalente doser NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Oppfølging 1 Ved bedring, gjenoppta behandling etter nedtrapping med kortikosteroider, hvis nødvendig Dersom det oppstår en forverring eller ingen bedring til tross for initiering av kortikosteroider skal kortikosteroiddosen økes til 1 til 2 mg/kg/dag metylprednisolon IV eller orale ekvivalente doser og behandling må seponeres permanent Sykdommer i lever og galleveier (i henhold til NCI CTCAE v4) Grad 1: Asymptomatiske eller milde symptomer. Kun kliniske eller diagnostiske observasjoner. Intervensjon ikke Grad 2: Moderat, minimal, lokal eller ikke-invasiv intervensjon. Begrenset aldersavhengig instrumentell ADL Grad 3: Alvorlig eller medisinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende. Sykehusinnleggelse eller forlenget sykehusopphold. Invalidiserende. Begrenset ADL for egenomsorg Grad 4: Livstruende konsekvenser. Rask intervensjon Grad 5: Død Forhøyning av Alaninaminotransferase (ALAT) / Aspartataminotransferase (ASAT) (i henhold til NCI CTCAE v4) Grad 1: > ULN 3,0 x ULN Grad 2: > 3,0 5,0 x ULN Grad 3: > 5,0 20,0 x ULN Grad 4: > 20.0 x ULN Grad 5: Forhøyning av bilirubin (i henhold til NCI CTCAE v4) Grad 1: > ULN 1,5 x ULN Grad 2: > 1,5 3,0 x ULN Grad 3: > 3,0 10,0 x ULN Grad 4: > 10,0 x ULN Grad 5: 11

12 Immunrelatert nefritt og nedsatt nyrefunksjon 1 Alvorlig nefritt og nedsatt nyrefunksjon har blitt observert ved behandling med OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM Pasienter skal overvåkes for tegn og symptomer på nefritt og nedsatt nyrefunksjon (se under) Nefrotoksistet 1 Tegn og symptomer Asymptomatiske forhøyninger i serumkreatinin Andre unormale nyrefunksjonstester Redusert urinvolum Utelukk sykdomsrelaterte etiologier Hos pasienter behandlet med OPDIVO som monoterapi var forekomsten av nefritt og nedsatt nyrefunksjon 3,2 % (55/1728). Tilfeller av grad 1 og grad 2 ble rapportert hos henholdsvis 1,9 % (32/1728) og 0,8 % (14/1728) av pasientene. Tilfeller av grad 3 og grad 4 ble rapportert hos henholdsvis 0,5 % (8/1728) og < 0,1 % (1/1728) av pasientene. Ingen grad 5 nefritter eller nedsatt nyrefunksjon ble rapportert. Median tid til oppstart: 1 2,3 måneder (variasjon: 0,0 18,2) Median tid til bedring: 1 11,1 uker (variasjon: 0,1 77,1 + ) Tilfeller opphørt: 1 33 pasienter (62 %) Hos pasienter behandlet med OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM var forekomsten av nefritt og nedsatt nyrefunksjon 4,2 % (19/448). Tilfeller av grad 2, grad 3 og grad 4 ble rapportert hos henholdsvis 1,1 % (5/448), 0,9 % (4/448) og 0,7 % (3/448) av pasientene. Ingen tilfeller av grad 5 ble rapportert. Median tid til oppstart: 1 2,6 måneder (variasjon: 0,5 14,7) Median tid til bedring: 1 1,9 uker (variasjon: 0,4 42,6 + ) Tilfeller opphørt: 1 17 pasienter (89,5 %) 12 + betegner en korrigert observasjon

