Hjelpestoff(er) med kjent effekt: Hver filmdrasjert tablett inneholder 100,3 mg laktosemonohydrat.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Efavirenz Sandoz 600 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder 600 mg efavirenz. Hjelpestoff(er) med kjent effekt: Hver filmdrasjert tablett inneholder 100,3 mg laktosemonohydrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Gul, filmdrasjert, kapselformet tablett (9,6 x 19,2 mm) med delestrek på begge sider. Tabletten kan deles i like doser. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Efavirenz Sandoz er indisert ved antiviral kombinasjonsbehandling av voksne, ungdommer og barn som veier 40 kg eller mer som er infisert med humant immunsviktvirus-1 (HIV-1). Efavirenz Sandoz er ikke tilstrekkelig undersøkt hos pasienter med fremskreden HIV sykdom, dvs. hos pasienter med CD4-tall < 50 celler/mm 3 eller etter mislykket behandling med regimer som inneholder proteasehemmere. Selv om det ikke er dokumentert kryssresistens mellom efavirenz og proteasehemmere, er det foreløpig ufullstendige data angående effekten av kombinasjonsbehandling basert på proteasehemmere etter at regimer som inneholder Efavirenz Sandoz har mislykkes. For et sammendrag av klinisk og farmakodynamisk informasjon, se pkt Dosering og administrasjonsmåte Dosering Behandlingen bør startes av en lege som har erfaring med behandling av HIV-infeksjon. Tablettene bør fortrinnsvis svelges hele, men kan deles i like doser om dosejustering er nødvendig eller for at det blir enklere å svelge tabletten. Samtidig antiretroviral behandling: Efavirenz Sandoz må brukes i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler (se pkt. 4.5).

2 Det anbefales at Efavirenz Sandoz tas på tom mage. Den økte konsentrasjonen av efavirenz som er observert når Efavirenz Sandoz tas sammen med mat kan gi flere bivirkninger (se pkt. 4.4 og 5.2). For å forbedre toleransen for bivirkninger i nervesystemet, anbefales det at dosen tas ved sengetid (se pkt. 4.8 ). Voksne og ungdom over 40 kg: Anbefalt dose av Efavirenz Sandoz i kombinasjon med en nukleosid analog revers transkriptasehemmer (NRTI) med eller uten en proteasehemmer (se pkt. 4.5) er 600 mg oralt en gang daglig. Efavirenz filmdrasjerte tabletter er ikke egnet for barn som veier mindre enn 40 kg. Andre efavirenzformuleringer er tilgjengelige for disse pasientene. Se medfølgende preparatomtaler for egnede formuleringer for pediatriske doseringer (3 til 17 år). Dosejustering: Hvis Efavirenz Sandoz gis samtidig med vorikonazol, må vedlikeholdsdosen til vorikonazol økes til 400 mg hver 12. time og dosen av Efavirenz Sandoz må reduseres med 50 %, dvs. til 300 mg en gang daglig med en halv tablett Efavirenz Sandoz eller andre efavirenzformuleringer. Når behandlingen med vorikonazol stoppes, skal man gå tilbake til den opprinnelige dosen med efavirenz (se pkt. 4.5). Hvis Efavirenz Sandoz gis samtidig med rifampicin, kan en økning av dosen med Efavirenz Sandoz til 800 mg/dag overveies (se pkt. 4.5) med bruk av andre efavirenzformuleringer. Spesielle pasientgrupper Nedsatt nyrefunksjon: Farmakokinetikken til efavirenz har ikke vært undersøkt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Mindre enn 1 % av en dose efavirenz utskilles imidlertid uforandret i urinen, så en svekket nyrefunksjon bør ha minimal påvirkning på utskillelsen av efavirenz (se pkt. 4.4). Nedsatt leverfunksjon: Pasienter med mild leversykdom kan behandles med sin vanlige anbefalte dose efavirenz. Pasientene bør følges nøye opp med tanke på doserelaterte bivirkninger, spesielt symptomer fra nervesystemet (se pkt. 4.3 og 4.4). 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene som er listet opp i pkt Efavirenz må ikke brukes av pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh Klasse C) (se pkt. 5.2). Efavirenz skal ikke gis samtidig med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil, eller ergotalkaloider (for eksempel ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og metylergonovin), fordi konkurransen med efavirenz om CYP3A4 kan resultere i en hemming av metabolismen av disse legemidlene, og skape mulighet for alvorlige og/eller livstruende bivirkninger [f.eks. arytmier, forlenget sedasjon eller respirasjonsdepresjon] (se pkt. 4.5). Urtepreparater som inneholder johannesurt (Hypericum perforatum) må ikke brukes sammen med

3 efavirenz på grunn av risiko for redusert plasmakonsentrasjon og redusert klinisk effekt av efavirenz (se pkt. 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Efavirenz må ikke brukes alene i behandlingen av HIV eller legges til som eneste nye legemiddel i et behandlingsregime som svikter. Som for alle andre ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRT-hemmere), oppstår det raskt resistente virus når efavirenz administreres som monoterapi. Når det skal velges nytt antiretroviralt legemiddel til bruk i kombinasjon med efavirenz, må potensialet for viral kryssresistens tas i betraktning (se pkt. 5.1). Det anbefales ikke å gi efavirenz sammen med kombinasjonstabletten som inneholder en fast kombinasjon av efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproksilfumarat. Ved samtidig forskrivning av andre legemidler med Efavirenz Sandoz bør de respektive preparatomtalene konsulteres. Pasientene bør informeres om at nåværende antiretroviral behandling, inkludert efavirenz, ikke er bevist å redusere risikoen for overføring av HIV til andre via seksuell kontakt eller via infisert blod. Hensiktsmessige forholdsregler skal fortsatt benyttes. Hvis et antiretroviralt legemiddel i et kombinasjonsregime må seponeres på grunn av mistanke om intoleranse, bør en overveie om ikke all antiretroviral medisinering bør seponeres samtidig. Behandlingen med antivirale legemidler skal startes igjen samtidig når intoleransesymptomene er forsvunnet. Periodevis monoterapi med gradvis reintroduksjon av antiretrovirale legemidler er ikke anbefalt fordi det øker muligheten for seleksjon av resistente virus. Utslett: Mildt til moderat utslett er rapportert i kliniske studier med efavirenz og forsvinner vanligvis ved fortsatt behandling. Antihistaminer og/eller kortikosteroider kan forbedre tolerabiliteten og fremskynde at utslettet forsvinner. Kraftige utslett med blemmedannelse, fuktig avskalling eller sårdannelse er rapportert hos mindre enn 1 % av pasientene behandlet med efavirenz. Insidensen av erythema multiforme eller Stevens-Johnson syndrom var ca. 0,1 %. Efavirenz må seponeres hos pasienter som utvikler kraftige utslett med blemmedannelse, avskalling, påvirkning av slimhinnen eller feber. Hvis behandlingen med efavirenz seponeres, bør en overveie om ikke all antiretroviral medisinering bør seponeres samtidig for å unngå dannelse av resistente virus (se pkt. 4.8). Erfaring med efavirenz til pasienter som avsluttet behandling med andre antiretrovirale legemidler i NNRTI-gruppen, er begrenset (se pkt. 4.8). Efavirenz anbefales ikke til pasienter som har hatt en livstruende kutan reaksjon (f.eks Stevens-Johnson syndrom) mens de ble behandlet med en annen NNRT-hemmere. Psykiatriske symptomer: Psykiatriske bivirkninger er rapportert hos pasienter som behandles med efavirenz. Pasienter med psykiatriske sykdommer i anamnesen synes å ha større risiko for å få disse alvorlige psykiatriske bivirkningene. Særlig var alvorlig depresjon mer vanlig hos pasienter med depresjon i anamnesen. Etter markedsføring har det også vært rapportert om alvorlig depresjon, selvmord, vrangforestillinger og psykoselignende oppførsel. Pasientene bør informeres om at dersom de opplever symptomer som alvorlig depresjon, psykose eller selvmordstanker, bør de kontakte legen umiddelbart for å få vurdert muligheten for at symptomene kan ha sammenheng med bruken av

