Non opportunistic complications of HIV infection related to immune activation

Transkript

1 Non opportunistic complications of HIV infection related to immune activation Ph.d trial lecture Frank Olav Pettersen Oslo University Hospital Department of Infectious Diseases

2 Innhold Introduksjon Definisjoner Komplikasjoner til hiv infeksjon Immunaktvivering og inflammasjon Ikke opportunistiske komplikasjoner til hiv infeksjon relatert til immunaktivering Konklusjon FOPettersen/OUS/Norvember

3 Introduksjon til hiv patogenese Massive HIV infection in GALT Chronic HIV infection Primary HIV infection High level viremia and wide dissemination to lymphoid organs Establishment of persistent viral reservoir Massive and progressive depletion of CD4+ T cells Destruction of immune system and disease progression Accelerated virus replication HIV mediated chronic immune activation Rapid CD4+ T cell turnover 3

4 Overlevelse post ART Lohse, Ann Intern Med 2007 Lewden, JAIDS

5 «When to start?» Danger FOPettersen/OUS/Norvember 2012 Pantaleo, NEJM

7 Opportunistiske komplikasjoner til HIV CDC classification system of HIV infection and surveillance case definition for AIDS in adolescents and adults (1993 Expanded Surveillance AIDS Case Definition) C = AIDS Candidiasis (bronchi, trachea, lungs, or esophageal) Invasive cervical cancer Coccidioidomycosis (disseminated or extrapulmonary) Cryptococcosis (extrapulmonary) Cryptosporidiosis (intestinal, > 1/12) Cytomegalovirus disease (other than liver, spleen or nodes) Encephalopathy, HIV related Herpes simplex (chronic ulcers > 1/12, bronchitis, pnumonitis, or esophagitis) Histoplasmosis (disseminated or extrapulmonary) Isosporiasis (intestinal > 1/12) Kaposi's sarcoma Lymphoma (Burkitt's, immunoblastic, or primary cerebreal) Mycobacterium spp. other than M. tubercolosis (disseminated or extrapulmonary) Mycobacterium tubercolosis (any site) Pneumocystis jirovecii pneumonia Pneumonia (recurrent: > 1/12) Progressive multifocal leukoencephalopathy Salmonella septicemia, recurrent Toxoplasmosis, cerebral Wasting syndrome due to HIV CD4 T cell count < 200 cells/ul 7

8 Ikke opportunistiske komplikasjoner til HIV = non AIDS relaterte komplikasjoner til HIV Serious non AIDS events (SNA) in the START study Cardiovascular disease Acute myocardial infarction Coronary revascularization Coronary artery disease requiring drug treatment Congestive heart failure Peripheral arterial disease Deep vein thrombosis Pulmonary embolism Stroke Liver disease Decompensated liver disease Non AIDS malignancies Cancers other than Lymphoma End stage renal disease Diabetes mellitus Kaposi's sarcoma Invasive cervical cancer Lifson, HIV Clin Trials

9 Ikke opportunistiske komplikasjoner til HIV = non AIDS relaterte komplikasjoner til HIV Other non AIDS events seen in patients on ART Cardiovascular disease Hypertension Pulmonary hypertension Myocardiopathy Bacterial infections Any Pulmonary Viral infections Central nervous system diseases Peripheral nervous system disease Bone disease Frailty Endocrinal events Pancreatitis Herpes simplex Herpes zoster Acute hepatits Cutaneous Cognitive decline and dementia Psychiatric disorders Peripheral nephropathy Osteopenia and osteoporosis Impaired physical function status Hypo or hyperthyroidisme Adrenal insufficency Phillips, AIDS 2008, ART Cohort Collab, Clin Inf Dis 2010, Hunt, Curr HIV/AIDS Rep

10 Ikke opportunistiske komplikasjoner av hiv infeksjon Kardiovaskulær sykdom Leversykdom relatert til kronisk viral hepatitt Non-AIDSdefinerende kreft (NADC) Osteoporose Prematur aldring - immunosenescense FOPettersen/OUS/Norvember

12 Brenchley, Nat Med 2006 & Mucosal Immunol 2008, Hasegawa, Blood 2009, Trøsied, AIDS 2010, Burdo, J Inf Dis 2011, Hunt, J Inf Dis 2011, Pang, BBA 2012 Activation of DC and increased type I IFN Kronisk immunaktivering webdental.com Other chronic infections CMV, HHV? HCV, HBV MTB? The virus Kronisk immunaktivering Destruction of gut barrier integrity Monocyte activation scd14 scd163 Microbial translocation pro-inflammatory cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-6) COX-2 expression and PGE2 secretion FOPettersen/OUS/Norvember 2012 Kronisk inflammasjon 12