13 Håndtering av immunrelatert nefritt og nedsatt nyrefunksjon 1 Pasienter overvåkes for tegn og symptomer på nefritt og sykdomsrelaterte etiologier utelukkes Grad av serumkreatininforhøyning OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM (behandling) modifikasjoner og overvåking Steroider Grad 2 eller 3 serumkreatininforhøyninger Hold tilbake behandlingen inntil kreatinin går tilbake til baseline og behandling med kortikosteroider er fullført Initier kortikosteroider i dose 0,5 til 1 mg/kg/dag metylprednisolon IV eller orale ekvivalente doser Grad 4 serumkreatininforhøyninger Seponer behandlingen permanent Initier kortikosteroider i dose 1 til 2 mg/kg/dag metylprednisolon IV eller orale ekvivalente doser NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Oppfølging 1 Ved bedring, gjenoppta behandling etter nedtrapping av kortikosteroider Dersom det oppstår en forverring eller ingen bedring til tross for initiering av kortikosteroider skal kortikosteroiddosen økes til 1 til 2 mg/kg/dag metylprednisolon IV eller orale ekvivalente doser og behandling må seponeres permanent Sykdommer i nyre og urinveier (i henhold til NCI CTCAE v4) Grad 1: Asymptomatiske eller lette symptomer. Kun kliniske eller diagnostiske observasjoner. Intervensjon ikke Grad 2: Moderat, lokal eller ikke-invasiv intervensjon. Begrenset instrumentell ADL Grad 3: Alvorlig eller medisinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende. Sykehusinnleggelse eller forlenget sykehusopphold. Invalidiserende. Begrenset ADL for egenomsorg Grad 4: Livstruende konsekvenser. Rask intervensjon Grad 5: Død 13

14 Immunrelaterte endokrinopatier 1 Alvorlige endokrinopatier, inkludert hypotyreoidisme, hypertyreoidisme, adrenal insuffisiens, hypofysitt, diabetes mellitus og diabetisk ketoacidose har blitt observert ved behandling med OPDIVO som monoterapi eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM Pasienter skal overvåkes for tegn og symptomer på endokrinopatier og for hyperglykemi og endringer i tyreoideafunksjon (ved oppstart av behandling, periodisk under behandling, og som indikert basert på klinisk evaluering) (se under) Endokrinopatier 1 Tegn og symptomer Fatigue Hodepine Endringer i mental status Magesmerter Uvanlig avføringsmønster Hypotensjon Synsforstyrrelser Vektendring Overdreven tørste Utskillelse av betydelig økte urinmengder Økt appetitt med samtidig vekttap Trøtthet, døsighet, svakhet, depresjon, irritabilitet eller sykdomsfølelse Andre uspesifikke symptomer Med mindre en alternativ etiologi har blitt identifisert, bør tegn eller symptomer på endokrinopatier anses som immunrelaterte Hos pasienter behandlet med OPDIVO som monoterapi var forekomsten av tyreoide lidelser 8,6 % (149/1728). Tilfeller av grad 1 og grad 2 tyreoide lidelser ble rapportert hos henholdsvis 3,6 % (62/1728) og 4,9 % (85/1728) av pasientene. Grad 3 tyreoide lidelser ble rapportert hos 0,1 % (2/1728) av pasientene. Hypofysitt (1 grad 1, 1 grad 2 og 3 grad 3), binyreinsuffisiens (1 grad 1, 5 grad 2 og 4 grad 3), diabetes mellitus (1 grad 2) og diabetisk ketoacidose (2 grad 3) ble rapportert. Ingen tilfeller av grad 4 eller 5 endokrinopatier ble rapportert. Median tid til oppstart: 1 2,8 måneder (variasjon: 0,4 14,0) Median tid til bedring: 1 66,6 uker (0,4 96,1 + ) Tilfeller opphørt: 1 74 pasienter (45 %) 14