4 efavirenz. Hvis det er tilfelle, må det avgjøres om risikoen ved fortsatt behandling oppveier nytten (se pkt. 4.8). Symptomer fra nervesystemet: Symptomer som inkluderer, men ikke er begrenset til, svimmelhet, søvnløshet, døsighet, konsentrasjonsproblemer og unormale drømmer er hyppig rapporterte bivirkninger hos pasienter som får efavirenz 600 mg daglig i kliniske studier (se pkt. 4.8). Symptomer fra nervesystemet begynner vanligvis i løpet av de første par dagene av behandlingen og forsvinner vanligvis etter de første 2-4 ukene. Pasientene må informeres om at dersom disse vanlige symptomene opptrer, er det sannsynlig at de forbedres ved fortsatt behandling og at de ikke er et tegn på at etterfølgende mindre hyppige psykiatriske symptomer vil oppstå. Anfall/krampeanfall: Kramper har vært sett hos pasienter som får efavirenz, vanligvis hos pasienter med anfallsepisoder i anamnesen. Hos pasienter som samtidig får antikonvulsiva som hovedsakelig metaboliseres via leveren, som fenytoin, karbamazepin og fenobarbital, kan det være påkrevet med periodisk overvåkning av plasmanivåene. Plasmakonsentrasjonen av karbamazepin ble redusert i en interaksjonsstudie der karbamazepin ble gitt sammen med efavirenz (se pkt. 4.5). Forsiktighet må utvises hos pasienter med krampeanfall i anamnesen. Leverreaksjoner: Noen få rapporter viser forekomst av leversvikt hos pasienter uten tidligere leversykdom eller andre identifiserbare risikofaktorer (se pkt. 4.8). Monitorering av leverenzymer bør overveies hos pasienter uten tidligere leverdysfunksjon eller andre risikofaktorer. Effekt av matinntak: Efavirenz Sandoz tatt sammen med mat kan øke eksponeringen av efavirenz (se punkt 5.2) og gi flere bivirkninger (se pkt. 4.8). Det anbefales at Efavirenz Sandoz tas på tom mage, helst ved sengetid. Immunreaktiveringssyndrom: Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART), kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener oppstå og medføre alvorlige kliniske tilstander eller forverring av symptomer. Slike reaksjoner har særlig vært sett i løpet av de første ukene eller månedene etter oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner og pneumoni forårsaket av Pneumocystis jiroveci (tidligere kjent som Pneumocystis carinii). Ethvert symptom på inflammasjon bør utredes og om nødvendig bør behandling startes. Lipodystrofi og metabolske forstyrrelser: I tilknytning til kombinasjonsbehandling med antiretrovirale legemidler, har det blitt sett en omfordeling av kroppsfett (lipodystrofi) hos HIV-pasienter. Langtidseffektene av disse hendelsene er foreløpig ukjent. Kunnskap om mekanismen er ufullstendig. En sammenheng mellom visceral lipomatose og proteasehemmere og lipoatrofi og NRT-hemmere har blitt foreslått som en hypotese. En høyere risiko for lipodystrofi har blitt assosiert med individuelle faktorer slik som høyere alder, og med legemiddelrelaterte faktorer slik som antiretroviral behandling av lengre varighet og tilhørende metabolske forstyrrelser. Kliniske undersøkelser skal inneholde evaluering av fysiske tegn på omfordeling av kroppsfett. Måling av fastende serum-lipid og blodglukose bør vurderes. Lipidforstyrrelser skal ha hensiktsmessig behandling (se pkt. 4.8). Osteonekrose: Selv om det anses å være flere etiologiske faktorer (inkludert kortikosteroidbruk, alkoholbruk, alvorlig immunsuppresjon, høyere kroppsmasseindeks), er osteonekrose rapportert i særlig grad hos pasienter med fremskreden HIV-sykdom og/eller langtidseksponering overfor antiretroviral

5 kombinasjonsbehandling (CART). Pasienter bør rådes til å kontakte lege hvis de opplever leddverk og smerte, leddstivhet eller bevegelsesproblemer. Spesielle pasientgrupper: Leversykdom: Efavirenz er kontraindisert hos pasienter med alvorlig redusert leverfunksjon (se pkt. 4.3 og 5.2) og anbefales ikke hos pasienter med moderat redusert leverfunksjon på grunn av utilstrekkelige data til å bestemme hvorvidt en dosejustering er påkrevet. Fordi efavirenz hovedsakelig metaboliseres av cytokrom P450 og det er begrenset klinisk erfaring fra pasienter med kronisk leversykdom, må forsiktighet utvises når efavirenz administreres til pasienter med svakt nedsatt leverfunksjon. Pasientene bør få nøye oppfølgning med hensyn på doseavhengige bivirkninger, særlig symptomer fra nervesystemet. Laboratorieprøver bør utføres periodisk for å evaluere leversykdommen (se pkt. 4.2). Sikkerhet og effekt for efavirenz hos pasienter med betydelige underliggende leversykdommer er ikke klarlagt. Pasienter som har kronisk hepatitt B eller C og behandles med kombinasjoner av antiretrovirale midler, har økt risiko for alvorlige og potensielt fatale leverbivirkninger. Pasienter med kjent leverdysfunksjon inkludert kronisk aktiv hepatitt, har en økt frekvens av unormal leverfunksjon ved kombinasjonsbehandling med antiretrovirale midler og bør følges opp i henhold til vanlig praksis. Hvis det er tegn på forverring av leversykdommen eller vedvarende økning i serum transaminaser til mer enn 5 ganger øvre grense for normalområdet, bør nytten ved fortsatt behandling med efavirenz vurderes mot den potensielle risikoen for signifikant levertoksisitet. Hos slike pasienter, bør et avbrudd i eller avslutning av behandlingen vurderes (se pkt. 4.8). Overvåkning av leverenzymene er også anbefalt hos pasienter som behandles med andre legemidler forbundet med levertoksisitet. Ved samtidig behandling med antivirale midler for hepatitt B eller C, se også relevant produktinformasjon for disse legemidlene. Nedsatt nyrefunksjon:farmakokinetikken til efavirenz er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjons, men siden mindre enn 1 % av efavirenzdosen utskilles uforandret i urinen burde svekket nyrefunksjon påvirke utskillelsen av efavirenz minimalt (se pkt. 4.2). Det er ingen erfaring med pasienter med alvorlig nyresvikt, og tett oppfølging er anbefalt hos slike pasienter. Eldre: Det er for få eldre pasienter som er vurdert i kliniske studier til at man kan avgjøre om disse responderer annerledes enn yngre pasienter. Pediatrisk populasjon: Efavirenz er ikke undersøkt hos barn som er under 3 år eller veier mindre enn 13 kg. Derfor bør efavirenz ikke gis til barn under 3 år. Utslett ble rapportert hos 26 av 57 barn (46 %) behandlet med efavirenz i løpet av en periode på 48 uker og var alvorlig hos tre pasienter. Profylaktisk behandling med egnede antihistaminer kan overveies før oppstart av behandling med efavirenz hos barn. Laktose: Pasienter med sjeldne arvelige tilstandene galaktoseintoleranse, Lapp laktasemangel eller glukose/galaktosemalabsorpsjon skal ikke ta dette legemidlet.

