Octreotide Hospira 0,2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Hver ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 0,2 mg oktreotid som oktreotidacetat.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Octreotide Hospira 0,05 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Octreotide Hospira 0,1 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Octreotide Hospira 0,5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Octreotide Hospira 0,2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Octreotide Hospira 0,05 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Hver ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 0,05 mg oktreotid som oktreotidacetat. Octreotide Hospira 0,1 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Hver ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 0,1 mg oktreotid som oktreotidacetat. Octreotide Hospira 0,5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Hver ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 0,5 mg oktreotid som oktreotidacetat. Octreotide Hospira 0,2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Hver ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 0,2 mg oktreotid som oktreotidacetat. Octreotide Hospira injeksjonsvæsker, oppløsning inneholder mindre enn 1 mmol (23 mg) natrium per 1 ml oppløsning (dvs. hovedsakelig "natriumfritt"). For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning. Klar, fargeløs. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Symptomatisk kontroll og reduksjon av plasmanivåer av veksthormon (GH) og IGF-1 hos pasienter med akromegali som ikke er tilstrekkelig kontrollert ved kirurgi eller stråling. Octreotide Hospira er også indisert ved akromegali hos pasienter som ikke er egnet eller som ikke er villige til å gjennomgå kirurgi, eller i mellomperioden frem til strålebehandling blir fullt effektiv. For å forbedre symptomer assosiert med funksjonelle gastroenteropankreatiske (GEP) endokrine tumorer, f.eks. karsinoide tumorer med funksjoner fra det karsinoide syndromet (se pkt. 5.1). Octreotide Hospira er ikke en antitumorbehandling og virker derfor ikke kurativt hos pasienter med slike tumorer. For å forebygge komplikasjoner etter pankreaskirurgi. Akuttbehandling for å stanse blødninger og beskytte mot gjentatt blødning på grunn av gastroøsofagale varicer hos pasienter med cirrhose. Octreotide Hospira bør brukes i kombinasjon med spesifikk behandling som f.eks. endoskopisk skleroterapi.

2 Behandling av TSH-utskillende hypofysetumorer: når sekresjon ikke er normalisert etter kirurgi og/eller radioterapi hos pasienter som ikke er kandidater for kirurgi hos strålebehandlede pasienter, inntil radioterapien har effekt. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Akromegali Initialt 0,05 til 0,1 mg ved subkutan injeksjon (s.c.) hver 8. eller 12. time. Dosejustering baseres på månedlig kontroll av nivået av GH og IGF-1 (mål: GH <2,5 ng/ml; IGF-1 innenfor normale grenseverdier) og kliniske symptomer samt tolerabilitet. Hos de fleste pasienter vil optimal daglig dose være 0,3 mg. En maksimal dose på 1,5 mg/dag skal ikke overskrides. For pasienter på en stabil dose av Octreotide Hospira skal GH måles hver 6. måned. Dersom det ikke er oppnådd noen relevant reduksjon i GH-nivået og noen bedring av kliniske symptomer etter 3 måneder etter oppstart av behandling med Octreotide Hospira, skal behandlingen avsluttes. Gastro-entero-pankreatiske endokrine tumorer Initialt 0,05 mg én eller to ganger daglig ved subkutan injeksjon. Avhengig av den kliniske responsen, effekten på nivåene av tumorproduserte hormoner (ved karsinoide tumorer nivået på urinutskillelsen av 5-hydrosyindoleddisyre) og tolerabilitet, kan dosen økes gradvis til 0,1 mg til 0,2 mg 3 ganger daglig. Under spesielle omstendigheter kan høyere doser være nødvendig. Vedlikeholdsdosene må justeres individuelt. Ved karsinoide tumorer skal behandlingen avsluttes dersom det ikke er bedring etter 1 ukes behandling med Octreotide Hospira ved maksimal tolerert dose. Komplikasjoner etter pankreaskirurgi 0,1 mg 3 ganger daglig ved subkutan injeksjon i 7 sammenhengende dager, med oppstart på operasjonsdagen minst 1 time før laparotomi. Blødende gastro-øsofagale varicer 25 mikrogram/time i 5 dager ved kontinuerlig intravenøs (i.v.) infusjon. Octreotide Hospira kan brukes fortynnet med fysiologisk saltvann. Hos cirrhotiske pasienter med blødende gastro-øsofagale varicer har Octreotide Hospira blitt godt tolerert ved kontinuerlige i.v. doser på opptil 50 mikrogram/time i 5 dager. Behandling av TSH-utskillende hypofysetomorer Doseringen som generelt er effektiv er 100 mikrogram tre ganger daglig ved subkutan injeksjon. Dosen kan justeres i henhold til responsen av TSH og tyreoideahormoner. Det er nødvendig med minst 5 dagers behandling for å vurdere effekten. Bruk hos eldre Det er ikke påvist redusert tolerabilitet eller behov for dosejusteringer hos eldre pasienter behandlet med Octreotide Hospira. Bruk hos barn Det er begrenset erfaring med bruk av Octreotide Hospira hos barn.

