Disposisjon. Time 1 (45 min) Hvordan kan alkohol skade fosteret? Hva skjer i hjernen? Hva er FASD? Diagnostikk og forekomst av FASD

Transkript

1 Hva er Fetal Alcohol Spectrum Disorders (FASD)? Diagnostikk og forekomst. Hvordan viser FASD og andre rusmiddelskader seg hos fosteret og barna seinere? Jon Skranes, MD PhD Professor, Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer (LBK), NTNU, Trondheim Overlege, HABU, Barnesenteret, Sørlandet sykehus HF, Arendal

2 Disposisjon Time 1 (45 min) Hvordan kan alkohol skade fosteret? Hva skjer i hjernen? Hva er FASD? Diagnostikk og forekomst av FASD Time 2 (45 min) Barnelegens og fysioterapeutens oppgaver Andre rusmidlers virkning på fosteret og senskader hos barnet.

3 Føtale toxopatier Marias bebudelse: Malt av Leonardo da Vinci (1475), Uffici galleriet, Firenze I Sora bodde det en mann av Dan-sønnenes ætt som hette Manoah. Hans kone var barnløs; hun kunne ikke få barn. Herrens engel viste seg for henne og sa: Jeg vet at du er barnløs og ikke kan få barn. Men nå skal du bli med barn og få en sønn. Nå må du akte deg, så du ikke drikker vin eller sterk drikk og ikke spiser noe urent. For du skal bli med barn og få en sønn. Bibelen: Book of Judges; Chapter 13:7 (1070 B.C.)

4 "Of all the substances of abuse, including heroin, cocaine, and marijuana, alcohol produces by far the most serious neurobehavioral effects in the fetus. Institute of Medicine 1996: Report to Congress

5 18 års grense??? Forekomst av FASD varierer i ulike studier Grad av fosteraffeksjon er avhengig av: tidspunkt, hyppighet, og mengde alkohol (mange usikkerhetsfaktorer), genetisk disposisjon, sårbarhets/beskyttelsesfaktorer. Alkohol ofte i kombinasjon med andre uheldige prenatale og postnatale eksponeringer/risikofaktorer (polydrugs, røyking, dårlig ernæring, vanskjøtsel).

6 Alkoholenhet: 1 alkoholenhet i Norge = 12,8 gram ren alkohol. Definisjonen varierer fra land til land. «Rett glass til rett drikke» = 1 enhet.

7 Prenatal alkohol eksponering 30-40% av alle babyer har vært utsatt for multiple binges (5+ drinker/anledning), ofte før mora visste at hun var gravid. I tillegg vil ca 40% av alle babyer være utsatt for flere hendelser med 1-4 drinker pr anledning % fortsetter å drikke gjennom svangerskapet, 4% med høye inntak.

8 Statistics Canada, Canadian Community Health Survey, 2001 Forbruk blant kvinner i fertil alder 7% av jenter i alder år 20% av jenter i alder år 26% i alder år 20% i alder år konsumerer 5 drinker hver gang (binge) 12 eller flere ganger pr år ( 1x pr mnd) I tillegg: 14% av jenter i alder år 32% i alder år konsumerer 5 drinker hver gang (binge) 1-11 ganger pr år.

9 Hva med Norge? Alvik A et al. 2006: Oslo. Spørreskjema-us gravide kvinner i uke (ultralyd-us). Økning i kvinners forbruk av alkohol (89% prepregnancy og 23% etter uke 12) og i forekomst av høykonsumepisoder (59% pre-pregnancy og 25% i uke 0-6). 60% er ikke kjent med graviditet innen uke 4. Forandring i drikkemønster ved erkjent graviditet hos 85%, selv om 78% hadde planlagt graviditeten, hensynet til fosteret var den viktigste grunnen. Deltakere som rapporterte drikking under svangerskapet, var: eldre, røykere, hadde økt angst skåre, høyere inntekt og partner med høy utdannelse.