6 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Efavirenz er en induser av CYP3A4 og en hemmer av enkelte CYP450 isoenzymer inkludert CYP3A4 (se pkt. 5.2). Andre forbindelser som er substrater av CYP3A4 kan ha reduserte plasmakonsentrasjoner ved samtidig administrasjon med efavirenz. Efavirenzeksponering kan også endres når det gis sammen med legemidler eller mat (f.eks. grapefruktjuice) som påvirker CYP3A4-aktiviteten. Kontraindikasjoner ved samtidig bruk Efavirenz må ikke gis sammen med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil eller ergotalkaloider (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og metylergonovin) fordi hemming av disse legemidlenes metabolisme kan føre til alvorlige, livstruende hendelser (se pkt. 4.3). Johannesurt (Hypericum perforatum): Samtidig administrasjon av efavirenz og johannesurt eller urtepreparater som inneholder johannesurt, er kontraindisert. Plasmanivåene av efavirenz kan bli redusert ved samtidig bruk av johannesurt fordi johannesurt kan indusere legemiddelmetaboliserende enzymer og/eller transportproteiner. Pasienter som allerede tar johannesurt, må slutte å ta johannesurt, og virusnivåene og om mulig, efavirenznivåene må kontrolleres. Efavirenznivåene kan øke etter seponering av johannesurt, og det kan være nødvendig å justere efavirenzdosen. Den induserende effekten av johannesurt kan vedvare i minst 2 uker etter avsluttet behandling (se pkt 4.3). Andre interaksjoner Interaksjoner mellom efavirenz og proteasehemmere, andre antiretrovirale preparater enn proteasehemmere og andre ikke-antiretrovirale legemidler er listet opp i tabell 1 nedenfor (økning er angitt som, reduksjon som, ingen endring som og en gang hver 8. eller 12. time som q8t eller q12t ). Konfidensintervall på 90 % eller 95 % er angitt i parentes hvis tilgjengelig. Studiene ble utført med friske frivillige dersom ikke annet er angitt. Tabell 1: Interaksjoner mellom efavirenz og andre legemidler Legemiddel inndelt etter terapeutisk klasse (dose) ANTI-INFEKTIVA Antiretrovirale midler Proteasehemmere (PI) Atazanavir/ Ritonavir/Efavirenz (400 mg en gang daglig/100 mg en gang daglig/600 mg en gang daglig, alle doser gitt sammen med mat) Effekt på legemiddelnivåer Gjennomsnittlig prosentvis endring i AUC, C max, C min med konfidensintervaller hvis tilgjengelig a (mekanisme) Atazanavir (pm): AUC: * ( 9 til 10) C max : 17 %* ( 8 til 27) C min : 42 %* ( 31 til 51) Anbefaling vedrørende samtidig behandling med efavirenz Samtidig administrering av efavirenz med atazanavir/ritonavir anbefales ikke. Hvis samtidig administrering av

7 Legemiddel inndelt etter terapeutisk klasse (dose) Atazanavir/ Ritonavir/Efavirenz (400 mg en gang daglig/200 mg en gang daglig/600 mg en gang daglig, alle doser gitt sammen med mat) Atazanavir (pm): AUC: */** ( 10 til 26) C max : */** ( 5 til 26) C min : 12 %*/** ( 16 til 49) (CYP3A4-induksjon). * Sammenlignet med atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg en gang daglig om kvelden, uten efavirenz. Denne reduksjonen i atazanavir C min kan påvirke effekten av atazanavir negativt. ** basert på historisk sammenligning Darunavir/Ritonavir/Efavirenz Darunavir: (300 mg to ganger daglig*/100 mg AUC: 13 % to ganger daglig /600 mg en gang C min : 31 % daglig) (CYP3A4 induksjon) *lavere enn anbefalte doser Efavirenz: AUC: 21 % C min : 17 % Fosamprenavir/Ritonavir/ Efavirenz (700 mg to ganger daglig/100 mg to ganger daglig/600 mg en gang daglig) Fosamprenavir/Nelfinavir/ Efavirenz Fosamprenavir/Saquinavir/ Efavirenz Effekt på legemiddelnivåer Gjennomsnittlig prosentvis endring i AUC, C max, C min med konfidensintervaller hvis tilgjengelig a (mekanisme) (CYP3A4 hemming) Ingen klinisk signifikant farmakokinetisk interaksjon. Interaksjon er ikke undersøkt. Interaksjon er ikke undersøkt. Anbefaling vedrørende samtidig behandling med efavirenz atazanavir med en NNRThemmer er påkrevet, kan en økning av dosen av både atazanavir og ritonavir til henholdsvis 400 mg og 200 mg i kombinasjon med efavirenz, vurderes sammen med tett klinisk overvåking. Den kliniske signifikansen av endringene er ikke fastslått. Lignende funn er forventet med det godkjente darunavir/ritonavir 600/100 mg, dosert to ganger daglig. Denne kombinasjonen må brukes med forsiktighet. Se ritonavir nedenfor. nødvendig for noen av disse legemidlene. Se også raden for ritonavir nedenfor. nødvendig for noen av disse legemidlene. Anbefales ikke, siden eksponeringen for begge disse proteasehemmerne forventes å bli signifikant redusert. Indinavir/Efavirenz Indinavir: Den kliniske betydningen av

8 Legemiddel inndelt etter terapeutisk klasse (dose) (800 mg q8t/200 mg en gang daglig) Indinavir/Ritonavir/Efavirenz (800 mg to ganger daglig/100 mg to ganger daglig /600 mg en gang daglig) Lopinavir/Ritonavir bløte kapsler eller mikstur/efavirenz Lopinavir/Ritonavir tabletter/ Efavirenz (400/100 mg to ganger daglig/600 mg en gang daglig) Effekt på legemiddelnivåer Gjennomsnittlig prosentvis endring i AUC, C max, C min med konfidensintervaller hvis tilgjengelig a (mekanisme) AUC: 31 % ( 8 til 47) C min : 40 % En tilsvarende reduksjon i eksponering overfor indinavir ble observert da indinavir 1000 mg q8t ble gitt sammen med efavirenz 600 mg daglig (CYP3A4- induksjon) Efavirenz: Ingen klinisk signifikant farmakokinetisk interaksjon. Indinavir: AUC: 25 % ( 16 til 32) b C max : 17 % ( 6 til 26) b C min : 50 % ( 40 til 59) b Efavirenz: Ingen klinisk signifikant farmakokinetisk interaksjon.geometrisk gjennomsnittlig C min for indinavir (0,33 mg/l) når det ble gitt sammen med ritonavir og efavirenz, var høyere enn gjennomsnittlig historisk C min (0,15 mg/l) når indinavir ble gitt alene i dosen 800 mg q8t. Hos HIV- 1-infiserte pasienter (n = 6) var farmakokinetikken av indinavir og efavirenz vanligvis sammenlignbar med data for friske frivillige. Vesentlig reduksjon i eksponeringen for lopinavir. Lopinavirkonsentrasjoner: % Lopinavirkonsentrasjoner tilsvarende 400/100 mg to ganger daglig uten efavirenz. Anbefaling vedrørende samtidig behandling med efavirenz den reduserte indinavirkonsentrasjonen er ikke fastslått, men graden av den observerte farmakokinetiske interaksjonen bør tas i betraktning når man velger et behandlingsregime som inneholder både efavirenz og indinavir. nødvendig for efavirenz når det gis sammen med indinavir eller indinavir/ritonavir. Se også raden for ritonavir nedenfor. Sammen med efavirenz bør en økning av dosen av lopinavir/ritonavir bløt kapsel eller mikstur med 33 % overveies (4 kapsler/~6,5 ml to ganger daglig i stedet for 3 kapsler/5 ml to ganger daglig). Forsiktighet må