3 Bruk hos pasienter med nedsatt leverfunksjon Hos pasienter med levercirrhose kan legemidlets halveringstid være forlenget, noe som krever justering av vedlikeholdsdosen. Bruk hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon Nedsatt nyrefunksjon påvirket ikke den totale eksponeringen (AUC) for oktreotid administrert som subkutan injeksjon, og det er derfor ikke nødvendig med dosejustering av Octreotide Hospira. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Generelt Ettersom tumorer i hypofysen som skiller ut veksthormon noen ganger kan forstørres og føre til alvorlige komplikasjoner (f.eks. forstyrrelser i synsfeltet), er det vesentlig at alle pasienter monitoreres nøye. Hvis det oppstår tegn på forstørrelse av tumoren bør alternative prosedyrer vurderes. Fordelene ved behandling i form av reduserte veksthormonnivåer (GH) og normalisering av konsentrasjonen av insulinlignende vekstfaktor 1 (IGF-1) hos kvinnelige akromegalipasienter, kan potensielt gjenopprette fertiliteten. Fertile kvinner bør, hvis nødvendig, rådes til å bruke sikker prevensjon under behandlingen med oktreotid (se også pkt. 4.6). Tyreoideafunksjonen bør overvåkes hos pasienter som får langtidsbehandling med oktreotid. Leverfunksjonen må overvåkes under behandling med oktreotid. Kardiovaskulærrelaterte hendelser Tilfeller av bradykardi er vanlig rapportert. Dosejustering av legemidler som betablokkere, kalsiumkanalblokkere eller midler som kontrollerer væske- eller elektrolyttbalansen kan være nødvendig (se pkt. 4.5). Galleblære og relaterte hendelser Oktreotid hemmer utskillelsen av kolecystokinin, noe som resulterer i redusert kontraktilitet av galleblæren og økt risiko for avleiring og stendannelse. Forekomsten av utvikling av gallesten under behandling med Octreotide Hospira er estimert til mellom 15 og 30 %. Forekomsten i den generelle populasjonen er 5 til 20 %. Ultralydundersøkelse av galleblæren før behandling og deretter med intervaller på omkring 6 til 12 måneder under behandling med Octreotide Hospira er derfor anbefalt. Forekomst av gallestein hos pasienter behandlet med Octreotide Hospira er vanligvis asymptomatisk. Symptomatiske steiner bør behandles enten ved oppløsning med gallesyre eller operasjon. GEP endokrine tumorer Under behandling av GEP endokrine tumorer kan det i sjeldne tilfeller forekomme at de plutselig unnslipper symptomatisk kontroll med Octreotide Hospira, noe som gir rask tilbakevending av alvorlige symptomer. Dersom behandlingen stanses kan symptomene forverres eller vende tilbake.