13 Immunaktivering av T celler Normal respons på et invaderende patogen Aktivering Deaktivering Modified from Freeman, J Exp Med,

14 Kronisk immunaktivering utløser et skifte mot «regulation» (inhibering) og immun dysfunksjon Persisterende antigen Kronisk inflammasjon HLA-DR proliferation cytokines cytotoxicity Immune exhaustion 14 Modified from Freeman, J Exp Med, 2006

15 Immunaktivering Katalysator for immundysfunksjon Mix av kronisk immunaktivering and generalisert inflammasjon 15

16 Måling av immunaktivering vha (selekterte) biomarkører T celleaktivering Cellulære markører: CD69, 25, & 38 og HLA DR Løselige markører: CD26, 27, 30, 154, TNFR1 Generalisert immunaktivering/inflammasjon CRP, IL 6, D dimer (koagulasjon) Endotelfunksjon E selectin (CD62E), s ICAM 1 (CD54) Nixon, Curr Opin HIV/AIDS 2010 Lichtfuss, Biomarkers Med

17 Konsekvenser av kronisk immunaktivering Polyclonal B cell activation Polyclonal T cell activation Pierce, Nat Rev Immun CD38 Endothelial dysfunction Kronisk immunaktivering HLA-DR Thymus dysfunction turnover of CD4+ and CD8+ T cells Lymph node fibrosis Retention of effector T cells IL- 12 levels of pro-inflammatory cytokines and chemokines 17 Giorgi, JAIDS 2002, Hazenberg, AIDS, 2003, Douek, Ann Rev Med, 2009

18 Kronisk immunaktivering er et kjennemerke ved hiv pathogenese CD38 Nivået av immunaktivitet forutsier raskere sykdomsutvikling uavhengig av virusmengde FOPettersen/OUS/Norvember 2012 Giorgi, JAIDS 1993, JID 1994, JID 1999, JAIDS 2002, Fahey, AIDS 1998, Liu Z, JAIDS Hum Retrovirol 1997, Hazenberg, AIDS 2003, Deeks, Blood

19 Kronisk immunaktivering på ART? FOPettersen/OUS/Norvember 2012 Butler, JAIDS

21 Kardiovaskulær sykdom Immunaktivering? 21

22 Risiko for kardiovaskulær sykdom (CVD) ved hiv infeksjon uchc.edu Hiv positive har 1,5 2 X økt insidens av CVD (?) Triants studie: 3851 HIV+ versus 1 mill. HIV 38 år, oppfølging 4,5 år Justert for alder, kjønn, etnisitet, hypertensjon, dyslipidemi og diabetes Men IKKE for røyking, varighet av ART, medikamentregime, eller nivå av dyslipidemi eller hypertensjon Andel CVD 2 år etter ART CVD hyppigere blant dem med dårlig immunrekonstitusjon (CD4<200 cells/μl) Triant, J Clin Endocrin Metab, 2007, Stein, NEJM 07, van Lelyveld, AIDS

23 Er hiv positive annerledes enn den generelle befolkningen? RR 1,31; 95% CI: 1,08-1,60 Risiko for MI blant mødre varierte med smittemåten til den hiv positive Familierelatert livsstil, sosioøkonimiske og arvelige risikofaktorer 23 Rasmussen, BMC Inf Dis 2010

24 Biomarkører for inflammasjon assosiert med død i SMART studien Biomarker Odds ratio 95% CI P value hscrp (μg/ml) 2,4 1,4 4,2 0,003 IL 6 (pg/ml) 2,0 1,2 3,1 0,006 D dimer (μg/ml) 2,2 1,1 4,1 0,02 Inflammatoriske og koagulasjonsmarkører korrelerte sterkere med mortalitet blant HIV infiserte pasienter enn blant eldre, uinfiserte individer. Har disse markørene en større betydning for risiko for CVD og mortalitet blant hiv positive? 24 Kuller, PLoS One 2008 Hunt, Curr HIV/AIDS Rep 2012

25 Immunaktivering, endotel dysfunksjon og CVD uchc.edu 25 Hsue, J Inf Dis 2012

26 Endotheldysfunksjon HIV infection uchc.edu atherosclerosis Assosiert med CVD, diabetes og kronisk nyresvikt Deanfield, Circulation 2007, Yeboah, Circulation 2007, Stein, Circulation 2001, Shanker Am Heart J