10 Hva skjer i hjernen? Hvorfor får barna som er alkoholeksponert i sv.skapet feilfunksjoner i sentralnervesystemet?

11

12

13 Alkohol: CNS skade på foster Redusert neurogenese Forsterket apoptose (celledød) Unormale neuroner Unormal migrasjon/vandring Reduserte adhesjonsmolekyl Skade av astroglia (støttevev) Myeliniseringsavvik Synapser: redusert serotoninkonsentrasjon? Påvirkning av gener som styrer normal hjerneutvikling

14 Alkohol og medfødte misdannelser Hjernen utvikler seg gjennom hele svangerskapet, alkohol er giftig for hjernen fra begynnelsen til slutten av svangerskapet Medfødte misdannelser henger sammen med betydelig alkoholkonsum tidlig i svangerskapet (8-16 glass: 97% abnormale hjerner) > 6 glass om dagen tidlig i svangerskapet: typisk FAS-utseende Mikrokefali: siste tredjedel av svangerskapet, nedsatt hjernevekst, mulig dose-respons effekt.

15 Medfødte hjernemisdannelser Hydrocephalus Heterotopier Forandring i form og/eller størrelse av hjerneområder Atrofi central/perifer Corpus callosum avvik

16 Ansiktsmessige likheter mellom et barn med FAS og et musefoster utsatt for intrauterin alkoholeksponering Kathleen Sulik, North-Carolina, Exp Biol Med 2005; 230:

17

18 MR funn tidligere studier Redusert totalt hjernevolum (generell atrofi) Selektiv hjerneatrofi (basal ganglier, nucleus caudatus, lillehjernen) Forandringer i form og størrelse av corpus callosum (den midtre hjernebjelken) Nedsatt mengde nervefiber (hvit)-substans (isse- og tinning-lapp). Archibald et al. 2001, Bookstein et al. 2002b, Mattson et al. 2001, Miller et al. 1999, Riley et al. 1995, Sowell et al. 2001b, 2002a,b

19 Corpus callosum

20 Corpus callosum avvik Mattson et al. 2001; Mattson & Riley 1995; Riley et al. 1995

21 4 grupper: FAS/PFAS (20 barn), Statisk encefalopati (SE)/AE (24 barn), neurobehavioral disorder (ND)/AE (21 barn), friske kontroller/nae (16 barn), alder 8-15år. 1.5 Tesla scanner (GE) Volum: hippocampus, nucelus caudatus, putamen, frontallapp (grå og hvit substans), totalt hjernevolum Areal: cerebellum og corpus callosum

22 HIPPOCAMPUS

23 Resultater Reduserte hjernevolumer, spesielt frontallapp med økende alvorlighetsgrad av FASD. Mindre corpus callosum med økende alvorlighetsgrad av FASD. Korrelasjon mellom hjerneavvik og grad av alkoholpåvirkning, FAS ansiktstrekk og grad av CNS dysfunksjon. Astley et al. 2009

24 Hjernevolum og binge drikking Nedsatt relativt volum av pannelapp med økende binge

25 Hjernevolum og varighet drikking Nedsatt relativt volum av pannelapp med økende varighet

26 FASD og nyere MRI forskning Nyere artikler: Norman et al. Dev Disabil Res Rev 2009 Roussotte et al. Neuropsychol Rev Nuñez et al. Alcohol Research and Health 2011;34(1) Standard MRI, volumetrics, MR spectroscopy, DTI, fmri Avvik i grå og hvit substans Avvik i dype kjerner Redusert totalt hjernevolum Redusert hjerneoverflate, økt tykkelse av hjernebark Spesifikke strukturelle avvik i corpus callosum, cerebellum, nucleus caudatus og hippocampus Avvik i mikrostrukturen av hvit substans (nervebaner)

27 Traktografi i corpus callosum hos to 12 år gamle gutter, en med partiell FAS og en normal kontroll.

28 Strukturelle funksjonelle sammenhenger 6 ulike studier Sammenheng kortekstykkelse i frontallapp og verbal funksjon, ingen korrelasjon med visuospatial funksjon (i motsetn. til hos kontroller) Sowell 2008 Sammenheng lillehjernefunn og verbal funksjon O Hare 2005 Sammenheng corpus callosum og verbal, visuospatial og taktil funksjon Sowell 2001, Dodge 2009 Sammenheng hvit substans og visuomotor funksjon Sowell 2008 Sammenheng hvit substans og matematikk Lebel 2010

29 Sammenfatning Sannsynlig sammenheng mellom meget lavt inntak alkohol og: Endret føtal atferd Økt dødelighet i mors liv Forsinket psykomotorisk utvikling Atferdsavvik hos barnet