9 Legemiddel inndelt etter terapeutisk klasse (dose) (500/125 mg to ganger daglig /600 mg en gang daglig) Nelfinavir/Efavirenz (750 mg q8t/600 mg en gang daglig) Ritonavir/Efavirenz (500 mg to ganger daglig/600 mg en gang daglig) Effekt på legemiddelnivåer Gjennomsnittlig prosentvis endring i AUC, C max, C min med konfidensintervaller hvis tilgjengelig a (mekanisme) Nelfinavir: AUC: 20 % ( 8 til 34) C max : 21 % ( 10 til 33) Kombinasjonen ble vanligvis godt tolerert. Ritonavir: Morgen AUC: 18 % ( 6 til 33) Kveld AUC: Morgen C max : 24 % ( 12 til 38) Kveld C max : Morgen C min : 42 % ( 9 til 86) b Kveld C min : 24 % ( 3 til 50) b Efavirenz: AUC: 21 % ( 10 til 34) C max : 14 % ( 4 til 26) C min : 25 % ( 7 til 46) b (hemming av CYP-mediert oksidativ metabolisme) Når efavirenz ble gitt sammen med ritonavir 500 mg eller 600 mg to ganger daglig, var kombinasjonen ikke godt tolerert (for eksempel forekom svimmelhet, kvalme, parestesier og økning av leverenzymer). Tilstrekkelige data om tolerabiliteten av efavirenz sammen med lavdose ritonavir (100 Anbefaling vedrørende samtidig behandling med efavirenz utvises siden denne dosejusteringen kan være utilstrekkelig hos noen pasienter.dosen av lopinavir/ritonavir tabletter bør økes til 500/125 mg to ganger daglig når den gis sammen med efavirenz 600 mg en gang daglig. Se også raden for ritonavir nedenfor. nødvendig for noen av legemidlene. Ved bruk av efavirenz med lavdose ritonavir, må muligheten for en økning i forekomsten av efavirenzrelaterte bivirkninger vurderes, grunnet mulig farmakodynamisk interaksjon.

10 Legemiddel inndelt etter terapeutisk klasse (dose) (mekanisme) mg en eller to ganger daglig) er ikke tilgjengelig. Saquinavir/ritonavir/Efavirenz Interaksjon er ikke undersøkt. Ingen data er tilgjengelige for å kunne gi en doseringsanbefaling. Se også raden for ritonavir ovenfor. Bruk av efavirenz i kombinasjon med saquinavir som eneste proteasehemmer anbefales ikke. CCR5 antagonist Maraviroc/Efavirenz Maraviroc: (100 mg to ganger daglig/600 mg AUC 12 : 45 % ( 38 til 51) en gang daglig) C max : 51 % ( 37 til 62) Konsentrasjoner av efavirenz er ikke målt, ingen effekt er forventet. Hemmere av integrase kjedeoverføring Raltegravir/Efavirenz (400 mg enkeltdose/ - ) Effekt på legemiddelnivåer Gjennomsnittlig prosentvis endring i AUC, C max, C min med konfidensintervaller hvis tilgjengelig a Raltegravir: AUC: 36 % C 12 : 21 % C max : 36 % (UGT1A1 induksjon) NRT-hemmere og NNRT-hemmere NRTI-hemmere/Efavirenz Spesifikke interaksjonsstudier med efavirenz og NRT-hemmere er ikke gjennomført for andre substanser enn lamivudin, zidovudin og tenofovirdisoproksilfumarat. Klinisk signifikante interaksjoner er ikke forventet siden NRT-hemmere metaboliseres på en annen måte enn efavirenz, og det er usannsynlig at de konkurrerer om de samme metabolske enzymene og eliminasjonsveiene. Anbefaling vedrørende samtidig behandling med efavirenz Se preparatomtale (SPC) for legemidlet som inneholder maraviroc. nødvendig for raltegravir. nødvendig for noen av legemidlene. NNRT-hemmere/Efavirenz Interaksjon er ikke undersøkt. Siden bruk av to NNRThemmere ikke har vist

11 Legemiddel inndelt etter terapeutisk klasse (dose) Antibiotika Azithromycin/Efavirenz (600 mg enkeltdose/400 mg en gang daglig) Klaritromycin/Efavirenz (500 mg q12t/400 mg en gang daglig) Andre makrolidantibiotika (f. eks. erytromycin)/efavirenz Antimykobakterielle midler Rifabutin/Efavirenz (300 mg en gang daglig/600 mg en gang daglig) Effekt på legemiddelnivåer Gjennomsnittlig prosentvis endring i AUC, C max, C min med konfidensintervaller hvis tilgjengelig a (mekanisme) Ingen klinisk signifikant farmakokinetisk interaksjon. Klaritromycin: AUC: 39 % ( 30 til 46) C max: 26 % ( 15 til 35) Klaritromycin 14-hydroksymetabolitt: AUC: 34 % ( 18 til 53) C max : 49 % ( 32 til 69) Efavirenz: AUC: C max : 11 % ( 3 til 19) (CYP3A4-induksjon) Utslett ble sett hos 46 % av friske frivillige som fikk efavirenz og klaritromycin. Interaksjon er ikke undersøkt. Rifabutin: AUC: 38 % ( 28 til 47) C max : 32 % ( 15 til 46) C min : 45 % ( 31 til 56) Efavirenz: AUC: C max : C min : 12 % ( 24 til 1) (CYP3A4 -induksjon) Anbefaling vedrørende samtidig behandling med efavirenz noen nytte med hensyn til effekt og sikkerhet, anbefales ikke samtidig administrering av efavirenz og en annen NNRThemmer. nødvendig for noen av legemidlene. Den kliniske betydningen av disse endringene i plasmanivåene for klaritromycin er ikke kjent. Alternativer til klaritromycin (f.eks. azitromycin) kan overveies. Ingen dosejustering er nødvendig for efavirenz. Ingen data er tilgjengelige for å kunne gi en doseringsanbefaling. Daglig dose av rifabutin bør økes med 50 % når den gis sammen med efavirenz. Dobling av rifabutindosen overveies i behandlingsregimer hvor rifabutin gis 2 eller 3 ganger i uken i kombinasjon med efavirenz.