4 Glukosemetabolisme På grunn av dets hemmende effekt på veksthormon, glukagon og insulinufrigjøring kan Octreotide Hospira påvirke glukosereguleringen. Postprandial glukosetoleranse kan være nedsatt, og i enkelte tilfeller kan vedvarende hyperglykemi bli indusert som følge av kronisk administrering. Hypoglykemi er også rapportert. Hos pasienter med insulinomer kan oktreotid, på grunn av at det er mer potent når det gjelder å hemme utskillelsen av GH og glukagon enn av insulin, og på grunn av den mer kortvarige hemmende effekten på insulin, øke dybden og forlenge varigheten av hypoglykemi. Disse pasientene må monitoreres tett under oppstart av behandling med Octreotide Hospira og ved hver endring av dosen. Markerte fluktuasjoner i blodglukose kan reduseres ved å administrere lavere, men hyppigere doser. Octreotide Hospira kan redusere insulinbehovet hos pasienter som behandles for type I diabetes mellitus. Hos ikke-diabetikere og type II-diabetikere med delvis intakt insulinproduksjon kan administrering av Octreotide Hospira resultere i økt postprandial glykemi. Det anbefales derfor å monitorere glukosetoleransen og diabetesbehandlingen. Øsofagale varicer Siden det etter blødningsepisoder fra øsofagale varicer er en økt risiko for å utvikle insulinavhengig diabetes eller for endringer i insulinbehovet hos pasienter med eksisterende diabetes, er tilstrekkelig monitorering av blodglukose påkrevet. Lokale reaksjoner I en 52-ukers toksisitetsstudie hos rotte, hovedsakelig hannrotte, ble det ved subkutant injeksjonssted observert sarkom kun ved høyeste dose (ca. 8 ganger maksimal human dose basert på kroppsareal). Det oppstod ingen hyperplastiske eller neoplastiske lesjoner ved subkutant injeksjonssted i en 52-ukers toksisitetsstudie hos hund. Det foreligger ingen rapporter vedrørende tumordannelse ved injeksjonsstedet hos pasienter behandlet med Octreotide Hospira i inntil 15 år. All tilgjengelig informasjon tyder på at funnene hos rotte er artsspesifikke og ikke er signifikante med hensyn til bruk av legemidlet hos mennesker (se pkt. 5.3). Ernæring Oktreotid kan endre absorpsjonen av fett fra maten hos noen pasienter. Reduserte vitamin B12-nivåer og unormal Schillings test er rapportert hos noen pasienter som fikk oktreotidbehandling. Monitorering av vitamin B12-nivåene anbefales under behandling med Octreotide Hospira hos pasienter som tidligere har hatt vitamin B12- mangel. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det kan være nødvendig å justere dosen av legemidler som betablokkere, kalsiumkanalblokkere eller midler for å kontrollere væske- og elektrolyttbalansen ved samtidig administrasjon av Octreotide Hospira (se pkt. 4.4). Dosejustering av insulin og antidiabetika kan være nødvendig ved samtidig administrasjon av Octreotide Hospira (se pkt. 4.4).

5 Oktreotid har vært rapportert å redusere den intestinale absorpsjonen av ciklosporin og forsinke absorpsjonen av cimetidin. Samtidig behandling med oktreotid og bromokriptin øker biotilgjengeligheten av bromokriptin. Begrensede publiserte data indikerer at somatostatinanaloger kan redusere metabolsk clearance av forbindelser som metaboliseres av cytokrom P450-enzymer, noe som kan skyldes undertrykking av veksthormon. Siden det ikke kan utelukkes at oktreotid kan ha denne effekten, bør andre legemidler som i hovedsak metaboliseres av CYP3A4 og som har lav terapeutisk indeks (f.eks. kinin, terfenadin) brukes med forsiktighet. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det finnes begrensede data (mindre enn 300 svangerskap) fra bruk av oktreotid hos gravide kvinner, og i omkring en tredjedel av tilfellene er resultatene ukjente. De fleste rapportene ble mottatt etter bruk av oktreotid etter markedsføring, og mer enn 50 % av de eksponerte svangerskapene ble rapportert hos pasienter med akromegali. De fleste kvinnene ble eksponert for oktreotid i svangerskapets første trimester ved doser på mikrogram/dag av Octreotide Hospira s.c. eller mg/måned av oktreotid, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning (intramuskulær bruk). Kongenital anomali ble rapportert i omkring 