Serumkonsentrasjonsmålinger (TDM), rusmiddelprøver i urin og andre prøver

Transkript

1 Serumkonsentrasjonsmålinger (TDM), rusmiddelprøver i urin og andre prøver Ketil Arne Espnes Spesialist i allmennmedisin Spesialist i klinisk farmakologi Seksjonsoverlege Avdeling for klinisk farmakologi St.Olavs Hospital Avd. for klinisk farmakologi

2 Grunnlaget for serumkonsentrasjonsmålinger Stor variasjon i farmakokinetikk mellom individer Serumkonsentrasjonen har betydning for effekt Serumkonsentrasjonen har betydning for bivirkninger/toksisitet Avd. for klinisk farmakologi

3 Grunnlaget for serumkonsentrasjonsmålinger Mangel på direkte- eller surrogat mål for effekt Serumkonsentrasjonen indikerer framtidig effekt Serumkonsentrasjonen betyr noe for tilbakefallsrisiko Avd. for klinisk farmakologi

4 Aktuelle medikamentgrupper Antiepileptika Enkelte antibiotika Immunosupprimerende midler Enkelte cytostatika Enkelte hjerte-kar midler Psykofarmaka Avd. for klinisk farmakologi

5 Begrenser nytten av serumkonsentrasjoner Aktiv transport inn/ut av målorgan Diffusjonsbarrierer mellom blod og målorgan Avd. for klinisk farmakologi

6 Transport over cellemembraner Avd. for klinisk farmakologi

7 Blod-hjerne barrieren Fig 6-15

8 Tids-konsentrasjons-kurve for enkeltdoser Serumkons C-maks Absorpsjon Distribusjon Eliminasjon AUC Avd. for klinisk farmakologi Tid

9 Serumkonsentrasjon, halveringstid og steady state % av steady state Steady state etter 5 x t ½ uavhengig av doseringsintervall Avd. for klinisk farmakologi Antall Fig halveringstider 6-12

10 Variasjon av CYP-enzym aktivitet i befolkningen Flere kjente Snp (single nucleotide polymorphisms) for CYP 2D6, 2C9, 2C19) Haplotype = kombinasjon av enkle polymorfismer (Olav Spigset Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: ) Avd. for klinisk farmakologi

11 Fenotype= haplotype + ikke genetiske faktorer Bengtson TDM 2004 Avd. for klinisk farmakologi

12 Normal biologisk variabilitet i clearance av psykofarmaka er ganger Dose Minimum kons. Maksimum kons. Sertralin 100 mg 24 nmol/l 234 nmol/l Paroxetin 20 mg 15 nmol/l 558 nmol/l (Margareta Reiss 2003) Avd. for klinisk farmakologi

13 Farmakokinetiske interaksjoner påvirker clearance / biotilgjengelighet / aktiv transport Enzym/transporter induksjon skyldes påvirkning av nuklære reseptorer som øker gentranskripsjonen og medfører økt mengde enzym. Inntrer/forsvinner langsomt Enzym/transporter hemming skyldes ulike typer kompetitiv eller allosterisk binding. Inntrer/forsvinner hurtig Interaksjoner må være over en viss størrelse for å være klinisk betydningsfulle (mer enn 30 % endring?) Avd. for klinisk farmakologi

14 Sammenhengen mellom serumkonsentrasjon, effekt og bivirkninger hos individ % av maks effekt Log konsentrasjon Avd. for klinisk farmakologi

15 Referanseområde Terapeutisk vindu % av maks effekt/ bivirkn Log konsentrasjon

16 Konsentrasjon-effekt hos individer Det er sannsynlig at hvert individ har et optimalt serumkonsentrasjonsnivå Nivået kan være forskjelling for forskjellige tilstander, for forskjellige aspekter ved en tilstand, eller til forskjellig tid i forløpet Nivået kan påvirkes av fysiologisk status, toleranseutvikling, sykdomsaktivitet, farmakodynamiske interaksjoner Avd. for klinisk farmakologi

17 Konsentrasjon-effekt i en populasjon Andelen som har effekt øker trolig med økende konsentrasjon, men når sjelden 100 % Gjennomsnittlig effekt i populasjonen øker trolig med økende konsentrasjon Vurderingen vanskeliggjøres av placeboeffekt, behandlingsresistens, etterlevelse, reliabilitet i symptomskåre, heterogene forhold ved sykdommen Avd. for klinisk farmakologi

18 Forholdet mellom konsentrasjon og effekt Bengtson, TDM, 2004

19 Sammenhengen mellom serumkonsentrasjon, effekt og bivirkninger i en populasjon % som har effekt/ bivirkn Avd. for klinisk farmakologi Log konsentrasjon