12 Legemiddel inndelt etter terapeutisk klasse (dose) Rifampicin/Efavirenz (600 mg en gang daglig/600 mg en gang daglig) Antimykotika Itrakonazol/Efavirenz (200 mg q12t/600 mg en gang daglig) Effekt på legemiddelnivåer Gjennomsnittlig prosentvis endring i AUC, C max, C min med konfidensintervaller hvis tilgjengelig a (mekanisme) Efavirenz: AUC: 26 % ( 15 til 36) C max : 20 % ( 11 til 28) C min : 32 % ( 15 til 46) (CYP3A4 og CYP2B6 induksjon) Itraconazol: AUC: 39 % ( 21 til 53) C max : 37 % ( 20 til 51) C min : 44 % ( 27 til 58) (reduksjon i konsentrasjonen av itrakonazol: CYP3A4-induksjon) Hydroksyitrakonazol: AUC: 37 % ( 14 til 55) C max : 35 % ( 12 til 52) C min : 43 % ( 18 til 60) Anbefaling vedrørende samtidig behandling med efavirenz Brukt sammen med rifampicin kan økt daglig dose av efavirenz til 800 mg gi eksponering lik en daglig dose på 600 mg tatt uten rifampicin. Den kliniske effekten av denne dosejusteringen er ikke tilstrekkelig evaluert. Individuell tolerabilitet og virologisk respons må vurderes når en dosejustering gjøres (se pkt. 5.2). Ingen dosejustering for rifampicin er nødvendig. Siden det ikke kan gis noen doseringsanbefaling for itrakonazol, bør alternativ antimykotisk behandling overveies. Efavirenz: Ingen klinisk signifikant farmakokinetisk endring. Posakonazol/Efavirenz Posakonazol: Samtidig bruk av --/400 mg en gang daglig AUC: 50 % posakonazol og efavirenz C max : 45 % bør unngås med mindre fordelene for pasienten (UDP-G induksjon) oppveier risikoen. Vorikonazol/Efavirenz Vorikonazol: Når efavirenz gis sammen

13 Legemiddel inndelt etter terapeutisk klasse (dose) (200 mg to ganger daglig/400 mg en gang daglig) Vorikonazol/Efavirenz (400 mg to ganger daglig/300 mg en gang daglig) Flukonazol/Efavirenz (200 mg en gang daglig/400 mg en gang daglig) Ketokonazol og andre imidazolantimykotika AUC: 77 % C max : 61 % Efavirenz: AUC: 44 % C max : 38 % Vorikonazol: AUC: 7 % ( 23 til 13) * C max : 23 % ( 1 til 53) * Efavirenz: AUC: 17 % ( 6 til 29) ** C max : ** *sammenlignet med 200 mg to ganger daglig alene **sammenlignet med 600 mg en gang daglig alene (kompetitiv hemming av oksidativ metabolisme) Ingen klinisk signifikant farmakokinetisk interaksjon. Interaksjon er ikke undersøkt. SYREREDUSERENDE MIDLER Aluminiumhydroksid- Hverken aluminium/magnesiumhydroksidantacida eller famotidin magnesiumhydroksid- simetikonantacida/ endret absorbsjonen av efavirenz. Efavirenz (30 ml enkeltdose/400 mg enkeltdose) Famotidin/Efavirenz (40 mg enkeltdose/400 mg enkeltdose) ANXIOLYTIKA Lorazepam/Efavirenz (2 mg enkeltdose/600 mg en gang daglig) ANTICOAGULANTS Effekt på legemiddelnivåer Gjennomsnittlig prosentvis endring i AUC, C max, C min med konfidensintervaller hvis tilgjengelig a (mekanisme) Lorazepam: AUC: 7 % ( 1 til 14) C max : 16 % ( 2 til 32) Disse endringene antas ikke å være klinisk signifikante. Anbefaling vedrørende samtidig behandling med efavirenz med vorikonazol, må vedlikeholdsdosen av vorikonazol økes til 400 mg to ganger daglig, og dosen av efavirenz må reduseres med 50 %, d.v.s. til 300 mg en gang daglig. Når behandling med vorikonazol avsluttes, bør initialdosen av efavirenz gjenopptas. nødvendig for noen av legemidlene. Ingen data er tilgjengelige for å kunne gi en doseringsanbefaling. Samtidig administrering av efavirenz med legemidler som endrer magesyrens ph, forventes ikke å påvirke absorbsjonen av efavirenz. nødvendig for noen av legemidlene.

14 Legemiddel inndelt etter terapeutisk klasse (dose) Warfarin/Efavirenz ANTIKONVULSIVA Karbamazepin/Efavirenz (400 mg en gang daglig/600 mg en gang daglig) Fenytoin, Fenobarbital og andre antikonvulsiva som er substrater for CYP450 isoenzymer Valproinsyre/Efavirenz (250 mg to ganger daglig/600 mg en gang daglig) Vigabatrin/Efavirenz Gabapentin/Efavirenz Effekt på legemiddelnivåer Gjennomsnittlig prosentvis endring i AUC, C max, C min med konfidensintervaller hvis tilgjengelig a (mekanisme) Interaksjon er ikke undersøkt. Plasmakonsentrasjoner og effekt av warfarin kan potensielt økes eller reduseres av efavirenz. Karbamazepin: AUC: 27 % ( 20 til 33) C max : 20 % ( 15 til 24) C min : 35 % ( 24 til 44) Efavirenz: AUC: 36 % ( 32 til 40) C max : 21 % ( 15 til 26) C min : 47 % ( 41 til 53) (reduksjon i konsentrasjonen av karbamazepin: CYP3A4-induksjon; reduksjon i konsentrasjonen av efavirenz: CYP3A4 og CYP2B6- induksjon) Steady-state AUC, C max og C min for den aktive karbamazepinepoksid-metabolitten forble uendret. Samtidig administrasjon av høyere doser av enten efavirenz eller karbamazepin er ikke undersøkt. Interaksjon er ikke undersøkt. Det er mulighet for reduksjon eller økning i plasmakonsentrasjonen av fenytoin, fenobarbital og andre antikonvulsive midler som er substrater for CYP450 isoenzymer, når de gis sammen med efavirenz. Ingen klinisk signifikant effekt på farmakokinetikken til efavirenz. Begrensede data antyder at det ikke er noen klinisk signifikant effekt på farmakokinetikken til valproinsyre. Interaksjon er ikke undersøkt. Klinisk signifikante interaksjoner er ikke forventet siden vigabatrin og gabapentin utelukkende elimineres Anbefaling vedrørende samtidig behandling med efavirenz Dosejustering av warfarin kan være påkrevet. Det kan ikke gis noen doseringsanbefaling. Alternativ antikonvulsiv behandling bør overveies. Plasmanivåene for karbamazepin bør overvåkes regelmessig. Når efavirenz gis sammen med et antikonvulsivt middel som er et substrat for CYP450 isoenzymer, må nivåene av de antikonvulsive midlene overvåkes regelmessig. nødvendig for efavirenz. Pasientene bør overvåkes med tanke på kontroll av kramper. nødvendig for noen av disse legemidlene.