15 Hos pasienter behandlet med OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM var forekomsten av tyreoide lidelser 23,7 % (106/448). Tilfeller av grad 2 og grad 3 tyreoide lidelser ble rapportert hos henholdsvis 13,4 % (60/448) og 1,6 % (7/448) av pasientene. Grad 2 og grad 3 hypofysitt forekom hos henholdsvis 6,0 % (27/448) og 1,8 % (8/448) av pasientene. Grad 2 og grad 3 binyreinsuffisiens forekom begge hos 1,1 % (5/448) av pasientene, og grad 4 binyreinsuffisiens forekom hos 0,2 % (1/448) av pasientene. Grad 1 og grad 2 diabetes mellitus og grad 4 diabetisk ketoacidose ble alle rapportert hos 0,2 % (1/448) av pasientene. Ingen tilfeller av grad 5 endokrinopati ble rapportert. Median tid til oppstart: 1 1,5 måneder (variasjon: 0,0 10,1) Median tid til bedring: 1 (0,4 74,4 + ) Tilfeller opphørt: 1 59 pasienter (45 %) + betegner en korrigert observasjon 15

16 Håndtering av immunrelaterte endokrinopatier 1 Symptomatisk hypotyreoidisme Symptomatisk hypertyreoidisme Symptomatisk binyreinsuffisiens Symptomatisk hypofysitt Symptomatisk diabetes OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM (behandling) modifikasjoner Behandling skal holdes tilbake. Behandling skal holdes tilbake. Start antithyroid behandling. Behandling skal seponeres permanent ved livstruende situasjoner Behandling skal holdes tilbake ved grad 2 binyreinsuffisiens. Behandlingen skal seponeres permanent ved grad 3 og 4 binyreinsuffisiens Behandling skal holdes tilbake ved grad 2 eller 3 hypofysitt. Behandlingen skal seponeres permanent ved grad 4 hypofysitt Behandling skal holdes tilbake ved symptomatisk diabetes. Behandlingen skal seponeres permanent ved livstruende diabetes Hormonsubstitusjonsbehandling Hormonsubstitusjonsbehandling for tyreoidea initieres ved behov Hormonsubstitusjonsbehandling initieres ved behov Insulinbehandling initieres ved behov Steroider Kortikosteroider i dose 1 til 2 mg/ kg/dag metylprednisolon IV eller orale ekvivalente doser bør vurderes ved mistanke om akutt inflammasjon i skjoldbruskkjertelen Fysiologisk kortikosteroidbehandling bør igangsettes ved behov Kortikosteroider i dose 1 til 2 mg/ kg/dag metylprednisolon IV eller orale ekvivalente doser bør vurderes ved mistanke om akutt inflammasjon i hypofysen Overvåking Fortsett overvåking av tyreoideafunksjonen for å sikre at riktig hormonsubstitusjonsbehandling benyttes Fortsett overvåking av binyrefunksjon og hormonnivåer for å sikre at riktig kortikosteroidsubstitusjon benyttes Fortsett overvåking av hypofysefunksjon og hormonnivåer for å sikre at riktig hormonsubstitusjonsbehandling benyttes Fortsett overvåking av blodsukkernivå for å sikre at riktig insulinbehandling blir gitt Oppfølging 1 Ved bedring, kan behandling gjenopptas etter nedtrapping av kortikosteroider, hvis nødvendig Ved bedring, kan behandling gjenopptas etter nedtrapping av kortikosteroider, hvis nødvendig 16