4 % av svangerskapstilfellene med kjent resultat. Det er ikke mistanke om noen årsakssammenheng med oktreotid i disse tilfellene. Dyrestudier viser ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med henblikk på reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Som et forebyggende tiltak anbefales det å unngå bruk av Octreotide Hospira ved graviditet (se pkt. 4.4). Amming Det er ikke kjent om oktreotid skilles ut i human morsmelk. Dyrestudier har vist at oktreotid skilles ut i brystmelk. Pasienter skal ikke amme ved behandling med Octreotide Hospira. Fertilitet Det er ikke kjent om oktreotid har effekt på human fertilitet. Forsinket nedfall av testiklene ble observert for hannavkom av mordyr som ble behandlet under svangerskap og amming. Oktreotid reduserte imidlertid ikke fertiliteten hos hann- og hunnrotter ved doser på opptil 1 mg/kg kroppsvekt per dag (se pkt. 5.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Octreotide Hospira har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasientene skal informeres om å utvise varsomhet når de kjører bil eller bruker maskiner dersom de opplever svimmelhet, asteni/utmattelse eller hodepine under behandling med Octreotide Hospira. 4.8 Bivirkninger Sammendrag av sikkerhetsprofilen

6 De hyppigst rapporterte bivirkningene ved oktreotidbehandling inkluderer gastrointestinale sykdommer, nevrologiske sykdommer, sykdommer i lever og galleveier og stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer. De vanligste rapporterte bivirkningene i kliniske forsøk med oktreotidadministrasjon var diaré, abdominalsmerte, kvalme, flatulens, hodepine, kolelitiase, hyperglykemi og konstipasjon. Andre vanlige rapporterte bivirkninger var svimmelhet, lokal smerte, avleiringer i galleregionen, tyroideadysfunksjon (f.eks. nedsatt tyroideastimulerende hormon [TSH], nedsatt total T4 og nedsatt fritt T4), løs avføring, nedsatt glukosetoleranse, oppkast, asteni og hypoglykemi. Liste over bivirkninger i tabellform Bivirkningene angitt i Tabell 1 er innhentet fra kliniske studier med oktreotid: Bivirkningene (Tabell 1) er rangert etter frekvens, de hyppigste først, etter følgende konvensjon: svært vanlige, ( 1/10), vanlige ( 1/100, <1/10), mindre vanlige ( 1/1000, <1/100), sjeldne ( 1/10 000, <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), inkludert isolerte tilfeller. Innenfor hver frekvensgruppe er bivirkningene rangert etter synkende alvorlighetsgrad. Tabell 1 Bivirkninger rapportert i kliniske studier Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige: Diaré, abdominalsmerter, kvalme, konstipasjon, flatulens Dyspepsi, oppkast, oppblåst mage, steatoré, løs avføring, misfarging av avføring Nevrologiske sykdommer Svært vanlige: Hodepine Svimmelhet Endokrine sykdommer Hypotyreoidisme, forstyrrelser i tyreoidea (f.eks. nedsatt TSH, nedsatt total T4 og nedsatt fritt T4) Sykdommer i lever og galleveier Svært vanlige: Gallestein Kolecystitt, avleiringer i galleregionen, hyperbilirubinemi Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Svært vanlige: Hyperglykemi Hypoglykemi, nedsatt glukosetoleranse, anoreksi Mindre vanlige: Dehydrering Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Svært vanlige: Reaksjoner på injeksjonsstedet Asteni Undersøkelser Økte transaminasenivåer Hud- og underhudssykdommer Pruritus, utslett, alopesi Sykdommer i respirasjonsorganer Dyspné Hjertesykdommer Bradykardi Mindre vanlige: Takykardi Etter markedsføring

7 Spontant rapporterte bivirkninger, vist i tabell 2, er rapportert på eget initiativ og det er ikke alltid mulig å etablere en pålitelig hyppighet eller en kausal sammenheng til legemiddeleksponeringen. Tabell 2 Bivirkninger utledet fra spontane rapporter Forstyrrelser i immunsystemet Anafylaksi, allergi/hypersensitivitetsreaksjoner Hud- og underhudssykdommer Urtikaria Sykdommer i lever og galleveier Akutt pankreatitt, akutt hepatitt uten kolestase, kolestatisk hepatitt, kolestase, gulsott, kolestatisk gulsott Hjertesykdommer Arytmier Undersøkelser Økte nivåer av alkalisk fosfatase, økte nivåer av gamma-glutamyltransferase Beskrivelse av utvalgte bivirkninger