15 Legemiddel inndelt etter terapeutisk klasse (dose) Effekt på legemiddelnivåer Gjennomsnittlig prosentvis endring i AUC, C max, C min med konfidensintervaller hvis tilgjengelig a (mekanisme) uendret i urinen og det ikke er sannsynlig at de vil konkurrere om de samme metabolske ensymene og eliminasjonsveiene som efavirenz. ANTIDEPRESSIVA Selektive Serotoninreopptakshemmere (SSRIer) Sertralin/Efavirenz (50 mg en Sertralin: gang daglig/600 mg en gang AUC: 39 % ( 27 til 50) daglig) C max : 29 % ( 15 til 40) Paroksetin/Efavirenz (20 mg en gang daglig /600 mg en gang daglig) Fluoksetin/Efavirenz ANTIHISTAMINER Cetirizin/Efavirenz (10 mg enkeltdose/600 mg en gang daglig) C min : 46 % ( 31 til 58) Efavirenz: AUC: C max : 11 % ( 6 til 16) C min : (CYP3A4 induksjon) Ingen klinisk signifikant farmakokinetisk interaksjon. Interaksjon er ikke undersøkt. Siden fluoksetin har lignende metabolske profil som paroksetin, d.v.s. sterk hemmende effekt på CYP2D6, kan det forventes lignende mangel på interaksjon for fluoksetin. Cetirizin: AUC: C max : 24 % ( 18 til 30) Anbefaling vedrørende samtidig behandling med efavirenz Sertralindosen bør økes i henhold til klinisk respons. nødvendig for efavirenz. nødvendig for noen av legemidlene. nødvendig for noen av legemidlene. nødvendig for noen av legemidlene. Disse endringene er ikke antatt å være klinisk signifikante. Efavirenz: Ingen klinisk signifikant interaksjon. KARDIOVASKULÆRE MIDLER Kalsiumkanalblokkere Diltiazem/Efavirenz Diltiazem: Dosen av diltiazem bør

16 Legemiddel inndelt etter terapeutisk klasse (dose) (240 mg en gang daglig/600 mg en gang daglig) Verapamil, Felodipin, Nifedipin og Nicardipin LIPIDSENKENDE LEGEMIDLER HMG Co-A Reduktasehemmere Atorvastatin/Efavirenz (10 mg en gang daglig/600 mg en gang daglig) Effekt på legemiddelnivåer Gjennomsnittlig prosentvis endring i AUC, C max, C min med konfidensintervaller hvis tilgjengelig a (mekanisme) AUC: 69 % ( 55 til 79) C max : 60 % ( 50 til 68) C min : 63 % ( 44 til 75) Desacetyldiltiazem: AUC: 75 % ( 59 til 84) C max : 64 % ( 57 til 69) C min : 62 % ( 44 til 75) N-monodesmetyldiltiazem: AUC: 37 % ( 17 til 52) C max : 28 % ( 7 til 44) C min : 37 % ( 17 til 52) Efavirenz: AUC: 11 % ( 5 til 18) C max : 16 % ( 6 til 26) C min : 13 % ( 1 til 26) justeres i henhold til klinisk respons (se preparatomtalen for diltiazem). Ingen dosejustering er nødvendig for efavirenz. (CYP3A4-induksjon) Økningen i de farmakokinetiske parametrene for efavirenz er ikke antatt å være klinisk signifikante. Interaksjon er ikke undersøkt. Når Dosen av efavirenz gis sammen med en kalsiumkanalblokkeren bør kalsiumkanalblokker som er et justeres i henhold til klinisk substrat for CYP3A4-enzymet, er det respons (se preparatomtalen en mulighet for reduksjon av for plasmakonsentrasjonen av kalsiumkanalblokkeren). kalsiumkanalblokkeren. Atorvastatin: AUC: 43 % ( 34 til 50) C max : 12 % ( 1 til 26) 2-hydroksyatorvastatin: AUC: 35 % ( 13 til 40) C max : 13 % ( 0 til 23) 4-hydroksyatorvastatin: AUC: 4 % ( 0 til 31) Anbefaling vedrørende samtidig behandling med efavirenz Kolesterolnivåene bør overvåkes regelmessig. Dosejustering av atorvastatin kan være påkrevet (se preparatomtalen for atorvastatin). Ingen dosejustering er nødvendig for efavirenz.

17 Legemiddel inndelt etter terapeutisk klasse (dose) Effekt på legemiddelnivåer Gjennomsnittlig prosentvis endring i AUC, C max, C min med konfidensintervaller hvis tilgjengelig a (mekanisme) C max : 47 % ( 9 til 51) Totale aktive HMG Co-Areduktasehemmere: AUC: 34 % ( 21 til 41) C max : 20 % ( 2 til 26) Pravastatin/Efavirenz Pravastatin: (40 mg en gang daglig/600 mg en AUC: 40 % ( 26 til 57) gang daglig) C max : 18 % ( 59 til 12) Simvastatin/Efavirenz (40 mg en gang daglig /600 mg en gang daglig) Rosuvastatin/Efavirenz Simvastatin: AUC: 69 % ( 62 til 73) C max : 76 % ( 63 til 79) Simvastatinsyre: AUC: 58 % ( 39 til 68) C max : 51 % ( 32 til 58) Totale aktive HMG Co-A - reduktasehemmere: AUC: 60 % ( 52 til 68) C max : 62 % ( 55 til 78) (CYP3A4 induksjon) Samtidig administrasjon av efavirenz og atorvastatin, pravastatin eller simvastatin påvirket ikke AUC eller C max -verdiene for efavirenz. Interaksjon er ikke undersøkt. Rosuvastatin utskilles hovedsakelig uendret via fæces, og det forventes derfor ingen interaksjon med efavirenz. HORMONELLE ANTIKONSEPTIVA Oralt: Etinyløstradiol: Pålitelig Anbefaling vedrørende samtidig behandling med efavirenz Kolesterolnivåene bør overvåkes regelmessig. Dosejustering av pravastatin kan være påkrevet (se preparatomtalen for pravastatin). nødvendig for efavirenz. Kolesterolnivåene bør overvåkes regelmessig. Dosejustering av simvastatin kan være påkrevet (se preparatomtalen for simvastatin). Ingen dosejustering er nødvendig for efavirenz. nødvendig for noen av legemidlene.

18 Legemiddel inndelt etter terapeutisk klasse (dose) Etinyløstradiol+Norgestimat/ Efavirenz (0,035 mg+0,25 mg en gang daglig/600 mg en gang daglig) Injeksjon: Depomedroksyprogesteronacetat (DMPA)/Efavirenz (150 mg i.m. enkeltdose DMPA) Implantat: Etonogestrel/Efavirenz Effekt på legemiddelnivåer Gjennomsnittlig prosentvis endring i AUC, C max, C min med konfidensintervaller hvis tilgjengelig a (mekanisme) AUC: C max : C min : 8 % ( 14 til 25) Norelgestromin (aktiv metabolitt): AUC: 64 % ( 62 til 67) C max : 46 % ( 39 til 52) C min : 82 % ( 79 til 85) Levonorgestrel (aktiv metabolitt): AUC: 83 % ( 79 til 87) C max : 80 % ( 77 til 83) C min : 86 % ( 80 til 90) (induksjon av metabolismen) Efavirenz: Ingen klinisk signifikant interaksjon. Den kliniske betydningen av disse virkningene er ikke kjent. I en 3-måneders interaksjonsstudie ble det ikke sett signifikante endringer i de farmakokinetiske parametrene for MPA mellom personer som fikk antiretroviral behandling som inneholdt efavirenz, og personer som ikke fikk antiretroviral behandling. Lignende resultater ble funnet av andre forsøksleger, til tross for at plasmanivåene av MPA var mer variable i den andre studien. I begge studiene holdt progesteronnivåene i plasma seg lave for personer som fikk efavirenz og DMPA, i overensstemmelse med suppresjon av ovulasjonen. Interaksjon er ikke undersøkt. Redusert eksponering for etonogestrel kan forventes (CYP3A4-induksjon). Etter markedsføring har det forekommet sporadiske rapporter om prevensjonssvikt med etonogestrel Anbefaling vedrørende samtidig behandling med efavirenz barriereprevensjon må benyttes i tillegg til hormonelle prevensjonsmidler (se pkt. 4.6). Fordi tilgjengelig informasjon er begrenset, må en pålitelig barriereprevensjon benyttes i tillegg til hormonelle prevensjonsmidler (se pkt. 4.6). Pålitelig barriereprevensjon må benyttes i tillegg til hormonelle prevensjonsmidler (se pkt. 4.6).