17 I henhold til NCI CTCAE v4 Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Grad 5 Hypertyreoidisme Asymptomatisk. Kun kliniske eller diagnostiske observasjoner. Intervensjon ikke Symptomatisk. Tyreoidea suppresjonsbehandling. Begrenset instrumentell ADL Alvorlige symptomer. Begrenset ADL for egenomsorg. Sykehusinnleggelse Livstruende konsekvenser. Rask intervensjon Død Hypotyreoidisme Asymptomatisk. Kun kliniske eller diagnostiske observasjoner. Intervensjon ikke Symptomatisk. Tyreoidea substitusjonsbehandling. Begrenset instrumentell ADL Alvorlige symptomer. Begrenset ADL for egenomsorg. Sykehusinnleggelse Livstruende konsekvenser. Rask intervensjon Død Hypofysitt (generelle endokrine sykdommer) Asymptomatiske eller milde symptomer. Kun kliniske eller diagnostiske observasjoner. Intervensjon ikke Moderat, minimal, lokal eller ikkeinvasiv intervensjon. Begrenset aldersavhengig instrumentell ADL Alvorlig eller medisinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende. Sykehusinnleggelse eller forlenget sykehusopphold. Invalidiserende. Begrenset ADL for egenomsorg Livstruende konsekvenser. Rask intervensjon Død Binyreinsuffisiens Asymptomatisk. Kun kliniske eller diagnostiske observasjoner. Intervensjon ikke Moderate symptomer. Medisinsk intervensjon Alvorlige symptomer. Sykehusinnleggelse Livstruende konsekvenser. Rask intervensjon Død Diabetes mellitus (hyperglykemi) Fastende glukoseverdi > ULN 160 mg/dl. Fastende glukoseverdi > ULN 8,9 mmol/l Fastende glukoseverdi > mg/dl. Fastende glukoseverdi > 8,9 13,9 mmol/l > mg/dl. > 13,9 27,8 mmol/l. Sykehusinnleggelse > 500 mg/dl. > 27,8 mmol/l. Livstruende konsekvenser Død Acidose ph < normal, men > = 7,3 ph < 7,3 Livstruende konsekvenser Død 17

18 Immunrelatert utslett 1 Alvorlig utslett, er observert ved behandling med OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM og med OPDIVO som monoterapi (mindre vanlig) Forsiktighet bør utvises når det vurderes bruk av OPDIVO hos en pasient som tidligere har hatt en alvorlig eller livstruende hudbivirkning, ved tidligere behandling med andre immunstimulerende kreftlegemidler. Utslett 1 Tegn og symptomer: Betennelse i huden kan føre til utslett og kløe Blemmer, sår, avskalling Hos pasienter behandlet med OPDIVO som monoterapi var forekomsten av utslett 28,0 % (484/1728). Tilfeller av grad 1 er rapportert hos 21,9 % (378/1728) av pasientene. Tilfeller av grad 2 og grad 3 ble rapportert hos henholdsvis 5,2 % (89/1728) og 1,0 % (17/1728) av pasientene. Ingen tilfeller av grad 4 eller 5 ble rapportert. Median tid til oppstart: 1 1,4 måneder (variasjon: 0,0 17,2) Median tid til bedring: 1 18,1 uker (0,1 113,7 + ) Tilfeller opphørt: pasienter (62 %) Hos pasienter behandlet med OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM var forekomsten av utslett 63,4 % (284/448). Tilfeller av grad 2 og grad 3 ble rapportert hos henholdsvis 19,2 % (86/448) og 7,4 % (33/448) av pasientene. Ingen tilfeller av grad 4 eller 5 ble rapportert. Median tid til oppstart: 1 0,5 måneder (variasjon: 0,0 9,7) Median tid til bedring: 1 10,4 uker (0,1 74,0 + ) Tilfeller opphørt: pasienter (68 %) + betegner en korrigert observasjon 18