20 Det ideelle referanseområdet? % som har effekt/ bivirkn Log konsentrasjon

21 Referanseområder Rimelig godt definert for antiepileptika, litium, flekainid, trisykliske antidepressiva Veiledende for antipsykotika Dårlig definert for nyere antidepressiva og benzodiazepiner Det finnes publiserte data for serumkonsentrasjoner for en rekke substanser, uten at disse kan defineres som referanseområder Avd. for klinisk farmakologi

22 DIG-studien (Rathore et al, JAMA 2003) Ved hjertesvikt med sinusrytme: Digoxin 0,6 1,2 nmol/l ga redusert mortalitet/hospitalisering Digoxin 1,2 1,4 nmol/l ga ingen forskjell Digoxin > 1,4 nmol/l ga økt mortalitet Ekstrapolert for digitoxin: Digitoxin 8 15 nmol/l gir redusert mortalitet/hospitalisering Digitoxin > 16 nmol/l gir økt mortalitet NB: Dette er ikke dokumentert for atrieflimmer Avd. for klinisk farmakologi

23 Klassisk TDM Spesielle pasientpopulasjoner hvor en bør unngå unødig høye konsentrasjoner: Gravide, ammende, barn, eldre, alvorlig somatisk syke Medikamenter med smal terapeutisk bredde (TCA, litium) Sannsynliggjøre årsak til manglende effekt og/eller bivirkninger (avvikende metabolisme, manglende etterlevelse) Avd. for klinisk farmakologi

24 Faktorer assosiert med lav etterlevelse (I) Ikke alder og kjønn Nedsatt kognitiv funksjon Depresjon Mangelfull sykdomsinnsikt Asymptomatiske tilstander Primærprofylakse vs. sekundærprofylakse Bivirkninger Intelligent non-compliance? Misforståelser Obs. hørsel

25 Faktorer assosiert med lav etterlevelse (II) Mangelfull tro på behandlingen Praktiske problemer Syn Muskelkraft Smak, tablettstørrelse etc. Det å utebli fra konsultasjonen Utilstrekkelig oppfølging Komplekse behandlingsregimer Kombinasjonsbehandling Dosering flere ganger daglig

26 Helsemessige konsekvenser av lav etterlevelse Avhengig av sykdommens alvorlighetsgrad / behandlingsindikasjon Antiepileptika: 3 x økt risiko for død, 2 x økt risiko for sykehusinnleggelse Antidiabetika: 80 % økt risiko for død 50 % økt risiko for sykehusinnleggelse HbA1c 7,3 vs. 9,4 i en studie, 7,7 vs. 8,1 i en annen Obs. healthy adherer -effekten

27 EFFEKT BIVIRKNINGER TOKSISITET NON- COMPLIANCE NON-RESPONDER? KOMMUNIKASJON TDM INTERAKSJONER DOKUMENTASJON GENERERE NY KUNNSKAP

28 Serumkonsentrasjonsmåling i praksis Blodprøvene skal tas: Tidligst etter 5 x t ½ Medikamentfastende, t etter siste dose OBS unntak; litium, kvetiapin, paracetamol, kodein/morfin, metylfenidat, atomoksetin, depotinjeksjoner Avd. for klinisk farmakologi

29 Serumkonsentrasjonsmåling i praksis Opplysninger på rekvisisjonen: Dato og klokkeslett for siste dose Døgndose Andre medikamenter Dato og klokkeslett for når prøven ble tatt OBS depotinj. (doseringsintervall) Avd. for klinisk farmakologi

30 Avd. for klinisk farmakologi

31 Avd. for klinisk farmakologi

32 Avd. for klinisk farmakologi

33 Avd. for klinisk farmakologi

34 Avd. for klinisk farmakologi

35 Rusmiddelprøver Avd.for Klinisk Farmakologi

36 Prøvemateriale Blod Substanser påvises vanligvis i kort tid etter inntak Brukes ved akutt intoksikasjon eller i tilfeller hvor pasient er synlig påvirket i prøvetakingsøyeblikket Egner seg lite til oppfølging av rusmiddelmisbruk over tid Avd.for Klinisk Farmakologi

37 Prøvemateriale Urin Foretrekkes som prøvemateriale Rusmidler påvises i lengre tid etter inntak Lettere å få et tilstrekkelig stort prøvevolum Avd.for Klinisk Farmakologi

38 Prøvemateriale Andre prøvematerialer Hår: Lang tid(?), Usikker tidsangivelse Spytt: Kort tid, Egner seg for noe, pris(?) Lettere å få et tilstrekkelig stort prøvevolum Avd.for Klinisk Farmakologi

39 Retningslinjer fra H-Dir for rusmiddelanalyser IS 2231: Medisinske prøver: Medisinsk diagnostikk og behandling. Sanksjonære prøver: Positivt svar kan danne grunnlag for iverksetting av alvorlige sanksjoner. Avd.for Klinisk Farmakologi

40 Sanksjonære prøver Egne prøvesett som oppfyller kvalitetskravene i rundskriv IS-2231 Rekvisisjon Prøveglass; A, B, Etiketter til forsegling Fraktkonvolutt Avd.for Klinisk Farmakologi