19 Legemiddel inndelt etter terapeutisk klasse (dose) (mekanisme) hos pasienter som har fått efavirenz. IMMUNSUPPRESSIVE MIDLER Immunsuppressive midler som metaboliseres av CYP3A4 (f. eks. cyklosporin, takrolimus, sirolimus)/efavirenz OPIOIDER Metadon/Efavirenz (stabilt vedlikehold, mg en gang daglig /600 mg en gang daglig) Effekt på legemiddelnivåer Gjennomsnittlig prosentvis endring i AUC, C max, C min med konfidensintervaller hvis tilgjengelig a Interaksjon er ikke undersøkt. Redusert eksonering for immunsuppressive midler kan forventes (CYP 3A4-induksjon). Disse immunsuppressive midlene forventes ikke å påvirke eksponeringen for efavirenz. Metadon: AUC: 52 % ( 33 til 66) C max : 45 % ( 25 til 59) (CYP3A4-induksjon) I en studie hos HIV-infiserte sprøytebrukere førte samtidig administrasjon av efavirenz og metadon til en reduksjon av plasmanivåene for metadon og tegn på opiatabstinens. Metadondosen ble økt med gjennomsnittlig 22 % for å lindre abstinenssymptomene. Buprenorfin/Naloxon/Efavirenz Buprenorphine: AUC: 50 % Norbuprenorphine: AUC: 71 % Efavirenz: Ingen klinisk signifikant farmakokinetisk interaksjon. Anbefaling vedrørende samtidig behandling med efavirenz Dosejustering av det immunsuppressive midlet kan være påkrevet. Nøye overvåkning av konsentrasjonene av immunsuppressivt middel i minst 2 uker (til stabile konsentrasjoner nås) anbefales ved oppstart eller avslutning av behandling med efavirenz. Pasientene bør følges opp med tanke på tegn på abstinens, og metadondosen økes tilstrekkelig til å lindre abstinenssymptomene. Til tross for redusert eksponering for buprenorfin viste ingen pasienter symptomer på abstinens. Dosejustering av buprenorfin eller efavirenz er antakelig ikke nødvendig når preparatene gis samtidig. a 90 % konfidensintervall dersom ikke annet er angitt. b 95 % konfidensintervall. Pediatrisk populasjon

20 Interaksjonsstudier har kun blitt utført på voksne. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Kvinner som kan bli gravide: Se under og pkt Efavirenz skal ikke brukes under graviditet med mindre pasientens kliniske tilstand krever slik behandling. Kvinner som kan bli gravide må ta graviditetstest før de starter behandling med efavirenz. Prevensjon hos menn og kvinner: Barriereprevensjon må alltid benyttes sammen med annen form for prevensjon (f.eks. p-piller eller annen hormonell prevensjon, se pkt. 4.5). På grunn av den lange halveringstiden for efavirenz anbefales adekvat prevensjon i 12 uker etter seponering av efavirenz. Graviditet: Pr. juli 2010 har Registeret for antiretrovirale graviditeter (Antiretrovial Pregnancy Registry) mottatt prospektive rapporter om 718 svangerskap, der mor har vært eksponert for behandlingsregimer som inneholder efavirenz i første trimester, som resulterte i 604 levende fødsler. Ett barn ble rapportert med en nevralrørsdefekt. Frekvensen og typen av andre fødselsdefekter lignet de som ble sett hos barn som har vært eksponert for behandlingsregimer som ikke inneholder efavirenz, og hos de i den HIV-negative kontrollgruppen. Forekomsten av nevralrørsdefekter i den generelle populasjonen er i området 0,5-1 tilfelle per 1000 levende fødsler. Det har tilsammen vært seks retrospektive rapporter om funn som er konsistente med nevralrørsdefekter, inkludert meningomyelocele, alle hos mødre som hadde vært eksponert for behandlingsregimer som inneholdt efavirenz i første trimester. En årsakssammenheng mellom disse tilfellene og bruk av efavirenz er ikke fastslått, og fellesnevneren er ukjent. Ettersom en nevralrørsdefekt oppstår i løpet av de 4 første ukene av fosterets utvikling (etter dette tidspunktet har nevralrørene lukket seg), vil denne potensielle risikoen gjelde kvinner som er eksponert for efavirenz i løpet av graviditetens første trimester. Misdannelser er sett hos fostre fra efavirenz-behandlede apekatter (se pkt. 5.3). Amming: Det er ukjent om efavirenz blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Studier på rotter viser at efavirenz utskilles i melk og når mye høyere konsentrasjoner enn i morens plasma. Risiko for barnet kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre ved behandling med Efavirenz Sandoz. Det anbefales at HIV-infiserte kvinner ikke ammer sine barn under noen omstendighet for å forhindre overføring av HIV. Fertilitet: Effekten av efavirenz på hann- og hunnrotters fertilitet er kun vurdert ved doser som ga systemisk legemiddeleksponering lik eller lavere enn det som oppnås hos mennesker som får anbefalt dose efavirenz. I disse studiene påvirket ikke efavirenz paring eller fertilitet hos hann- eller hunnrotter (doser inntil 100 mg/kg/2 ganger daglig) og påvirket ikke sæd eller avkom av behandlede hannrotter (doser inntil 200 mg/2 ganger daglig). Reproduksjonsevnen til avkom født av hunnrotter som fikk efavirenz, ble ikke påvirket. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Efavirenz kan forårsake svimmelhet, svekket konsentrasjonsevne og/eller søvnighet. Pasientene bør bli fortalt at hvis disse symptomene oppstår, skal de unngå potensielt farlige aktiviteter som bilkjøring eller bruk av maskiner.

