Søkestrategi Ikke-systematisk søk og oppdatering av forrige veileder, inkludert egen klinisk- og forskningserfaring.

Transkript

1 Kap 44 Placenta Annetine Staff Nina Kittelsen Harsem Borghild Roald Halvor Rollag Sammendrag anbefalinger Anbefaler (Nivå II) Undersøkelse av placenta med ultralyd inngår som rutine ved ultralydscreeningen i svangerskapet Placenta beskrives makroskopisk av jordmor eller gynekolog etter alle fødsler Funn ved undersøkelse av placenta kan ha betydning for forståelsen av forandringer og utfallet i det aktuelle svangerskap, kan gi indikasjoner på gjentagelsesrisiko og kan være viktig for planlegging av oppfølging ved senere graviditeter. I tillegg kan slik undersøkelse ha juridisk betydning Placenta sendes til patologisk anatomisk undersøkelse ved alle fødsler der det har vært maternelle og/eller føtale komplikasjoner i svangerskap og/eller fødsel. Patologene anbefales å diagnostisere placenta i henhold til kriterier og retningslinjer i en ny, klinisk orientert, samlet og relativt enkel morfologisk placentaklassifikasjon (1) Mikrobiologisk undersøkelse av placenta utføres ved manifest/mistenkt infeksjon, premature rier/prematur fødsel med mulig infeksjonsårsak og intrauterin fosterdød Søkestrategi Ikke-systematisk søk og oppdatering av forrige veileder, inkludert egen klinisk- og forskningserfaring. Klassifikasjon Klinisk patologisk anatomisk klassifikasjon av placentapatologi, foreslått av en norsk arbeidsgruppe i 2012 (1) Diagnosekategori Diagnoseformulering 1. Normal placenta i henhold til gestasjonsalder 2. Placenta med chorioamnionitt (oppadstigende infeksjon) 3. Placenta med villitt og intervillositt 4. Placenta med maternelle sirkulasjonsforstyrrelser (decidual vaskulopati) 5. Placenta med føtale sirkulasjonsforstyrrelser 6. Placenta med forsinket villøs modning 7. Placenta med funn forenelig med genaberrasjon 8. Placenta med implantasjonsfeil 9. Placenta med andre lesjoner

2 De standardiserte diagnoseformuleringene fra patologene etterfølges av en klinisk orientert kommentar/vurdering av de samlede morfologiske funn. Informasjon om de ulike diagnosekategoriene (1) 1. Normal placenta i henhold til gestasjonsalder Placenta utvikler seg gjennom hele graviditeten, med en anatomisk økende forgrening av det villøse tre, og samtidig en utvikling og modning av de føtale karene i villi og endringer i det villøse stroma. Ved mikroskopisk undersøkelse av placenta vurderes modningsbildet mot angitt gestasjonsalder og placentas vekt. Ved chorioamnionitt og maternelle sirkulasjonsforstyrrelser kan placenta få et hypermaturt preg. Ved metabolsk sykdom som diabetes samt ved overvekt kan man se forsinket villøs modning ( modningsarrest ). Fra og med uke kan man normalt se lette iskemiske forandringer i placenta mikroskopisk, uten at det har klinisk betydning i en normalt stor placenta (som har stor reservekapasitet). 2. Placenta med chorioamnionitt Chorioamnionitt forårsakes oftest av oppadstigende infeksjon med mikroorganismer fra vagina, og er som regel akutt. Akutt chorioamnionitt bekreftes histologisk, og spesifiseres og graderes som maternell inflammatorisk respons og føtal inflammatorisk respons i henhold til internasjonale kriterier. Lavgradig histologisk chorioamnionitt har ikke nødvendigvis klinisk betydning. Kun få fostre med placenta med histologisk chorioamnionitt har tidlig neonatal sepsis. Andelen øker ved patogene bakterier, f.eks. betahemolytiske streptokokker gruppe B. Symptomatisk intrauterin maternell infeksjon skyldes vanligvis endometritt (deciduitt) som kan være, dog sjeldent, assosiert med chorioamnionitt. Alvorlig chorioamnionitt med føtal skade kan forekomme uten maternell feber. Maternell feber er heller ikke ensbetydende med infeksjon (sees ofte ved epidural). Klinisk utkomme for den nyfødte samsvarer med stadium og grad av histopatologisk chorioamnionitt, men dårlig med morens grad av infeksjon i endometriet. Histologisk akutt chorioamnionitt ved premature fødsler kan være assosiert med prematur ruptur av membraner (PROM) både som årsak til og resultat av chorioamnionitt. Ved chorioamnionitt kan placenta se helt normal ut makroskopisk, evt. ha en matt overflate med ugjennomsiktige membraner. Membranene kan også være grønngult misfargede, ha purulent eksudat og lukte vondt. Mekonium-misfarging av hinner og føtal flate kan makroskopisk være vanskelig å skille fra chorioamnionitt og sees dersom fosteret in utero har avgitt mekonium. Slik misfarging er sjelden før uke 30, men vanlig ved overtidige svangerskap. Føtal overflate av placenta, membranene og navlesnoren kan være grønnlig misfargede, ødematøse og slimete, eller mørkere ved lengre varighet av mekoniumeksponeringen. Mikroskopisk diagnostiseres mekonium-misfarging ved at man finner mekonium-makrofager (makrofager med fagocytert mekonium/gulbrunt granulert materiale) i hinnene og chorion.

