UHRs 50 års jubileum, 13. november, SFF og oppdagelsen av stedssans og hukommelsesmekanismer. Professor May-Britt Moser

Transkript

1 UHRs 50 års jubileum, 13. november, 2007 SFF og oppdagelsen av stedssans og hukommelsesmekanismer Professor May-Britt Moser

2 Kvinne gikk seg bort - utløste leteaksjon En kvinne i 50-årene ble meldt savnet etter at hun kom bort fra turfølget sitt på Dalemsfjellet i Hemne. I kveld ble hun funnet i god behold. Tekst: ERLEND HANSEN JUVIK og MIA KRISTIN MIDTBØ Publisert Kvinnen var på tur i følge med andre, og målet for turen var å nå toppen på Dalemsfjellet i Hemne. På tur ned skulle kvinnen gå i forveien, men da resten av turfølget kom til parkeringsplassen ved tiden, var ikke kvinnen kommet. Lokalt politi samarbeidet med Sør-Trøndelag Røde Kors og det lokale Røde Kors-laget om en leteaksjon. Klokken traff en tilfeldig forbipasserende kvinnen, og hun var i god behold. Dette var ved skytebanen og skisenteret, et par kilometer fra Stølan.. - Hun hadde mistet stedssansen og gått seg bort, forteller operasjonsleder ved Sør-Trøndelag politidistrikt, Jomar Sjøhagen.

3 Hvordan finner vi veien fra A til B? Trondheim Hvordan beregnes egenposisjon i hjernen? Oslo Hvordan oppdateres stedskoden under bevegelse? Hvordan lagres stedsminner i hjernen?

4 To grunnleggende navigasjonsmetoder: 1. Landemerke-basert geometrisk navigasjon (i) unøyaktig

5 (ii) ubrukelig når landemerkene forsvinner

6 2. Metrisk navigasjon basert på egenbevegelse (path integration) Hvordan er disse funksjonene lokalisert i hjernen og hvordan oppstår de?

7 Hva er det fysiske grunnlaget for stedsans? ca. 1.4 kg Hjernen består ca.100 milliarder nerveceller ( ); samme antall som trær i regnskogen i Amazonas! Hver celle snakker med ca andre celler

8 Hvilke områder i hjernen er involvert i navigasjon? Komplekse hjernefunksjoner har som regel en spredt lokalisering Er det mulig å finne nåla i høystakken?

9 I hjernen snakker cellene sammen ved å sende elektriske pulser over kjemiske synapser: Kan vi lytte til disse signalene?

10 Mediale temporallapp Hippocampus = sjøhest Menneske hippocampus Rotte hippocampus

11 Den mediale temporallappen inneholder 3 celletyper av betydning for stedskoding og -hukommelse 1971: Steds-celler i hippocampus (O Keefe & Dystrovsky)

12 Target location in dorsal CA3 Cell 1 Cell 2 Cell 3 Forskjellige stedsceller har forskjellige aktive områder

13 1984: (Hode)retningsceller i presubiculum (Ranck et al.) Taube et al., 1990

14 Retningsceller med NØ-preferanse

15 Stedsceller (hippocampus) og hoderetningsceller (presubiculum) kommuniserer med entorhinal cortex celler; vi vil registrere elektrisk aktivitet i entorhinal cortex! dorsolateral N D V intermediate ventromedial Entorhinal cortex: grensesnitt mellom stedsceller og retningsceller Fyhn et al. (2004). Science 305:

16 2005: Gitterceller (gridceller) i entorhinal cortex Aktive overalt?

17 Grid/gitter-celler i entorhinal cortex mange aktivitetsfelt! Et koordinatsystem (x, y) for navigering?

18 Grid (gitter) celler i mediale entorhinal cortex Sti- og aktivitetskart Ratekart Autokorrelasjon Et koordinatsystem (x, y) for navigering? Hafting et al. (2005). Nature 436:

19 Hvordan er det kartet av gitterceller organisert? Den spatiale fasen eller plasseringen av gitteret i rommet er tilsynelatende tilfeldig Hafting et al. (2005). Nature 43 Denne organiseringen gjør at hele miljøet er representert på hvert eneste sted i entorhinal cortex

20 følgelig kan rottas posisjon rekonstrueres fortløpende fra et fåtall gitterceller: + = posisjon Blått: sannsynlighetsfordeling Grønn: kontroll Åtte gridceller er nok for å regne ut hvor rotta er!