21 4.8 Bivirkninger a. Oppsummering av sikkerhetsprofilen Efavirenz er undersøkt hos over 9000 pasienter. I en undergruppe på 1008 voksne pasienter, som fikk 600 mg efavirenz daglig i kombinasjon med proteasehemmere og/eller NRT-hemmere i kontrollerte kliniske studier, var de mest vanlige behandlingsrelaterte bivirkningene med i det minste moderat alvorlighetsgrad rapportert hos minst 5 % av pasientene, utslett (11,6 %), svimmelhet (8,5 %), kvalme (8,0 %), hodepine (5,7 %) og tretthet (5,5 %). De mest merkbare bivirkningene med efavirenz er utslett og symptomer fra sentralnervesystem. Symptomer fra nervesystemet begynner vanligvis like etter behandlingsstart og gir seg vanligvis etter de første 2-4 ukene. Alvorlige hudreaksjoner som Stevens- Johnson syndrom og erythema multiforme, psykiatriske bivirkninger som alvorlig depresjon, selvmord og psykoselignende oppførsel, og krampeanfall er rapportert hos pasienter som behandles med efavirenz. Efavirenz Sandoz tatt sammen med mat kan øke eksponeringen for efavirenz og gi flere bivirkninger (se pkt. 4.4). Sikkerhetsprofilen ved langtidsbruk av behandlingsregimer som inneholder efavirenz ble vurdert i en kontrollert studie (006) hvor pasientene fikk enten efavirenz +zidovudin + lamivudin (n = 412, median varighet 180 uker), efavirenz + indinavir (n = 415, median varighet 102 uker) eller indinavir + zidovudin + lamivudin (n = 401, median varighet 76 uker). Langtidsbruk av efavirenz i denne studien førte ikke til noen nye bekymringer angående sikkerheten. b. Oversikt over bivirkninger i tabellformat Bivirkninger med moderat eller høyere alvorlighetsgrad rapportert i kliniske studier med anbefalt dose efavirenz i kombinasjonsbehandling (n = 1008), og med minimum en mulig sammenheng med behandlingen (basert på utprøvers vurdering), er oppsummert nedenfor. Bivirkninger som er observert etter markedsføring i tilknytning til antiretrovirale behandlingsregimer som inneholder efavirenz, er også inkludert og skrevet i kursiv. Frekvensen er definert på følgende måte: svært vanlige ( 1/10); vanlige ( 1/100 til < 1/10); mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100); sjeldne ( 1/10000 til < 1/1000); svært sjeldne (< 1/10 000) eller ikke kjent (kan ikke anslås ut fra tilgjengelige data). Forstyrrelser i immunsystemet mindre vanlige hypersensitivitet Psykiatriske lidelser vanlige unormale drømmer, angst, depresjon, søvnløshet* mindre vanlige humørsvingninger, aggresjon, forvirringstilstander, eufori, hallusinasjoner, mani, paranoia, psykose, selvmordsforsøk, selvmordstanker* sjeldne vrangforestillinger, nevrose, fullført selvmord,* Nevrologiske sykdommer vanlige koordinasjons- og balanseforstyrrelser knyttet til lillehjernen, svekket konsentrasjonsevne (3,6 %), svimmelhet (8,5 %), hodepine (5,7 %), søvnighet (2,0 %)* mindre vanlige opphisselse, hukommelsestap, ataksi, unormal koordinasjon, kramper, unormale tanker, tremor

22 Øyesykdommer mindre vanlige tåkesyn Sykdommer i øre og labyrint mindre vanlige tinnitus, vertigo Karsykdommer mindre vanlige rødme Gastrointestinale sykdommer vanlige magesmerter, diaré, kvalme, oppkast mindre vanlige pankreatitt Sykdommer i lever og galleveier mindre vanlige akutt hepatitt rare leversvikt,* Hud- og underhudssykdommer svært vanlige utslett (11,6 %)* vanlige kløe mindre vanlige erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrom* sjeldne fotoallergisk dermatitt Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer mindre vanlige gynekomasti Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet vanlige tretthet *Se pkt. c. Beskrivelse av utvalgte bivirkninger for mer detaljer. Disse bivirkningene ble identifisert ved hjelp av bivirkningsovervåkning etter markedsføring, frekvensene ble derimot beregnet på bakgrunn av data fra 16 kliniske forsøk (n=3969). Disse bivirkningene ble identifisert ved hjelp av bivirkningsovervåkning etter markedsføring, men ikke rapportert som legemiddelrelaterte hendelser hos pasienter behandlet med efavirenz i 16 kliniske forsøk. Frekvenskategorien "sjeldne" var definert i henhold til "A Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) guideance (rev. 2 Sept 2009)" på bakgrunn av den estimerte øvre delen av 95 % konfidensintervallet for 0 hendelser, gitt antall personer behandlet med efavirenz i disse kliniske forsøkene (n=3969). c. Beskrivelse av utvalgte bivirkninger Utslett: I kliniske studier fikk 26 % av pasientene behandlet med 600 mg efavirenz hudutslett sammenlignet med 17 % av pasientene i kontrollgruppene. Hudutslett ble ansett som behandlingsrelatert hos 18 % av pasientene behandlet med efavirenz. Alvorlig utslett forekom hos mindre enn 1 % av pasientene behandlet med efavirenz, og 1,7 % seponerte behandlingen på grunn av utslett. Insidensen av erythema multiforme eller Stevens-Johnson syndrom var ca. 0,1 %.

23 Utslettene er vanligvis milde til moderate makulopapulære huderupsjoner som oppstår innen de to første ukene etter behandlingsstart med efavirenz. Hos de fleste pasientene forsvinner utslettet innen 1 måned ved fortsatt behandling med efavirenz. Efavirenz kan startes igjen hos pasienter som har avbrutt behandlingen på grunn av utslett. Bruk av passende antihistaminer og/eller kortikosteroider er anbefalt når efavirenz startes igjen. Erfaring med efavirenz hos pasienter som seponerte andre antiretrovirale legemidler i klassen av NNRT-hemmere klassen, er begrenset Rapportert forekomst av tilbakevendende utslett etter overføring fra nevirapin til efavirenz-terapi, primært basert på reprospektive kohortdata fra publisert litteratur, varierte fra 13 til 18 % sammenlignet med forekomst observert i pasienter behandlet med efavirenz i kliniske studier. (Se pkt. 4.4). Psykiatriske symptomer: Alvorlige psykiatriske bivirkninger er rapportert hos pasienter som behandles med efavirenz. i kontrollerte studier var frekvensen av spesifikke alvorlige psykiatriske hendelser: Efavirenzregime Kontrollregime (n=1,008) (n=635) - alvorlig depresjon 1,6 % 0,6 % - selvmordstanker 0,6 % 0,3 % - ikke-fatale selvmordsforsøk 0,4 % 0 % - aggressiv oppførsel 0,4 % 0,3 % - paranoide reaksjoner 0,4 % 0,3 % - maniske reaksjoner 0,1 % 0 % Pasienter med psykiatriske sykdommer i anamnesen synes å ha større risiko for disse alvorlige psykiatriske bivirkningene, med frekvens for hver av bivirkningene ovenfor i området 0,3 % for maniske reaksjoner til 2,0 % for både alvorlig depresjon og selvmordstanker. Etter markedsføring er det også rapportert om selvmord, vrangforestillinger og psykoselignende oppførsel. Symptomer fra nervesystemet: Vanlig rapporterte bivirkninger i kontrollerte kliniske studier inkluderte, men var ikke begrenset til: svimmelhet, søvnløshet, døsighet, svekket konsentrasjonsevne og unormale drømmer. Symptomer fra nervesystemet av moderat til alvorlig intensitet ble sett hos 19 % (alvorlige 2,0 %) av pasientene sammenlignet med 9 % (alvorlige 1,0 %) av pasientene som fikk kontrollbehandling. I kliniske studier har 2 % av pasientene som ble behandlet med efavirenz sluttet med behandlingen på grunn av slike symptomer. Symptomer fra nervesystemet begynner vanligvis første eller andre dag av behandlingen og gir seg generelt etter de første 2-4 ukene. I en studie med frivillige uten infeksjon, var median tid for starten av et representativt symptom fra nervesystemet 1 time etter dosering, og median varighet var 3 timer. Symptomer fra nervesystemet kan opptre oftere når efavirenz tas sammen med mat, trolig på grunn av økning i efavirenznivåene i plasma (se pkt. 5.2). Dosering ved sengetid synes å forbedre toleransen av disse symptomene og kan anbefales de første ukene av behandlingen og for pasienter som fortsetter å ha disse symptomene (se pkt. 4.2). Dosereduksjon eller deling av den daglige dosen har ikke vist seg å være fordelaktig. Analysen av langtidsdataene viste at utover 24 ukers behandling var insidensen for nye symptomer fra nervesystem hos pasienter behandlet med efavirenz, vanligvis lik de i kontrollarmen.