3 3. Placenta med villitt og intervillositt Kronisk villitt diagnostiseres mikroskopisk ved funn av kronisk inflammatorisk infiltrat (lymfocytter og/eller plasmaceller og makrofager) og fibrose fokalt i placentas villøse vev, evt. Kombinert med intervillositt (betennelsesceller i det intervilløse rom). Kronisk villitt og intervillositt kan ikke sees makroskopisk. Mikroskopisk inndeles villitter i to generelle grupper: 1) de med påvist infeksiøs etiologi (blodbåren/transplacentær) infeksjon fra mor med f.eks CMV, herpes simplex, syfilis, parvovirus B19 eller toxoplasma) og 2) de med ukjent etiologi (villitt med ukjent etiologi, VUE). VUE kan skyldes en ikke-identifisert infeksjon, alternativt en immunreaksjon, en slags rejeksjon. Immunhistokjemisk subklassifisering av cellene i villittinfiltratene kan muligens være til diagnostisk hjelp. Etter utbredelse og intensitet deles villitt og intervillositt histologisk i høygradig og lavgradig. De høygradige villittene har ofte gjentagelsesrisiko. Kronisk villitt finnes i 5-15 % av placentaer. Ved kompliserte graviditeter med føtal vekstrestriksjon og intrauterin fosterdød er insidensen høyere, opptil 34 % (1). 4. Placenta med maternelle sirkulasjonsforstyrrelser (decidual vaskulopati/maternell karpatologi) Maternell karpatologi er den hyppigste årsak til placentasvikt og morfologiske forandringer i placenta. Den maternelle karpatologien kan være relatert til preeksisterende maternell vaskulær sykdom som hypertensjon, immunologisk sykdom, trombofili og vaskulitter eller den kan være nyoppstått, graviditetsrelatert karpatologi som ved preeklampsi. Den maternelle karpatologien kan også være relatert til lokale forhold i uterus som implantasjon i områder med dårlig decidua eller myomer. Mikroskopiske tegn til maternelt indusert iskemi inkluderer øket syncytiell knoppskyting, intervilløse fibrinavleiringer, distal villøs hypoplasi og infarkter. Kun infarktene kan sees makroskopisk og skyldes subtotal eller total stenosering/okklusjon i maternelle (deciduale) kar. En normal placenta har stor reservekapasitet. Ved maternell karpatologi er ofte placenta mindre enn normalt. Volumet av affisert placentavev korrelerer med den kliniske betydningen. Lette iskemiske forandringer i placenta sees normalt ikke før de siste ukene før termin og i overtidsplacentaer. Placentainfarkt defineres som lokalisert område med iskemisk nekrose av villi. Størst klinisk betydning har infarkter som er lokalisert sentralt i placenta. Små og perifere infarkter finnes også ved ukompliserte svangerskap. Et infarkt identifiseres makroskopisk etter ca. ett døgns iskemi. Ferske infarkter har en dypere farge enn vevet for øvrig, en fast elastisk konsistens og hever seg noe opp over basalflatens nivå. Gamle infarkter er gråhvite med fast konsistens og utvikles i løpet av en uke. Abruptio placentae er definert som for tidlig løsning av placenta fra maternell decidua og fører til en retroplacentær blødning. Vaginalblødning og/eller smerter er de vanligste kliniske symptomer. Dersom løsningen skjer sentralt retroplacentært behøver det ikke klinisk å være