27 Mikrobiell translokasjon, immuneaktivering og hypertensjon Mikrobiell translokasjon utløser kronisk immunaktivering og endoteldysfunksjon LPS og scd14 nivåer pre ART predikterte senere hypertensjon 27 Manner, Poster # 814 CROI 2012

28 Immunaktivering i relasjon til CVD Kronisk immunaktivering kan forårsake endoteldysfunksjon og øke risikoen for CVD Men den sykdomsdrivende rollen til T celleaktivering på forekomsten av CVD er uavklart Er den resterende lavgradige immunaktiveringen på ART tilstrekkelig til å øke CVD risikoen? 28 Hsue, J Infect Dis 2012

29 Kardiovaskulær sykdom Immunaktivering? Non-AIDS-definerende kreft (NADC) 29 /07/cancer-ribbons1.gif

30 Non AIDS definerende kreft (NADC) Alle kreftformer unntatt Kaposi s sarcom (HHV8), non Hodgkin s lymphom (EBV) og invasiv cervix cancer (HPV) Infeksjonsrelatert HPV: Kreft i anus, vulva, vagina og penis, enkelte orale/pharygeale plateepitelkreftformer HBV or HCV: leverkreft EBV: Hodgkin s lymphom HP: Ventrikkelkreft og MALT lymphom Schistosomiasis: blærekreft Ikke infeksjonsrelatert Lunge, prostata, blære, mamma, hode og hals wordpress.com/ Chao, AIDS 2012 Dubrow, Curr Opin Oncology 2012

31 T celledysfunksjon kan hemme immunovervåkingen Activated T and NK cells Chronic inflammatoryinduced secretion of cytokines Ved kronisk inflammasjon etableres et gunstig miljø for etablering og utvikling av kreft Grivennikov, Cell 2010, Deorukhkar, Biochem Pharmacol 2010, Balkwill, Lancet

32 NADC er relatert til immunsvikt Adjusted HR (per 100 cell/ul higher CD4 count, and 95% CI) for the association between latest CD4 count and risk of liver disease. 32 Phillips, AIDS 2009

33 Immunaktivering og NADC NADC er relatert til immunsvikt ART reduserer risikoen for NADC ved tilfredsstillenge immunrekonstitusjon Forholdet mellom kreftrisiko og immunaktivering er uklart 33 Dubrow, Curr Opin Oncology 2012

34 Kardiovaskulær sykdom Immunaktivering? Kronisk viral hepatitt Non-AIDS-definerende kreft (NADC) 34 /07/cancer-ribbons1.gif

35 Kronisk viral hepatitt ved hiv infeksjon HCV blir hyppigere kronisk og utvikler seg raskere ved hiv koinfeksjon Prevalensen av hepatitt B og C koinfeksjon varierer med smittemåte og etnisitet OUS kohort: HCV 9,7% vs HBV 5,2% (IVDU 6,9%) 35 Nasta, Acta Biomed 2011

36 Kronisk viral hepatitt ved hiv infeksjon Mikrobiell translokasjon Assosiert med raskere progresjon mot leversykdom blant HCV koinfiserte pasienter Leverrelatert død Vanligste non AIDS årsak til død (15%) (D:A:D) Sterkt korrelert til grad av immunsvikt Økende CD4 36 Lichtfuss, Biomarker Med 2011, Masiá, AIDS 2012 D:A:D Study, Arch Int Med 2006

37 Kronisk viral hepatitt ved hiv infeksjon Naturlige virussuppressorer (n=59) (<400 c/ml), ubehandlet HCV koinfiserte (n=27) Afro amerikanere (96,9%) IVDU smittemåte (85,2%) HCV koinfiserte pasienter Høyere nivå av immunaktivering Lavere CD4 tall HCV behandling blant koinfiserte pasienter på ART reduserte kronisk immunaktivering 37 Sajadi, AIDS 2012 Gonzalez, J Virol 2009

38 Immunaktivering og kronisk hepatitt B og C HCV (eller HBV )koinfiserte pasienter har høyere risiko for leversykdom Relatert til immunaktivering og mikrobiell translokasjon hvorav ingen nødvendigvis reverseres fullstendig av suppressiv ART 38 Nixon, Curr Opin HIV AIDS 2010

39 Kardiovaskulær sykdom Immunaktivering? Kronisk viral hepatitt Non-AIDS-definerende kreft (NADC) Osteoporose /07/cancer-ribbons1.gif 39