21 Fant stedsansen - i Trondheim Kartene som tegnes i forsøksrottenes hjerner, er så nøyaktige at forskerne ved NTNU i Trondheim kan lese hvor rotten har vært. LARS KLUGE Rotte med elektrode innoperert i hjernen. FOTO: DAG GRUNDSETH Fakta FOTO: DAG GRUNDSETH Hjernens koordinatsystem hjernens mekanismer for å beregne hvor vi er (GPS) Hafting et al. (2005). Nature 436: Men er det ikke mange mulige posisjoner for hver gitterkombinasjon?

22 Mulig løsning på ambiguitetsproblemet: Har gridene kun én størrelse på maskevidden?

23 sti rate autokorr Gridstørrelsen øker fra dorsalt til ventralt i entorhinal cortex 900 m Oppløsningen blir dårligere! Hafting et al. (2005). Nature 436:

24 Gridceller med kun ett aktivitetsfelt? Fyhn et al. (2004). Science 305:

25 Helt ventralt: ikke noe gitter lenger eller megastore aktivitetsfelter? Fyhn et al. (2004). Science 5:

26 Vi trenger store testmiljøer: Gridcelleaktivitet på en 18 m lang løpebane

27 Klarer rottene å springe 18 m?

28 Ole Jensen, 2006; McNaughton et al., Nature Neurosci Solstad et al. (2006). Hippocampus 16: Stedsceller i hippocampus kan dannes av aktive gitterceller med ulik maskestørrelse ved linjær summering (a Fourier transform) I 1-D: I 2-D: Periodiske aktivitetsfelt: Enkelt aktivitetsfelt

29 Hvordan bidrar gitterceller til spatial navigering?

30 Gitter-celler kan være del av en universell mekanisme for å beregne sted basert på egenbevegelse I. Gitteret forsvinner ikke når landemerkene fjernes Hafting et al. (2005). Nature 436:801-

31 Hafting et al. (2005). Nature 436: II. Gitteret uttrykkes momentant i nye miljøer dvs. representasjonen kan opprettholdes uten landemerker, sannsynligvis på grunnlag av egenbevegelse.

32 Men fase og orientering kontrolleres av landemerker Gitteret roterer med eksterne landemerker Hafting et al. (2005). Nature 436:

33 Gitterceller sameksisterer med (hode)retningsceller Gitter-celler dominerer i lag II av MEC. I lag III-VI sameksisterer de med hoderetnings-celler Sargolini et al. (2005). Science 31

34 og celler med samtidige gitter- og hoderetnings-egenskaper (konjunktive celler) Layer III I tillegg er disse cellene sensitive for dyrets hastighet Sargolini et al. (2005). Science 312:7

35 Det at celler responderer på kombinasjoner av posisjon, retning og hastighet impliserer en mulig mekanisme for translasjon av stedsrepresentasjonen under bevegelse Kontinuerlig attractor nettverk av grid-celler McNaughton, Battaglia, Jensen, Moser and Moser, Nature Reviews Neuroscience, 2006

36 Hippocampus og hukommelse

37 Hukommelsessvikt: HUSKER IKKE: Den engang så lynskarpe Margareth Thatcher har svært dårlig helse, besvimer og lider av alzheimer, forteller datteren Carol. Akkurat som med USAs ekspresident Ronald Reagan: Den preger henne mer og mer. Tidligere statsminister i Storbritannia, Margaret Thatcher (80), lider av Alzheimers sykdom - Hun leser ikke mye, på grunn av hukommelsessvikten. Det er poengløst. Hun kan ikke huske begynnelsen av en setning idet hun når slutten. Hun plukker opp små biter av nyhetene, sier Carol. - Veldig rart - Hukommelsestapet er veldig rart, fordi hennes erindring om hendelser som ligger tilbake i tid, er veldig skarpt, forteller datteren i intervjuet. (VG; Av Marianne Johansen; Foto: AP Foto: AFP )

38 Hukommelsen er mangfoldig: Læring/hukommelse Eksplisitt/ Bevisst Implisitt/ Ubevisst Semantisk Episodisk Ferdighetslæring Priming Betinging Non-Assosiativ læring Motorisk Perseptuell Kognitiv Perseptuell Semantisk Klassisk Operant Sensitivering Habituering