4 vaginalblødning. Dersom blødningen har pågått/stått en tid, kan man se impresjoner/groper i maternelle flate og fasthengende koagler, og mikroskopisk kan man se begynnende tegn til organisering. Akutt og komplett løsning av hele placenta kan ofte være vanskelig å påvise makroskopisk eller mikroskopisk. Diagnosen baseres da ofte på kliniske funn. Løsning av placenta er en klinisk, ikke ultralydbasert diagnose. En normal ultralydundersøkelse kan ikke utelukke abruptio placentae. Ultralydutseendet er avhengig av hvor lang tid det er siden blødningen skjedde og hvor stor den er. Maternelt blod under placenta ("retroplacentært hematom") og/ eller hinner kan av og til sees. Fersk blødning kan sees som hyperekkogene områder, mindre ekkotett etterhvert som koagelet organiseres. Ved lysering av koagelet blir ekkobildet ofte heterogent. Abruptio placenta er assosiert med føtal vekstrestriksjon og fosterdød. 5. Placenta med føtale sirkulasjonsforstyrrelser (føtal vaskulopati/føtal karpatologi) Trombosering eller okklusjon i føtale kar kan skyldes føtale koagulopatier eller navlesnorskomplikasjoner som ekte knuter, velamentøst feste, øket tvinning eller lang navlesnor. Føtal trombotisk vaskulopati kan noen ganger sees makroskopisk, men oftest er det utelukkende en mikroskopisk (histologisk) diagnose. Karforandringene ved føtal vaskulopati er fokale, og mikroskopisk vil man etter en tid få områder med avaskulære og fibrøse villi nær de affiserte stammevilli. Føtal vaskulopati er assosiert med føtal vekstrestriksjon, og cerebrale symptomer eller senkomplikasjoner som cerebral parese hos barnet. 6. Placenta med forsinket villøs modning Modningsforstyrrelser i placenta (forsinket villøs modning/diastal villøs umodenhet) er histologiske funn som oftest finnes ved maternell metabolsk sykdom som diabetes og overvekt. Bortsett fra at placenta kan være unormalt stor er der er ingen makroskopiske forandringer, kun mikroskopiske, med øket avstand mellom villøse kapillærer og syncytiotrofoblastmembranen i distale villi, som ofte er umodne i forhold til gestasjonsalder. Der er en øket risiko for intrauterin død nær termin, ofte med normalt stort barn. 7. Placenta med funn forenelig med genaberrasjon Dette er fortsatt et kontroversielt område og generelt trenger man karyotyping eller CGH (Comparative Genomic Hybridization) for å konfirmere en slik diagnose. Makroskopisk kan placenta ved genetisk feil være normal, evt. liten og tynn, og der er ofte føtal vekstrestriksjon. Mikroskopisk kan man se store, dysmorfe villi med invaginasjoner og inklusjoner og varierende grad av trofoblastproliferasjon i et uspesifikt bilde. Unntaket er molavarianter, som nå har distinkte morfologiske, immunhistokjemiske, flowcytometriske og karyotypiske funn.