30 Sammenfatning forts. Moderat inntak alkohol: Redusert vekst Kortere svangerskap CNS dysfunksjon Høyt inntak: FAS det fulle syndromet Medfødte misdannelser

31 Diagnosekriterier i Norge Kun FAS Føtalt Alkohol Syndrom ICD-10: Q86.0 Fetal alcohol syndrome (dysmorphic)

32 Terminologi FASD: Fetal Alcohol Spectrum Disorders (fellesbetegnelse på spekteret av affeksjon) FAS toppen av isfjellet Kliniske diagnoser Føtalt Alkohol Syndrom (FAS) Partiell FAS (PFAS, tidl. FAE) Alkohol-relatert utviklingsforstyrrelse Alkohol-relaterte misdannelser Klinisk suspekt, men normal funksjon Normal, men ikke i forhold til sitt potensiale Adapted from Streissguth

33 pfas SE/AE NBD/AE

34 FASD er ikke en grenseverdi-tilstand FASD representerer et kontinuum som går fra lettere kognitive og atferdsmessige vansker til det ekstreme som ofte fører til tidlig fosterdød eller barn med store funksjons-hemninger. På et eller annet tidspunkt avhengig av alvorlighetsgrad av symptomer blir problemene til barnet oppdaget av foreldre, barnehage, skole/lærere, evt. helse/ sosialvesen/barnevern, rettsvesenet. Utredning/diagnose? Behandling? Tiltak?

35 Diagnosesystemet FASD 4-Digit Diagnostic Code, Susan Astley, Washington University Jon Skranes, Professor, Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer, NTNU, Trondheim /Overlege, HABU, Barnesenteret, Sørlandet sykehus HF, Arendal

36 Diagnostic Guide: Fetal Alcohol Syndrome and Related Conditions (Susan Astley, 2004). Fetal Alcohol Syndrome Diagnostic and Prevention Network, Center on Human Development and Disability, University of Washington, Seattle, WA 98195

37

38 The 4-Digit Diagnostic Code FASD diagnose basert på graden av tilstedeværelse av 4 nøkkelkriterier: (1) Vekstretardasjon (2) FAS ansiktskarakteristika / fenotype (3) CNS avvik (4) Alkoholeksponering i sv.skapet Sier noe om alkoholeksponering og mulig hjerneskade, men kan ikke si at alkohol nødvendigvis er (hoved)årsak til barnets vansker / symptomer / funn.

39 Diagnostic Guide: The 4-Digit Diagnostic Code Gradert 1-4 (Likert skala) hvor 1 = totalt fravær av kriterium og 4 = klassisk" tilstedeværelse av FAS kriterium. Basert på denne 4-talls koden: Diagnostisering av FAS, partiell FAS (PFAS), eller alkoholrelatert neurodevelopmental disorder (ARND): inndelt i statisk encefalopati (SE) eller neurobehavioral disorder (ND).

40 Gradering av tilstedeværelse av hver av de 4 nøkkel-kriteriene 4-talls kode 4444: mest alvorlige diagnose FAS (betydelig vekstavvik, alle 3 FAS ansiktstrekk, strukturelle/ nevrologiske holdepunkter for CNS skade, og bekreftet prenatal eksposisjon for høye nivåer av alkohol). 4-talls kode 1111: normal vekst, ingen av de 3 FAS trekkene, ingen holdepunkter for CNS avvik, og bekreftet fravær av alkohol i svangerskapet. Definitivt ikke FASD.

41 Hvordan innhente opplysningene? Anamnese: Spørreskjema (Patient Information Form) og intervju Tverrfaglig undersøkelse med testing gjort tidligere eller under utredningen Supplerende medisinske undersøkelser syn, MRI, diff.diagnoser Arbeidsfordeling: Lege: vekst, ansiktskarakteristika, nevrologisk undersøkelse, sansekartlegging, evt. MRI og EEG Andre fagfolk: CNS funksjonstesting Konklusjon/diagnose: Etter teamdiskusjon