19 Håndtering av immunrelatert utslett 1 Grad av utslett (NCI ) Grad 3 utslett Grad 4 utslett OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM (behandling) og overvåking Hold tilbake behandling inntil symptomene opphører og behandling med kortikosteroider er fullført Seponer behandlingen permanent Steroider Alvorlig utslett bør behandles med høydose kortikosteroider i dose tilsvarende metylprednisolon 1 til 2 mg/kg/dag NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Toksisk Epidermal Nekrolyse Stevens Johnson Syndrom Sjeldne tilfeller av toksisk epidermal nekrolyse (TEN), der noen disse hadde fatale utfall, har blitt observert. Symptomer eller tegn til Stevens Johnsons Syndrome (SJS) eller Toksisk Epidermal Nekrolyse (TEN) med OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM Seponer OPDIVO og henvis pasienten til spesialisert enhet for vurdering og behandling. Dersom pasienten har utviklet SJS eller TEN med bruk av OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM, er permanent seponering av behandling anbefalt. Allergiske reaksjoner (i henhold til NCI CTCAE v4) Grad 1: Forbigående rødme eller utslett. Legemiddelindusert feber < 38 ºC (< 100,4 grader F). Intervensjon ikke Grad 2: Intervensjon eller opphold i infusjon. Responderer raskt på symptomatisk behandling (f.eks. antihistaminer, NSAIDS, narkotika). Profylaktisk behandling ved <=24 timer Grad 3: Forlenget (f. eks. ved ikke rask respons på symptomatisk behandling og/eller kort opphold i infusjonen). Symptomer kommer tilbake etter innledningsvis forbedring. Sykehusinnleggelse for klinisk sekvele (f. eks. nedsatt nyrefunksjon, lungeinfiltrater) Grad 4: Livstruende konsekvenser. Rask intervensjon Grad 5: Død Aknelignende utslett Grad 1: Papler og/eller pustler som dekker < 10 % BSA, som kan være assosiert eller ikke assosiert med symptomer på kløe eller ømhet Grad 2: Papler og/eller pustler som dekker % BSA, som kan være assosiert eller ikke assosiert med symptomer på kløe eller ømhet. Assosiert med psykososiale konsekvenser. Begrenset instrumentell ADL Grad 3: Papler og/eller pustler som dekker > 30 % BSA, som kan være assosiert eller ikke assosiert med symptomer på kløe eller ømhet. Begrenset ADL for egenomsorg. Assosiert med lokal superinfeksjon med oral antibiotika Grad 4: Papler og/eller pustler som dekker enhver % BSA, som kan være assosiert eller ikke assosiert med symptomer på kløe eller ømhet, og som er assosiert med ekstensive superinfeksjoner med i.v. antibiotika. Livstruende konsekvenser Grad 5: Død Toksisk epidermal nekrolyse Grad 4: Hudavskalling som dekker > = 30 % BSA med assosierte symptomer (f. eks. erytem, purpura eller epidermal avløsning) Grad 5: Død 19

20 Andre immunrelaterte bivirkninger 1 Følgende immunrelaterte bivirkninger ble rapportert hos mindre enn 1 % av pasientene som ble behandlet med OPDIVO som monoterapi i kliniske studier på tvers av doser og tumortyper: pankreatitt uveitt demyelinisering autoimmun nevropati (inkludert parese i ansiktsnerve- og 6. hjernenerve) Guillain-Barré syndrom hypopituitarisme myastenisk syndrom I kliniske studier med OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM ble følgende klinisk signifikante bivirkninger rapportert hos mindre enn 1 % av pasientene: gastritt sarkoidose duodenittt Ved mistanke om immunrelaterte bivirkninger må det gjøres en hensiktsmessig evaluering for å bekrefte etiologi eller utelukke andre årsaker 1 Basert på bivirkningens alvorlighetsgrad skal OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM holdes tilbake og kortikosteroider administreres 1 Ved bedring kan behandling gjenopptas etter nedtrapping av kortikosteroider 1 Behandling skal seponeres permanent ved enhver alvorlig immunrelatert bivirkning som gjenoppstår og ved enhver livstruende immunrelatert bivirkning 1 Infusjonsreaksjoner Hos pasienter behandlet med OPDIVO monoterapi var forekomsten av hypersensitivitet/ infusjonsreaksjoner 4,1 % (71/1728), inkludert 3 tilfeller av grad 3 og 2 tilfeller av grad 4. Ved tilfelle av alvorlig eller livstruende infusjonsreaksjon skal infusjonen av OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM avsluttes og hensiktsmessig medisinsk behandling igangsettes. Pasienter med milde eller moderate infusjonsreaksjoner kan få OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM med tett oppfølging og premedisinering i henhold til lokale retningslinjer for profylakse av infusjonsreaksjoner. 20