5 8. Placenta med implantasjonsfeil Implantasjonen/placenteringen er avhengig av de anatomiske forhold i uterus der blastocysten fester seg dag 5 ½ til 6 etter befruktningen. Decidua/endometriet avsmales normalt mot istmus og tubehjørnene, evt. over myomer og arr (f.eks. etter tidligere keisersnitt). Ved placenta accreta er villøst placentavev festet direkte på den uterine veggmuskulatur, uten mellomliggende decidua i større eller mindre områder. Ved increta og percreta vokser placentavevet henholdsvis ned i myometriet eller gjennom det. Ved percreta kan villi også invadere blære og rektum. Placenta kan for øvrig være helt normal med normalt stort barn og normalt svangerskap. For å diagnostisere placenta accreta mikroskopisk er det nyttig med immunhistokjemisk undersøkelse med antistoff mot glatt muskel actin på snitt tatt fra maternelle flate på grensen mot opprevne områder. Klinisk blir det ofte først problemer når placenta ikke løsner som normalt etter forløsningen av barnet. En fastsittende placenta må fjernes manuelt og kan gi blødning som kan bli livstruende og evt. gi atoni. Ofte er accreta-komplekset vanskelig å påvise prepartum. Ved ultralyd kan det være økt mistanke dersom den vanlige hypoekkogene sonen mellom placenta og myometrium mangler, er tynn eller vekslende. Placenta accreta er et økende klinisk problem på grunn av global stor øking i keisersnittfrekvens. Det forskes på bedre undersøkelsesmetoder for å kunne identifisere risikopasienter prepartum. Placenta previa skyldes implantasjonen av blastocysten i nedre uterinsegment, med placenta som dekker indre mormunn. Det er økt risiko for placenta previa hos kvinner med tidligere keisersnitt. "Lavtsittende placenta" er definert som at placentas kant ligger mindre enn 2 cm fra indre mormunn. Placenta previa er primært en klinisk/ultralydbasert diagnose, og er assosiert med økt forekomst av placenta accreta. Formvariasjoner på placenta med biplacentaer, varierende navlesnorstilheftning og ulike hinnetilfestninger tyder på grader av implantasjonsproblemer og kan ha store kliniske konsekvenser. Det er imidlertid ikke nødvendig å sende placenta med formvariasjon til histologisk undersøkelse dersom svangerskap og fødsel har vært ukomplisert og barnet er normalt stort med tilfredsstillende apgarpoeng. 9. Placenta med annen patologi/andre lesjoner Dette er en stor samlegruppe som inkluderer placentaforandringer som ikke passer i de andre, prosessrelaterte gruppene. Blant annet inkluderer det benigne og maligne neoplasier (svulster), flerlingsvangerskap, tvilling-til-tvilling transfusjon, gitterinfarkter, kronisk deciduitt og retensjonsfenomener (ved langvaring intrauterin død/opphevet føtal sirkulasjon).

6 Tvillingsvangerskap: Placenta Chorion Amnion MZ: Monozygote tvillinger, tidspunkt for delingen av morula/blastocyst avgjør type placentering. Tykk eller tynn skillevegg og 1 eller 2 placentaer. DZ: Dizygote tvillinger, alltid dichoriale og tykk skillevegg. Kan ha 2 separate eller 1 sammensmeltet placenta. Dichorial Diamniotisk, 2 typer: A: 2 separate B: 2 sammensmeltede placentaer. placentaer. Lavest perinatal morbiditet. Kan være MZ eller DZ tvillinger. Ved forskjellig kjønn: DZ. Ved samme kjønn: Må genotype dersom sikkert vite om MZ eller DZ. UL-funn: Lambda tegn (lettest å se i uke 10-14), bred base (inkluderer 2 chorionhinner og 2 amnionhinner) ved foten av tykk skillevegg. 1 (2 sammensmeltet) eller 2 placenta og tykk skillevegg (2 chorion, 2 amnion). Etter partus: Ved fjerning av amnionhinner står det igjen en vegg (av 2 sammensmeltede chorionlag). Monochorial Diamniotisk Mulighet for tvillingtransfusjon pga mulige karanastomoser i korion. Alltid (nesten) MZ tvillinger (samme kjønn). UL-funn: T-tegnet: helt smal basis ved foten av tynn skillevegg (kun 2 amnionhinner). 1 placenta. Etter partus: Tynn, gjennomskinnelig skillevegg. Ved fjerning av amnionhinner fra skilleveggen står det ingenting igjen av veggen. eller vener på motsatt side av skillevegg bekreftes karanastomose. Monochorial Monoamniotisk Høyest perinatale mortalitet av tvilling-svangerskapene. Alltid MZ tvillinger (samme kjønn). Sjelden, kun 2 % av tvillingsvangerskap. UL-funn: 1 placenta og ingen skillevegg Etter partus: ingen skillevegg. Vurdere zygositet etter fødsel Hvis forskjellig kjønn: Tvillingene er DZ! Ved samme kjønn på tvillingene: Hvis placenta er monochorial, er tvillingene MZ! Hvis placenta er dichorial, trengs det genotyping av tvillingene for å være sikker på zygositet, genotyping vil vise om tvillingene er MZ eller DZ (vanligst). Undersøkelsesmetoder Vanlig makroskopisk undersøkelse skal alltid gjøres av jordmor eller gynekolog rett etter fødselen. Undersøkelsen bør gjøres samme dag og helst innen 30 minutter etter fødselen. Placenta kan oppbevares i kjøleskap over helgen, og skal merkes med mors data. Se spesielt etter infarkter, infeksjonstegn, abruptio placenta og annen patologi.