42 FASD Diagnostic Form

43

44 Vekstpercentilskjema nyfødte

45 Vekstskjema større barn

46 Vekstestimering

47 Fører inn tallverdien for vekst i den første kolonnen

48 Ansiktskarakteristika Kraniofasiale særtrekk : Mikrocefali (lite hode) Små øyenspalter Epicanthus-fold Øreanomalier Flatt midtansikt Lav neserygg, kort nese Dårlig definert filtrum Lite lepperødt på overleppa Mikrognati (liten kjeve)

49 Ansiktskarakteristika The FAS Facial Phenotype: 3 karakteristika 1. Liten øyespalteåpning (>2 SD fra gj.snitt) 2. Glatt filtrum (Rank 4 el. 5 på Lip-Philtrum Guide) 3. Tynn overleppe (Rank 4 el. 5 på Lip-Philtrum Guide) Typiske FAS karakteristika (Smith, 1979). En rekke seinere studier bekreftet den høye spesifisiteten og sensitiviteten for FAS (Astley & Clarren, 1996, 2000, 2001, 2002, 2004). Fravær av disse kriteriene svekker FAS diagnosen betydelig. Obs! Nyfødt/barnebilder!

50 Øyespaltemåling

51 Øyespaltemåling

52 Leppe-filtrum guide

53 Smiling en feilkilde! Riktig posisjon for vurdering

54

55 Raseuavhengige særtrekk

56 Astley S J Popul Ther Clin Pharmacol 2013; 20(3): e416

57

58 Fører inn tallverdien for ansiktskarakteristika.

59 CNS avvik

60 Gradering CNS affeksjon Rangering 4: Sikker CNS affeksjon Strukturelle avvik: mikrocefali (<2SD), større misdannelser (MRI), nevrologiske symptomer/funn som kan skyldes prenatal skade: kramper/epilepsi, tremor, høy gane, innslått tommel, andre tegn på encephalopati. Rangering 3: Sannsynlig CNS affeksjon Store utslag (skåre <2 SD) på standardisert testing, funksjonshemning, problemer på flere ( 3) områder Rangering 2: Mulig CNS affeksjon Forsinket utvikling, noe utslag på tester Neurobehavioural disorder Rangering 1: Ingen/lite sannsynlig CNS affeksjon Normal utvikling, normale testresultater, ingen åpenbare strukturelle hjerneavvik

61 Begrensninger i tolkning av CNS avvik Mulighetene til å oppdage CNS avvik avhenger av sensitiviteten til måleverktøyene og tolkning, eks. MRfunn Hva er sikker patologi? Ikke alle strukturelle avvik/nevrologiske symptomer fører til målbare funksjonsutfall Fagpersonens ansvar å finne de rette testene Ikke alle funksjonelle avvik skyldes hjernepatologi Andre årsaker til funksjonsutfall Alder ved undersøkelse kan være lite funksjonsutfall hos de yngste

62

63

64

65 Diagnosekoder De 256 diagnostiske kodene (4x4x4x4=4 4 ) kan grupperes i 22 diagnostiske kategorier (A-V). A Føtalt alkohol syndrom FAS (alkohol tilstede) B Føtalt alkohol syndrom (alkohol ukjent) C Partielt FAS (alkohol tilstede) D FAS fenokopi (ingen alkohol eksponering) E Klare fysiske funn/statisk encefalopati (alkohol) F Statisk encefalopati (alkohol tilstede) G Fysiske funn / neurobehavioral disorder (alkohol) H Neurobehavioral disorder (alkohol tilstede)

66 FASD: Kategoridiagnose og koder A Føtalt alkohol syndrom -12 kombinasjoner (bekreftet alkohol eksposisjon) B Føtalt alkohol syndrom (alkohol eksposisjon ukjent) C Partielt føtalt alkohol syndrom (bekreftet alkohol) D Føtalt alkohol syndrom fenokopi (ingen alkohol)

67 Partielt FAS Alle ansiktskriteriene pluss tegn til CNS avvik/dysfunksjon, men ikke nødvendigvis vekstavvik Vekstavvik og CNS påvirkning, men ikke alle (men de fleste) av ansiktskriteriene er tilstede Alvorlighetsgrad av CNS funn like store som ved FAS

68 FASD: Kategoridiagnose og koder forts. E Vekstfunn / statisk encefalopati (bekreftet alkohol) F Statisk encefalopati (bekreftet alkohol eksposisjon) G Vekstfunn / neurobehavioral disorder (bekreftet alkohol) H Neurobehavioral disorder (bekreftet alkohol)