Gastrointestinale sykdommer I sjeldne tilfeller kan de gastrointestinale bivirkningene ligne akutt, intestinal obstruksjon med progressiv abdominal distensjon, kraftig epigastrisk smerte, abdominal ømhet og defense. Frekvensen av gastrointestinale bivirkninger er påvist å avta over tid med vedvarende behandling. Forekomst av gastrointestinale bivirkninger kan reduseres ved å unngå måltider når det er tid for subkutan administrering av Octreotide Hospira, det vil si å injisere mellom måltidene eller ved sengetid. Reaksjoner på injeksjonsstedet Reaksjoner relatert til administrering og reaksjoner på injeksjonsstedet kjennetegnet ved smerte, stikkende, kriblende eller brennende følelse på det subkutane injeksjonsstedet, med rødhet og hevelse er rapportert, men varte sjelden i mer enn 15 minutter. Lokalt ubehag kan reduseres ved at oppløsningen får romtemperatur før injeksjon eller ved å injisere et mindre volum med mer konsentrert løsning. Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Selv om fekal fettekskresjon kan øke, er det per i dag ingen holdepunkter for at langtidsbehandling med oktreotid fører til feilernæring på grunn av malabsorpsjon. Pankreatiske enzymer Akutt pankreatitt er rapportert i svært sjeldne tilfeller de første timene eller dagene av en subkutan behandling med Octreotide Hospira, og går over ved seponering av legemidlet. I tillegg er kolelitiasisindusert pankreatitt rapportert hos pasienter som får subkutan langtidsbehandling med oktreotid. Hjertesykdommer Hos både akromegalipasienter og hos pasienter med karsinoidsyndrom er det observert endringer i EKG slik som forlenget QT-intervall, akseforskyvning, tidlig repolarisering, lav spenning, R/S-transisjon, tidlig R-bølgeprogresjon og uspesifikke myokardinfarktendringer i

8 ST-T bølgen. Forholdet mellom oktreotidacetat og disse hendelsene er ikke klarlagt, fordi mange av pasientene har underliggende hjertesykdommer (se pkt. 4.4). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Et begrenset antall overdoser av oktreotid hos voksne og barn er rapportert.hos voksne er dosene i området mikrogram/dag administrert ved kontinuerlig infusjon ( mikrogram/time) eller subkutant (1500 mikrogram tre ganger daglig). Rapporterte bivirkninger var arytmi, hypotensjon, hjertestans, hjernehypoksi, pankreatitt, hepatisk steatose, diaré, svakhet, døsighet, vekttap, hepatomegali og laktatacidose. Hos barn er dosene i området mikrogram/dag administrert ved kontinuerlig infusjon (2,1 500 mikrogram/time) eller subkutant ( mikrogram). Den eneste rapporterte bivirkningen var svak hyperglykemi. Ingen uventede bivirkninger er rapportert hos kreftpasienter som fikk oktreotid i oppdelte doser på mikrogram/dag subkutant. Behandlingen av overdosering er symptomatisk. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Somatostatin og analoger, ATC-kode: H01C B02 Oktreotid er et syntetisk oktapeptidderivat av naturlig forekommende somatostatin med lignende farmakologiske effekter, men betydelig lenger virkningstid. Den hemmer patologisk økt utskillelse av veksthormon (GH) og av peptider og serotonin som produseres i det GEP endokrine system. Hos dyr er oktreotid en mer potent hemmer av GH, glukagon- og insulinutskillelse enn somatostatin, med økt selektivitet for undertrykkelse av GH og glukagon. Hos friske personer er det vist at oktreotid hemmer: frisetting av GH stimulert av arginin, trenings- og insulinindusert hypoglykemi postprandial frisetting av insulin, glukagon, gastrin, andre peptider i det GEP endokrine systemet og argininstimulert frisetting av insulin og glukagon tyrotropin-frisettende hormon (TRH)-stimulert frisetting av tyroideastimulerende hormon (TSH). Til forskjell fra somatostatin, hemmer oktreotid frisettingen av GH mer enn det hemmer insulin, og administreringen etterfølges ikke av tilbakevirkende effekt med hypersekresjon av hormoner (dvs. GH hos pasienter med akromegali). Hos pasienter med akromegali, reduserer oktreotid GH- og IGF-1-plasmanivåene. En reduksjon av GH på omtrent 50 % eller mer forekommer hos over 90 % av pasientene, og