21 Behandlingsmodifikasjoner ved immunrelaterte bivirkninger 1 Doseeskalering eller reduksjon anbefales ikke. Basert på individuell sikkerhet og toleranse kan utsettelse av dosering eller seponering være nødvendig. 1 Anbefalte behandlingsmodifikasjoner for OPDIVO eller OPDIVO i kombinasjon med YERVOY TM Immunrelatert bivirkning Immunrelatert pneumonitt Immunrelatert kolitt Immunrelatert hepatitt Immunrelatert nefritt og renal dysfunksjon Immunrelaterte endokrinopatier Immunrelatert utslett Andre bivirkninger Alvorlighetsgrad Grad 2 pneumonitt Grad 3 eller 4 pneumonitt Grad 2 diaré eller kolitt Grad 3 diaré eller kolitt OPDIVO som monoterapi OPDIVO + YERVOY TM Grad 4 diaré eller kolitt Grad 2 forhøyet i ASAT, ALAT eller total bilirubin Grad 3 eller 4 forhøyet i ASAT, ALAT, eller total bilirubin Grad 2 eller 3 forhøyet kreatinin Grad 4 forhøyet kreatinin Symptomatisk grad 2 eller 3 hypotyreoidisme, hypertyreoidisme, hypofysitt, grad 2 binyreinsuffisiens Grad 3 diabetes Grad 4 hypotyreoidisme Grad 4 hypertyreoidisme Grad 4 hypofysitt Grad 3 eller 4 binyreinsuffisiens Grad 4 diabetes Grad 3 utslett Grad 4 utslett (inkludert TEN og SJS) Grad 3 (første hendelse) Grad 4 eller tilbakevendende grad 3, vedvarende grad 2 eller 3 til tross for behandlingsmodifikasjon, eller når kortikoiddosen ikke kan reduseres til 10 mg prednisolon (8 mg metylprednisolon) eller tilsvarende per dag Behandlingsmodifikasjon Hold tilbake dosen(e) inntil symptomene opphører, radiografiske unormaliteter bedres, og behandling med kortikosteroider er fullført Seponer behandlingen permanent Hold tilbake dosen(e) inntil symptomene opphører og behandling med kortikosteroider, hvis nødvendig, er fullført Seponer behandlingen permanent Seponer behandlingen permanent Hold tilbake dosen(e) inntil laboratorieverdiene går tilbake til baseline og behandling med kortikosteroider, hvis nødvendig, er fullført Seponer behandlingen permanent Hold tilbake dosen(e) inntil kreatinin går tilbake til baseline og behandling med kortikosteroider er fullført Seponer behandlingen permanent Hold tilbake dosen(e) inntil symptomene opphører og behandling med kortikosteroider (hvis nødvendig ved symptomer på akutt inflammasjon) er fullført. Ved hormonsubstitusjonsbehandling bør behandling opprettholdes så lenge ingen symptomer er tilstede Seponer behandlingen permanent Hold tilbake dosen(e) inntil symptomene opphører og behandling med kortikosteroider er fullført Seponer behandlingen permanent Hold tilbake dosen(e) Seponer behandlingen permanent Merk: Toksisiteter: Toksisitetsgradene er i overensstemmelse med National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4). 21

22 22 Notater

23 23

24 Helsepersonell oppfordres til å rapportere enhver mistenkt bivirkning til sitt regionale legemiddelinformasjonssenter (RELIS). Meldeskjema finnes på og på Dersom du ønsker ytterligere informasjon vedrørende bruken av OPDIVO, vennligst kontakt avdelingen for Medisinsk informasjon i Bristol-Myers Squibb på tlf: , eller epost: medinfo.norway@bms.com. Referanser: 1. OPDIVO. Preparatomtale. MAI NO16NP