41 Hurtigtester - Prinsipp Immunologisk metode Antigen/antistoff-reaksjoner på spesialpreparerte teststrimler. Kvalitativ metode Mest utbredt Fargeomslag = negativ prøve Avd.for Klinisk Farmakologi

42 Prinsipp Immunologisk metode Antigen/antistoff-reaksjoner på spesialpreparerte teststrimler. Kvalitativ metode Mest utbredt Fargeomslag = negativ prøve Avd.for Klinisk Farmakologi

43 Prinsipp fort Farget antistoff Immobilisert testrusmiddel A Appliseringsbrønn Avlesningssone B Ikke rusmiddel= fargeomslag Appliseringsbrønn Avlesningssone Appliseringsbrønn Avlesningssone Avd.for Klinisk Farmakologi C Kilde: Ketil A. Espnes Rusmiddel = ikke fargeomslag

44 Påvisningsgrenser Den konsentrasjonen som det aktuelle stoffet må ha i urinen for at testen skal bli positiv Ulike påvisningsgrenser Høy påvisningsgrense Lav påvisningsgrense Avd.for Klinisk Farmakologi

45 Avlesning Avleser 1; BZO = positiv Avleser 2; BZO = negativ Kromatografisk analyse BZO = positiv Avd.for Klinisk Farmakologi

46 Avlesning Avleser 1; OPI = positiv Avleser 2; OPI = negativ Kromatografisk analyse OPI = negativ Avd.for Klinisk Farmakologi

47 Falske positive resultater Test: Virkeligheten: Positiv Negativ Mirtazapin (Remeron ) og Citalopram (Cipramil ) kan gi utslag på benzodiazepiner. Valmuefrø (knekkebrød) og folkodin (Tuxi ) kan gi utslag på opiater. Avd.for Klinisk Farmakologi

48 Falske negative resultater Test: Virkeligheten: Negativ Positiv Gruppenivå Manglende utslag ved høye konsentrasjoner av amfetamin, cannabis eller benzodiazepiner Flere rusgivende opioider gir ikke utslag på vanlige opiat-tester Avd.for Klinisk Farmakologi

49 Dobbelsidig problematikk med falske positive og falske negative svar Amfetamin-test Kan gi utslag på efedrin (Efedrinmikstur ) og fenylpropanolamin (Rinexin ) Kan gi manglende utslag på metamfetamin og ecstasy Avd.for Klinisk Farmakologi

50 Sidemisbruk / manipulasjon Oxazepam (Sobril, Alopam ) Vanskelig å detektere bruk av andre benzodiazepiner Morfin (Dolcontin ) Vanskelig å detektere bruk av andre opiatholdige rusmidler Avd.for Klinisk Farmakologi

51 Tynn eller konsentrert urin Påvisning av et rusmiddel i urin er bla avhengig av om urinen er konsentrert eller tynn Vanskeligere å påvise rusmiddel i tynn urin Rusmiddel kan påvises i lengre tid i konsentrert urin enn i tynn urin Manipulasjon Avd.for Klinisk Farmakologi

52 LC-MSMS I laboratoriet (AKF) Væskekromatografi etterfulgt av to runder med massespektrometri Analyseres med konsentrasjonsstandarder, internstandard og kvalitetskontroller Finner urinens konsentrasjonsgrad målt ved kreatininkonsentrasjonen Avd.for Klinisk Farmakologi

53 I laboratoriet (AKF) Stoffene skilles først pga fysiske egenskapergjennomkromatografi Deretter sortering på molekylvekt Så spalting av molekyler og sortering etter hvilke fraksjoner som dannes Avd.for Klinisk Farmakologi

54 LC-MSMS I laboratoriet (AKF) Høy sikkerhet på at det stoffet vi sier vi finner er det som virkelig finnes i prøven Sikker konsentrasjonsbestemmelse i validert område Kan sammenholdes med kreatininkonsentrasjon og sammenlignes med tidligere prøver Avd.for Klinisk Farmakologi

55 Hva er fortynning Kreatinin som mål på hvor konsentrert urinen er Bedre enn alternativene? Kreatinin relativt stabil utskilt fra kroppen, avfallsprodukt fra muskelvedlikehold Avhengig av muskelmasse, påvirkes av muskelskader, faste (muskelforbrenning) Kreatinin <1,0 mmol/l = tynn urin Kreatinin <0,2 mmol/l = fortynnet (manipulert) urin Avd.for Klinisk Farmakologi

56 Barns rettigheter < 12 år Den med foreldreansvar har full kontroll år Barnets mening skal høres. Legen vurderer år Barnets mening skal tillegges stor vekt > 16 år Medisinsk myndig Avd.for Klinisk Farmakologi

57 Ulike tester fører til forvirring? Avd.for Klinisk Farmakologi