9 en reduksjon av serum GH til <5 ng/ml kan oppnås i omtrent halvparten av tilfellene. Hos de fleste pasientene gir oktreotid en signifikant reduksjon av kliniske symptomer som f.eks. hodepine, hevelse i hud og bindevev, hyperhidrose, artralgi og parestesi. Hos pasienter med store adenomer i hypofysen, kan oktreotid medføre reduksjon av tumormassen. Hos pasienter med funksjonelle tumorer i det GEP endokrine systemet modifiserer oktreotid, på grunn av sine varierte endokrine effekter, en rekke kliniske funksjoner. Klinisk bedring og symptomlindring forekommer hos pasienter som fremdeles har symptomer på grunn av tumorene til tross for tidligere behandling, som kan omfatte kirurgi, embolisering av leverarterier og ulike kjemoterapier, f.eks. streptozocin og 5-fluorouracil. Oktreotid har følgende effekter på de ulike tumortypene Karsinoide tumorer Administrasjon av oktreotid kan gi bedring av symptomer, spesielt rødme og diaré. I mange tilfeller følges dette av et fall i plasmaserotonin og redusert utskillelse av 5- hydroksyindoledikksyre i urinen. VIPomer Den biokjemiske karakteristikken av disse tumorene er overproduksjon av vasoaktivt intestinalt peptid (VIP). I de fleste tilfeller letter oktreotid den alvorlige sekretoriske diaré som er typisk for tilstanden, med økt livskvalitet som konsekvens. Dette følges av en bedring i elektrolyttbalansen, som f. eks hypokalemi. Behovet for administrering av enterale og parenterale væsker og elektrolytter reduseres. Hos noen pasienter viser computertomografibilder en forsinket eller stoppet tumorutvikling, eller til og med redusert tumor, særlig av levermetastaser. Klinisk bedring er vanligvis fulgt av en reduksjon i plasmanivåene av VIP, som kan komme ned i normalt referanseområde. Glukagonomer Administrasjon av oktreotid gir i de fleste tilfeller en betydelig bedring av det nekrolytiske migratoriske utslettet som er karakteristisk for sykdommen. Effekten av oktreotid på mild diabetes mellitus som ofte inntrer er ikke markert, og medfører generelt ikke redusert behov for insulin eller perorale hypoglykemiske midler. Oktreotid gir bedring av diaré, og dermed vektøkning, hos berørte pasienter. Selv om administrasjon av oktreotid ofte gir en umiddelbar reduksjon av plasmanivåene av glukagon, vedvarer denne reduksjonen generelt ikke ved langvarig administrasjon, til tross for fortsatt bedring av symptomer. Gastrinomer/Zollinger-Ellison syndrom Behandling med protonpumpehemmere eller H2-reseptorblokkere kontrollerer generelt overproduksjon av magesyre. Diaré, som også er et fremtredende symptom, lindres imidlertid ikke alltid tilstrekkelig av protonpumpehemmere eller H2-reseptorblokkere. Oktreotid kan bidra til ytterligere reduksjon av overproduksjonen av magesyre og bedre symptomene, inkludert diaré, ved at det hos noen pasienter senker forhøyede gastrinnivåer. Insulinomer Administrasjon av oktreotid produserer et fall i sirkulerende immunreaktivt insulin, som imidlertid kan vare i kort tid (ca. 2 timer). Hos pasienter med tumorer som kan opereres kan oktreotid hjelpe til å gjenopprette og vedlikeholde normoglykemi preoperativt. Hos pasienter med

10 benigne eller maligne tumorer som ikke kan opereres, kan glykemisk kontroll forbedres uten samtidig vedvarende reduksjon i sirkulerende insulinnivå. Komplikasjoner etter pankreaskirurgi Hos pasienter som gjennomgår pankreaskirurgi reduserer Octreotide Hospira administrert peri- og postoperativt forekomsten av typiske postoperative komplikasjoner (f.eks. pankreatisk fistel, abscess og påfølgende sepsis, postoperativ akutt pankreatitt). Blødende gastro-øsofagale varicer Hos pasienter med blødende gastro-øsofagale varicer på grunn av underliggende cirrhose er oktreotid gitt i kombinasjon med spesifikk behandling (f.eks. skleroterapi) forbundet med bedre kontroll på blødning og tidlig gjentatt blødning, redusert behov for transfusjon, samt forbedret 5-dagers overlevelse. Selv om nøyaktig virkningsmekanisme for oktreotid ikke er fullstendig klarlagt, påstås det at oktreotid reduserer miltgjennomstrømning gjennom hemming av vasoaktive hormoner (f.eks. VIP, glukagon). Behandling av TSH-produserende