69

70 Validering av 4-Digit Diagnostic Code 35 studier publisert i pasienter evaluert for FASD Astley S J Popul Ther Clin Pharmacol 2013; 20(3): e416

71 Hjerneavvik og grad av FASD

72 Astley S. Can J Clin Pharmacol 2010

73

74 Astley S J Popul Ther Clin Pharmacol 2013; 20(3): e416

75 Validering av 4-Digit Diagnostic Code Astley S J Popul Ther Clin Pharmacol 2013; 20(3): e416

76 Hvor hyppig forekommer FASD? Svært vanskelig å få tak i reliable tall Underestimering av forekomst i tidligere studier underrapportering Enkelte studier i høyrisikogrupper kan ikke generalisere forekomsttall ut fra disse. Tall fra USA The Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (1997): FAS : pr 1000 barn The Institute of Medicine (IOM) (1996): FAS: pr 1000 barn Prevalens av FASD: 10 pr 1,000, eller 1% av alle fødsler. Nyere undersøkelser tyder på at dette er minimumstall

77 Hvordan få «bedre» forekomsttall? Active case ascertainment in schools Fokus på risiko-skolebarn og nøyaktig diagnostikk av disse Risikobarn: Kortvokste barn og barn med lærevansker Disse barna pluss en randomisert kontrollgruppe ble utredet mtp FASD, inkludert intervju av mødre. May et al. har benyttet denne metoden i Sør-Afrika og Italia og Petkovic et al. i Kroatia og påvist høyere forekomst av FASD.

78 Italia et land med annen drikkekultur enn Norge May PA et al. 2006: Italia Barn fra alle skoler i Lazio regionen i nærheten av Roma: 25 barneskoler barn. 50% av førsteklassingene sa ja til deltakelse Inklusjonskriterier: Barn med lav høyde / vekt / hodeomkrets og de som læreren mente hadde lærevansker. Resultater: FAS: pr 1000 barn FASD: pr 1000 barn, dvs. 2-4 % av alle barn May PA et al. 2011: Italia FAS: 4-12 pr 1000 barn pfas: pr 1000 barn FASD: % av alle barn

79 Samme metode brukt på barn (6-7 år) fra et representativt middelklassesamfunn ( mennesker) i midtvesten i USA. Per capita alkoholforbruk: 9.9 liter ethanol/år (2009,) 14% høyere enn gj.sn. i USA (8.7 liter), men alkoholrelatert mortalitetsindeks var 27% lavere enn gjennomsnittet. 54% av kvinnene hadde brukt alkohol i løpet av de siste 30 dagene, noe som var litt høyere enn gjennomsnittet (CDC 2011).

80 May PA et al. forts. Diagnostikk: Antropometri. Syndromvurdering. Kognitiv testing og atferdsvurdering. Intervju av mødre. Diff.diagnoser. Konsensus. Hele FASD spekteret ble vurdert: 4 diagnoser: FAS, partiell FAS (PFAS), alcohol-related neuro-developmental disorder (ARND), og alcohol-related birth defects. Astley-kriterier for FAS / PFAS 2033 barn (førsteklassinger) 32 skoler (private og offentlige), 70.5% samtykket i deltakelse i studien. Første utvalg: 25th percentil for hodeomkrets/vekt/lengde + randomisert utvalgte kontroller Andre utvalg: Somatisk undersøkelse (vekst, dysmorfologi skåre). Preliminær diagnose: Mulig FASD ikke FASD. Kognitiv testing av de med mulig FASD pluss intervju av mødre. May PA et al. Pediatrics 2014; 134: 885

81 May PA et al. forts. De mest prediktive maternelle risikovariabler: Seint bekreftet graviditet, færre svangerskapskontroller Alkoholforbruk i de siste 3 måneder før svangerskap Alkoholforbruk hos barnefar under svangerskapet Forekomsttall: FAS: 6-9 pr 1000 barn ( %) PFAS : pr 1000 barn (1-2%) FASD : pr 1000 barn ( %) May PA et al. Pediatrics 2014; 134: 885

82 Takk for Pause oppmerksomheten