7 Placentas vekt registreres. Gjennomsnittsvekt ved termin er 500 gram (+/- 60 gram). Etter noen timer reduseres vekten med 10 % fordi blodet renner ut fra det intervilløse rom. Ved formalinfiksering øker vekten med 10 %. Måling av placenta kan skje i to perpendikulære akser, i tillegg til måling av tykkelse. De fleste placentaer er skiveformede, rund-ovale. Ved termin er gjennomsnittsdiameter 22 cm og tykkelse sentralt 2,5 cm. En avvikende form er ofte kombinert med få kar i føtalplaten, lavt antall kotyledoner, og marginalt/velamentøst navlesnorsfeste. Dette kan igjen være assosiert med lav fødselsvekt. Ved termin har hele 10 % av placentaer en annen form enn den vanlige, inkludert flere lapper. Hinnene undersøkes ved å la placenta henge etter navlesnoren. Hinnene holdes opp mot lyset for å se etter kar eller biplacenta. Fargen på hinnene beskrives. Det sees etter om hinnene er intakte. Avstanden mellom hinnerift og placentakant måles (oftest > 10 cm). Navlesnorens lengde registreres. Den varierer, men er vanligvis ca. 50 cm. En tynn navlesnor med diameter på < 1 cm er oftest korrelert til små barn og vekstretardasjon. Lang navlesnor er korrelert til navlesnorskomplikasjoner som ekte knuter og strangulasjon rundt fosterdeler. Antall kar i navlesnoren registreres, oftest tre. Én enkelt arterie (det vil si kun to kar i navlesnoren) kan være assosiert med misdannelser og tilveksthemming, men kan også sees ved helt normale graviditeter. Ved funisitt (betennelse i navlesnoren) sees ofte hvite sirkler rundt navlesnorskarene. Navlesnorsfestet skal beskrives. Ideelt ligger det sentralt eller lett eksentrisk på den føtale siden. Velamentøst feste (feste i hinnene) kan sees ved vekstretardasjon og misdannelser. Føtal side av placenta (apikal flate) kalles også chorionplaten. Den er glinsende, dekket av amnion. Gulhvite plakk av subchorialt fibrin kan sees under overflaten. Chorionarterier krysser over vener, dvs. arteriene ligger nærmest amnionsiden. Maternell side av placenta (uterine flate), kalles også basalplaten og består av trofoblastceller, decidua, blod og fibrin. Det er viktig å vurdere om den maternelle flaten er hel og at det ikke mangler vev. Den maternelle siden vurderes best ved at placenta legges på et fast flatt underlag med den føtale siden ned. Se etter infarkter, spesielt ved føtale eller maternelle komplikasjoner. Infarktene er avgrensede, lokaliserte områder som er fastere enn placenta for øvrig, ferske (mørkt røde) eller eldre (bleke til gråhvite). Forkalkninger i basalplaten har ingen klinisk betydning.

8 Når bør man sende placenta til patologisk anatomisk undersøkelse? Ved intrauterin fosterdød/perinatal død/nyfødt med lav apgarpoeng skal placenta alltid sendes til histologisk undersøkelse som ledd i den generelle utredningen. Placenta bør undersøkes av patolog ved graviditeter med alvorlige maternelle og/eller neonatale komplikasjoner. Det vil si ved tilveksthemming, lav apgarpoeng, føtale misdannelser, infeksjonstegn, preterm fødsel eller vannavgang, preeklampsi/eklampsi, abruptio placentae, unormal placentering/retinert placenta, eller svulster og flerlingsvangerskap. Det er viktig at placenta undersøkes i en patologiavdeling med kompetanse i slik undersøkelse og vurdering. Det anbefales at man rapporterer patologifunnene i henhold til retningslinjer i en ny, klinisk orientert, samlet og relativt enkel morfologisk placentaklassifikasjon (se innledning), utarbeidet i Norge. (1) Relevante kliniske opplysninger er helt nødvendige for at patologen skal kunne gjøre en fokusert undersøkelse. Placenta utvikler seg gjennom hele graviditeten. For å sammenligne med forventet utvikling og modning behøver patologen informasjon for å kunne vurdere placenta mikroskopisk. Patologen må følgelig ha informasjon om