hypofyseadenom Behandlingseffektene av oktreotid ble prospektivt observert hos 21 pasienter og slått sammen med 37 publiserte tilfeller. Blant 42 pasienter med evaluerbare biokjemiske data, hadde 81 % av pasientene (n=34) tilfredsstillende resultater (minst 50 % reduksjon av TSH og betydelig reduksjon av tyreoideahormoner), mens 67 % (n=28) hadde normalisering av TSH og tyreoideahormoner. Hos disse pasientene vedvarte responsen i hele behandlingsperioden (opptil 61 måneder, gjennomsnitt, 15,7 måneder). Angående kliniske symptomer, ble det rapportert en klar forbedring hos 19 av 32 pasienter med klinisk hypertyreoidisme. Mer enn 20 % reduksjon i tumorvolum ble observert i 11 tilfeller (41 %) med en reduksjon på mer enn 50 % i 4 tilfeller (15 %). Den tidligste reduksjonen ble rapportert etter 14 dagers behandling. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Etter subkutan injeksjon absorberes oktreotid raskt og fullstendig. Maksimal plasmakonsentrasjon nås innen 30 minutter. Distribusjon Distribusjonsvolumet er ca. 0,27 liter/kg og total clearance er 160 ml/minutt. Plasmaproteinbinding er omtrent 65 %. Mengden av oktreotid bundet til blodceller er ubetydelig. Eliminasjon Eliminasjonshalveringstiden etter subkutan administrering er 100 minutter. Etter i.v. injeksjon er eliminasjonen bifasisk med halveringstider på 10 og 90 minutter. Hoveddelen av peptidet elimineres i fæces, mens omtrent 32 % utskilles uendret i urinen.

11 Spesielle pasientpopulasjoner Den totale eksponeringen (AUC) av oktreotid etter en subkutan injeksjon påvirkes ikke ved nedsatt nyrefunksjon. Eliminasjonskapasiteten kan være redusert hos pasienter med leverchirrose, men ikke hos pasienter med fettlever. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Studier med akutt og gjentatt dosetoksikologi, gentoksisitet, karsinogenitet og reproduksjonstoksikologi hos dyr avdekket ingen spesielle sikkerhetsrisikoer for mennesker. Reproduksjonsstudier hos dyr avdekket ingen tegn på teratogene, embryo/føtale eller andre reproduksjonseffekter på grunn av oktreotid ved parenterale doser opptil 1 mg/kg/dag. Noe retardasjon av fysiologisk vekst ble sett hos rotteavkommet, men dette var forbigående og forklarlig ved GH-hemming frembrakt av overdreven farmakodynamisk aktivitet (se pkt. 4.6). Ingen spesifikke studier ble utført på juvenile rotter. I pre- og postnatale utviklingsstudier ble redusert vekst og modning observert i F1-avkom hvor mor fikk oktreotid under hele graviditets- og dieperioden. Forsinket nedfall av testiklene ble observert for F1-avkom av hannkjønn, men fertiliteten til disse mannlige F1-rotteungene forble normal. De ovenfor nevnte observasjonene var dermed forbigående og vurdert til å være en konsekvens av GH-hemming. Karsogenisitet/kronisk toksisitet Hos rotter som fikk oktreotidacetat i daglige doser opptil 1,25 mg/kg kroppsvekt, ble fibrosarkomer observert, hovedsakelig hos et antall hanner, på det subkutane injeksjonsstedet etter 52, 104 og 113/116 uker. Lokale tumorer oppsto også hos kontrollrottene. Utvikling av disse tumorene skyldtes imidlertid ustrukturert fibroplasi forårsaket av vedvarende irritanteffekter på injeksjonsstedet, forsterket av den sure melkesyre/mannitol-bæreren. Denne uspesifikke vevsreaksjonen så ut til å være særegen for rotter. Neoplastiske lesjoner ble ikke observert verken hos mus som fikk daglige subkutane injeksjoner av oktreotid i doser opptil 2 mg/kg i 98 uker, eller hos hunder som ble behandlet med daglige subkutane doser av legemidlet i 52 uker. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Eddiksyre, konsentrert (ph justering) Natriumacetattrihydrat (ph justering) Natriumklorid Vann til injeksjonsvæsker Octreotide Hospira 0,2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder også fenol som