39 Bevisst hukommelse: avhengig av hippocampus

40 I 1950-årene mista H.M. hukommelsen sin etter at han måtte operere bort hippocampus H.M. Intakt hjerne

41 Hippocampusskade ødelegger eksplisitt (bevisst) hukommelse: R.B.

42 Ingen hukommelse for kompliserte bilder etter hippocampusskade: Rey Osterrieth Complex Figur Kopi 15 min senere

43 Hukommelse er lagret i komplekse nevrale nettverk Innkoding og lagring: Uthenting av minner:

44 De siste 10 åra har vi forsøkt å finne ut hvorfor er hippocampus så viktig for hukommelsen Hippocampus er hjernen i hjernen informasjon fra hele hjernebarken møtes og kobles sammen

45 Hukommelsen og gjenhenting av minner foregår ved at minnet rekonstrueres ( BIT for BIT ) Vi vet nå en del om mekanismene for denne puslespill-prosessen

46 Hukommelse ligger i synapsene (koblingspunktene) mellom nervecellene: 1) det blir flere av dem og 2) de blir mer effektive

47 Hvordan dannes cellegruppene hvordan blir minner støpt inn i hippocampus-nettverket? Innkoding og lagring: Uthenting av minner: økt synaptisk effektivitet

48 Styrking av synapsene (LTP) settes i gang ved at en bestemt kanal i cellemembranen slipper inn calcium

49 Hvorfor er noen minner lettere å hente fram enn andre?

50 Hjernen har sitt eget aktiveringssystem som forsterker innlæringsmekanismene i kritiske situasjoner Når aktiveringssystemet skrus på styrkes dannelsen av nye koblinger / cellegrupper dopamin noradrenalin serotonin acetylcholin

51 Hvordan skiller hjernen mellom like minner? Kristins fødselsdag i 2006 Kristins fødselsdag i 2007 For å unngå sammenblanding (interferens) benytter hjernen en smart metode: Minnene blir kodet i ulike grupper (nettverk) av nerveceller

52 Two independent remapping schemes can be dissociated in the hippocampus: Global remapping (rate and location) Rate remapping Place cells can alternate between multiple discrete representations (remapping) in response to minor changes in sensory or motivational input v remapping in hippocampal place cells is an example of neuronal pattern separation: Leutgeb S et al. (2005). Science 309,

53 Er remapping nedarvet fra gittercellene?

54 Endret gittercellene fyringsaktiviteten når hippocampuscellene viste global remapping? Forskjellige bokser Forskjellige rom

55 Global remapping i hippocampus var assosiert med et koherent skifte av det entorhinal kartet Δy Δx Krysskorrelasjonskart for par av trials der individuelle celler ble registrert samtidig Fyhn et al. (2007). Nature 446:

56 Alle de 7 rottene viste koherent forflytning av det entorhinale kartet. Forflytningen kunne være så mye som ½ av gridsyklusen: Fyhn et al. (2007). Nature 446: Dvs., global-remappings oppgaver omankrer the grid-celle kartet

57 Koherensen mellom grid kartene i to forskjellige rom ble gjenopprettet etter at kartene ble både forskjøvet og roterte Example of map coherence after successive steps of rotation in one experiment: 1 m Fyhn et al. (2007). Nature 446:

58 Igjen, forskyvning i alle 7 rottene Forskyvning med optimal rotasjon: Så, under begge formser for global remapping er den indre strukturen til kartet bevart, dvs. at et enkelt kart ser ut til å benyttes i alle miljøer Fyhn et al. (2007). Nature 446:

59 Rate remapping fikk vi i hippocampus ved å bytte på fargen på veggene i boksen Hvordan representerte entorhinal cortex disse to miljøene? Fyhn et al. (2007). Nature 446:

60 Rate remapping: Gridceller holder seg på plass MEC: CA3: Fyhn et al. (2007). Nature 446:

61 Ikke noe endringer av koordinatene for gridcellene når hippocampus cellene viste rateremapping Fyhn et al. (2007). Nature 446:

62 Er det en kausal sammenheng mellom rempping i de to hjerneområdene? To forskjellige kart; et for lyst og ett for mørkt rom: Legg merke til sammenfall i tid mellom remapping i hippocampus og skift av gridkartet! Fyhn et al. (2007). Nature 446:

63 Hvordan kan et skifte i koordinatene for gridcellene påvirke remapping i hippocampus? 1. Single map model: The entire MEC expresses a single universal map of space. The recording chambers extract distinct locales on an infinite or periodic spatial map, related to each other by translation and rotation (white dotted arrow). If the second chamber had been larger, it could have included the conjuction of entorhinal grid peaks that generated the CA3 place field in the original condition (the white spot). Fyhn et al. (2007). Nature 446:

64 2. Multiple kart: This model assumes independent modules, each consisting of grid cells with a unique spacing and orientation. During hippocampal global remapping, these modules exhibit different degrees of rotation and translation, yielding new patterns of coactivity between the modules. If place fields are excited by convergent input from multiple entorhinal modules, the altered coactivity will activate a different subset of place cells at each location in the environment. Fyhn et al. (2007). Nature 446:190-

65 Hva kan vi gjøre for å huske bedre? En antikk men effektiv metode: Loci-metoden (method of loci)

66 Loci-metoden kan generaliseres: Jo flere knagger å henge minnene på, desto lettere er det å hente dem fram

67 Hvis ballongene sprekker, vil lyden ikke nå opp siden alt vil være for langt borte fra den riktige etasjen. Et lukket vindu vil også forhindre lyden fra å nå fram siden de fleste bygninger er godt isolert. Siden hele operasjonen avhenger av kontinuerlig tilførsel av elektrisitet, vil også et brudd midtveis på kabelen forårsake problemer. Naturligvis kunne mannen rope, men den menneskelige stemme er ikke høy nok til å nå så langt. Et annet problem er at strengen kunne slites på instrumentet. Da ville det ikke være noe akkopagnement til budskapet. Det er klart at det ville være mer optimalt med kortere avstand. Da ville det være færre potensielle problemer. Ved direkte kontakt ansikt til ansikt ville det være minst sjanse for at det ville gå galt.

68

69 Hvis ballongene sprekker, vil lyden ikke nå opp siden alt vil være for langt borte fra den riktige etasjen. Et lukket vindu vil også forhindre lyden fra å nå fram siden de fleste bygninger er godt isolert. Siden hele operasjonen avhenger av kontinuerlig tilførsel av elektrisitet, vil også et brudd midtveis på kabelen forårsake problemer. Naturligvis kunne mannen rope, men den menneskelige stemme er ikke høy nok til å nå så langt. Et annet problem er at strengen kunne slites på instrumentet. Da ville det ikke være noe akkopagnement til budskapet. Det er klart at det ville være mer optimalt med kortere avstand. Da ville det være færre potensielle problemer. Ved direkte kontakt ansikt til ansikt ville det være minst sjanse for at det ville gå galt.

70 Hvis ikke dette hjelper: Prøv å sove! Early animal studies Karni & Sagi, Nature 1993

71 Mønsteret av aktivitet i store populasjoner av nerveceller når en rotte er våken spilles av igjen når vi sover SØVN Denne gjentatte avspillingen kan være med på å konsolidere (feste) minnesporene

72 Alzheimers sykdom begynner ofte i entorhinal cortex og hippocampus Entorhinal cortex Hippocampus

73 Percent of population Alzheimers sykdom rammer flere og flere! Age

74 Konklusjon: 1. Det er mulig å registrere elektrisk aktivitet fra enkeltnerveceller i hjernen 2. Bevisst hukommelse er avhengig av hippocampus og entorhinal cortex 3. Sammenblanding av minner forhindres ved at minnene blir kodet av forskjellige cellenettverk i hippocampus 4. Entorhinal cortex styrer hvilke hippocampusceller som deltar i innkoding av hukommelsen slik at minnene ikke blir sammenblandet

75 Supported by * NTNU Norwegian Research Council ofexcellence Scheme Centre * Kavli Foundation * Fondation Bettencourt-Schueller Main contributors: Edvard Moser Vegard Brun Kirsten Kjelstrup Marianne Fyhn Torkel Hafting Trygve Solstad Stefan Leutgeb Jill Kristin Leutgeb Sturla Molden Francesca Sargolini Menno Witter Alessandro Treves Carol Barnes Bruce McNaughton