40 Osteoporose ved hiv infeksjon 2 av 3 hiv infiserte, ubehandlede pasienter har osteopeni, og en 3,7 X odds for å utvikle osteoporose ART kan øke bentap Tretthetsbrudd forekommer 2 4 xså hyppig som i den generelle befolkningen 40 Reviewed in Ofotokun, AIDS 2012

41 Immunaktivering i relasjon til osteoporose Pasienter med mikroalbuminuri hadde forhøyede nivåer av osteoprotegrin (OPG) sammen med andre markører for immunactivering ART reduserte OPG hos dem med forhøyet OPG 41 Bækken, JAIDS 2010

42 Immunaktivering og osteoporose Interaksjonen mellom immunsystemet og benhemostasen er fortsatt uklar In teorien kan immunaktiveringsindudert T celledysfunksjon utløse benresorpsjon Mulighet for prematur økning i forekomsten av tretthetsbrudd 42

43 Kardiovaskulær sykdom Immunaktivering? Non-AIDS-definerende kreft (NADC) Osteoporose Kronisk viral hepatitt Prematur aldring - immunosenescense /07/cancer-ribbons1.gif 43

44 Prematur aldring ved hiv infeksjon Non opportunistiske komplikasjoner av hiv tilsvarer komplikasjoner til høy alder Funksjonstap og økt sårbarhet til stressfaktorer eller skade Lider hiv pasienter av prematur aldring? Økt forekomst av komorbide tilstander Høyere prevalens av tradisjonelle risikofaktorer ART toksisitet Kronisk inflammasjon 44 Reviewed in Deeks, Annu Rev Med 2011

45 «Inflamm ageing» Førhøyede markører av generalisert immunaktivering sterkt assosiert med morbiditet og mortalitet Kan skyldes kroniske virale infeksjoner (herpes viridae og virale hepatitter) CMV forårsaker livslang antigenstimulering Så å si alle hiv pasienter er koinfiserte med CMV 45 Reviewed in Deeks, Annu Rev Med 2011

46 Endringer i immunsystemet med alder og hiv infeksjon = immunosenescence Decreased: Number and function of hematopietic stem cells Capacity to proliferate to mitogens Telomere length of CD8+ T cells T cell repertoire CD4/CD8 ratio Thymic output Naïve B and T cells NK cytotoxicity Increase: Consentration of antibodies Proinflammatory cytokines (IL 6, TNFα) Susceptibility to common infections CMV specific CD8+ T cells Susceptibility to activation induced cell death Late differentiated CD4+ and CD8+ T cells Age & HIV infection 46 Lee, HIV and Aging, 2008 Deeks, Annu Rev Med 2011

47 Kardiovaskulær sykdom Kronisk viral hepatitt Non-AIDS-definerende kreft (NADC) Immunaktivering Osteoporose Prematur aldring - immunosenescense /07/cancer-ribbons1.gif 47

49 Konklusjon Forbedringspotensiale ved hiv behandling: Identifisere hiv positive individer Behandle hiv og risikofaktorer NB! «Late presenters» og immunologiske non respondere til ART 49

50 Kan den resterende immunaktiveringen hos pasienter på supprimerende ART behandles? Maksimal virussuppresjon Raltegravir intesifisering (Vallejo, AIDS 2012) Behandle virusreservoarer Indusere virusreplikasjon i latent infiserte celler under maksimal ART Forbedre immunkontroll Terapeutisk vaksinasjon Blokkere koinhiberende signaler Redusere immunaktivering Anti inflammatoriske midler Hemme stimulatorer av immunaktivering 50

51 Konklusjon Forekomsten av non opportunistiske komplikasjoner har falt i antall, men økt i frekvens i forhold til AIDS relaterte komplikasjoner etter indtroduksjonen av ART Flere non opportunistiske komplikasjoner er relatert til immunaktivering ART reduserer ikke immunaktiveringen fullstendig Mange pasienter blir fortsatt diagnostiert sent og er derfor mer utsatte for å utvikle komplikasjoner på tross av ART 51

52 Spørsmål for framtida Identifere rest risiko for non opportunistiske hendelser på suppressiv ART Identifise dem med høyest risiko for nonopportunistiske komplikasjoner Behov for validerte surrogatmarkører Forbedre helsen til hiv pasienter vha. terapeutisk intervensjon mot immunaktivering 52

53 Takk for oppmerksomheten! 53