gestasjonsalder, barnets vekt, Apgarpoeng, evt. maternell sykdom og den kliniske problemstilling. Når bør man gjøre mikrobiologisk undersøkelse av placenta etter en fødsel? Utføres ved manifest/mistenkt infeksjon premature rier/prematur fødsel med mulig infeksjonsårsak intrauterin fosterdød På remissen til Mikrobiologisk avdeling må man angi spesifikt den kliniske problemstilling samt relevant sykehistorie (inkludert om placenta ble forløst ved keisersnitt, eller gjennom usteril vagina). Mikrobiologisk avdeling kan med fordel kontaktes før forsendelse av mikrobiologiske prøver/vevsprøver for å avklare aktuelle diagnostiske tilbud og hensiktsmessig bruk av disse ved forskjellige kliniske tilstander. Alvorlig neonatal sykdom og neonatal mortalitet er ofte assosiert med infeksjon av placenta. Infeksjoner kan forårsakes av bakterier (gruppe B-streptokokker, E coli, gardnerella, listeria, ureaplasma-arter, mykoplasma-arter), virus (cytomegalovirus, herpes simplex virus, varicella zoster virus, enterovirus og parvovirus B19), sopp (candida albicans) og protozoer (Toxoplasma gondii). Ofte er infeksjonene multimikrobielle (flere agens). Prøvetaking: Amnionhinnen fjernes med sterile pinsetter. Ved hjelp sterile skalpeller skjæres det 1-3 biter av det underliggende chorionlaget. Bitene bør minst være 1 cm i diameter. Ved mistanke om infeksjoner med cytomegalovirus, parvovirus og Toxplasma vil navlestrengblod på vacutainerglass uten tilsetning for påvisning av spesifikke IGM- og IgAantistoffer, og navlestrengblod på EDTA-glass for påvisning av agens, være nyttig.

9 Forsendelse: Prøve til dyrkning på vanlige bakterier og candida sendes på sterilt saltvann i sterilt glass. Prøve til dyrking på anærobe bakterier (gardnerella og andre) kan også sendes i sterilt rør med saltvann. Noen laboratorier har egne transportmedier for dyrkning av anaerobe bakterier. Prøver til alle PCR-undersøkelser sendes på virustransportmedium, i nødsfall på sterilt saltvann hvis prøven når frem til laboratoriet i løpet av noen timer i laboratoriets åpningstid. Tolkning av resultat: Resultatet av mikrobiologisk diagnostikk må tolkes med forsiktighet da placenta kan ha blitt kontaminert med bakterier, sopp og virus under fødselen. De bør derfor sammenholdes med resultatet av patologenes diagnostikk. Kolonisering med ureaplasma urealytikum ser ut til å være meget hyppig ved premature rier og PROM (premature rupture of membranes). Litteratur 1. Turowski G. Berge LM, Helgadottir LB, Jacobsen E-M, Roald B. (2012) Placenta 33; Baergen R. Manual of Pathology of the human placenta, second ed. (2011) Springer- Verlag, New York 3. Callen PW. Ultrasonography in obstetrics and gynecology. W.B. Saunders Company Philadelphia 4. Kraus FT, Redline RW, Gersell DJ, Nelson DM, Dicke JM. Placental Pathology. Atlas of nontumor pathology. American registry of pathology Washington DC 5. Kundsin RB, Leviton A, Allred EN, Poulin S. Ureaplasma urealyticum infection of the placenta in pregnancies that ended prematurely. Obstet Gynecol 1996; 87: McDonagh S, Maidji E, Ma W, Chang H, Fisher S, Pereira L. Viral bacterial pathogens at the maternal-fetal interface. J Infect Dis 2004; 190: Nyberg DA, McGahan JP, Pretorius DH, Pilu G. Diagnostic imaging of fetal anomalies. Lippincott Williams Wilkins Philadelphia. 8. Redline RW. Placental inflammation. Semin Neonatol 2004; 9: Satosar A, Ramirez NC, Bartholomew D, Davis J, Nuovo GJ. Histologic correlates of viral and bacterial infection of the placenta associated with severe morbidity and mortality in the newborn. Hum Pathol 2004; 35: Kay HH, Nelson DM, Wang Y (editors). Placenta. From development to disease. Wiley- Blackwell Chicester 11. Benirschke K, Burton G, Baergen R. Pathology of the human placenta. Springer-Verlag Berlin Heidelberg