12 konserveringsmiddel. 6.2 Uforlikeligheter Oktreotid er ikke stabil i TPN (Total Parenteral Nutrition)-oppløsninger. Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt Holdbarhet Octreotide Hospira 0,05 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Octreotide Hospira 0,1 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning I salgsklar pakning: 3 år. Holdbarhet etter første åpning: Legemidlet må brukes umiddelbart og ubrukt oppløsning må kastes. Octreotide Hospira 0,5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning I salgsklar pakning: 2 år. Holdbarhet etter første åpning: Legemidlet må brukes umiddelbart og ubrukt oppløsning må kastes. Octreotide Hospira 0,2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning I salgsklar pakning: 2 år. Daglig bruk: Etter anbrudd kan legemidlet oppbevares i 2 uker ved høyst 25 ºC. For å forhindre kontaminering anbefales det at hetteglassets gummipropp ikke punkteres mer enn 10 ganger. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Octreotide Hospira 0,05 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Octreotide Hospira 0,1 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Octreotide Hospira 0,5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Octreotide Hospira 0,2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning I salgsklar pakning: Oppbevares i kjøleskap (2 C-8 ºC). Skal ikke fryses. Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. Oppbevaringsbetingelser etter fortynning av legemidlet, se pkt Emballasje (type og innhold) Octreotide Hospira 0,05 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Octreotide Hospira 0,1 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Octreotide Hospira 0,5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning 2 ml Type I brune hetteglass for injeksjon, med en teflontrukket gummipropp, aluminiumforsegling og flip-off hette av plast, inneholdende 1 ml Octreotide Hospira injeksjonsvæske, oppløsning. Pakninger på 5 hetteglass med 1 ml injeksjonsvæske, oppløsning Octreotide Hospira 0,2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning 5 ml Type I brune hetteglass for injeksjon, med en teflontrukket gummipropp, aluminiumforsegling og flip-off hette av plast, inneholdende 5 ml Octreotide Hospira injeksjonsvæske, oppløsning. Pakninger på 1 hetteglass med 5 ml injeksjonsvæske, oppløsning.

13 Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Hvert hetteglass inneholder en klar, fargeløs oppløsning, fri for fremmedlegemer. Endose-hetteglasset (0,05 mg/ml, 0,1 mg/ml, 0,5 mg/ml) skal kun brukes en gang. Subkutan injeksjon Pasienter som injiserer seg selv må få nøyaktige instruksjoner fra lege eller sykepleier. For å redusere lokalt ubehag bør oppløsningen nå romtemperatur før injisering. Unngå flere injeksjoner på samme sted innenfor et kort tidsrom. For å forhindre kontaminering anbefales det at flerdose-hetteglassets (0,2 mg/ml) gummipropp ikke punkteres mer enn 10 ganger. Intravenøs infusjon Før administrering skal oppløsningen inspiseres visuelt for fargeendringer eller partikler. De fortynnede oppløsningene av Ocreotid Hospira (octreotidacetat) i 0,9 % natriumklorid injeksjonsvæske, oppløsning og oppbevart i PVC-poser eller polypropylensprøyter er fysisk og kjemisk stabile i 7 dager ved oppbevaring under 25 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt skal legemidlet brukes umiddelbart. Hvis det ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstid og oppbevaringsbetingelser brukerens ansvar og bør normalt ikke være mer enn 24 timer ved 2 8 ºC, med mindre fortynningen har skjedd under kontrollerte og validerte aseptiske betingelser. Før administrering skal oppløsningen tempereres til romtemperatur igjen. Når Octreotide Hospira skal administreres som intravenøs infusjon, skal innholdet i ett 0,5 mg hetteglass normalt løses opp i 60 ml fysiologisk saltvann, og den resulterende oppløsningen skal infunderes ved hjelp av en infusjonspumpe. Dette skal gjentas så ofte som det er nødvendig inntil forskrevet behandlingsvarighet er nådd. Octreotid Hospira har også blitt infundert ved lavere konsentrasjoner. Ikke anvendt oppløsning samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Hospira UK Limited Horizon Honey Lane Hurley Maidenhead SL6 6RJ Storbritannia 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 0,05 mg/ml: ,1 mg/ml: ,2 mg/ml: ,5 mg/ml: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

14 / OPPDATERINGSDATO