Viralencephalitt. Nettundervisning

Transkript

1 Viralencephalitt Nettundervisning May Britt Nystad Konstituert overlege Avdeling for mikrobiologi og smittevern Medisinsk klinikk, UNN Tromsø 1

2 Definisjoner Etiologi Patogenese Utvalgte encephalittvirus Diagnostikk 2

3 Meningitt vs encephalitt Definisjoner Meningitt: Inflammasjon av meninger, unormal celletall i spinalvæske Kan ha hodepine og andre plager, men normal hjernefunksjon. Meningitt kan ha epileptiske anfall og postictalstatus. Kan ses ved meningitt, ikke nødvendigvis encephalitt. Aseptisk meningitt: Syndrom med akutte symptomer påmeningealirritasjon/symptomer og feber, økt celletall i CSF og ingen vekst av bakterier påvanlig rutine bakteriell dyrkning. Encephalitt: Inflammasjon av hjerneparenchym Affeksjon av cortex: Endret hjernefunksjon; Endret mental status, Motoriske eller sensoriske utfall: hemiparese, slapp parese, parestesier Tale og bevegelsesproblemer Endret oppførsel og personlighets endringer Meningoencephalitt: CNS infeksjon med klinisk bilde som ved meningeal og parenchymal affeksjon Logan S, MacMahon E. Viral meningitis. BMJ 2008;336:

4 Viraleinfeksjoner i CNS Aseptisk meningitt Encephalitt 4

5 Encephalitt Virus er den vanligste årsak til encephalitt. Bakterier, sopp og parasitter kan ogsågi encephalitt, men mindre vanlig enn virus. Ofte blir etiologi til encephalitt ukjent. 5

6 Viralencephalitt Uvanlig komplikasjon forårsaket av vanlige virale infeksjoner Fleste viraleinfeksjoner i CNS involverer meninger, som i aseptisk meningitt, eller forårsaker en mild klinisk syndrom med meningoencephalittmer enn den alvorlige formen av encephalitt Richard J. Whitley, M.D. Viral Encephalitis. N ENGL J MED 1990; 323:

7 Viralencephalittkan bli delt i fire kategorier pågrunnlag av årsak og patogenese Akutt viral encephalitt Postinfeksiøs encephalomyelitt Sakteinnsettende virale infeksjoner i CNS Kroniske degenerative sykdommer i CNS av antatt viral årsak Richard J. Whitley, M.D. Viral Encephalitis. N ENGL J MED 1990; 323:

8 Viral encephalitt kan være enten primær eller postinfeksiøs Primær r infeksjon: Viral invasjon av CNS Ved histologiske snitt kan man se at neuronene er affisert. Ved lysmikroskopi kan se inklusjonslegemer eller virale partikler på elektronmikroskopi Viruset kan bli dyrket fra hjernevev Vanskelig åskille klinisk!!! Up to date: Viral encephalitis in adults 8 Postinfeksiøs encephalitt: Virus kan ikke detekteres eller finnes og neuronene er spart Ogsåkalt akutt disseminert encephalomyelitt eller ADEM Perivaskulærinflammasjon og demyelinisering er dominerende IMMUN-MEDIERT SYKDOM Kommer når man holder pååbli frisk av det man har vært syk av eller en subklinisksykdom som er ubehagelig for pasienten MR: man kan se multifokale lesjoner hovedsakelig i supratentoriell hvit hjernesubstans

9 Virus som kan gi akutt encephalitt Virus familie Herpesviridae Picornaviridae Orthomyxoviridae Paramyxoviridae Togaviridae Spesifikke virus HSV-1, HSV-2, varicella zoster virus (VZV), CMV, EBV, human herpes virus 6 (HHV6) Poliovirus, Coxsackievirus, Echo virus Infuensa A Kusma (parotittvirus), meslinger (morbillivirus) Retroviridae Rhabdoviridae Flaviviridae Bunyaviridae Reoviridae Arenaviridae Adenoviridae Alphavirus Rubivirus Lentivirus Lyssavirus F.eks Eastern equine, Western equine, Venezuelan equine Rubellavirus HIV Rabies F.eks Japanese B encephalitis, St Louis encephalitis virus, West Nile encephalitis virus, TBE F.eks La crosse F.eks Colorado tick fever F.eks Lymfocytic choriomeningitt virus (LCMV) Adenovirus Chaudhuri A, Kennedy P.G.E. Postgrad Med J 2002;78:

10 Viral infections of the central nervous system (uptodate) 10

11 Granerod et al. Causes of encephalitis and differences in their clinical presentationsin England: A multicentre, population-basedprospectivestdy. LancetinfectDis 2010;10: Multisenter, prospektiv studie i England Identifiserte 203 pas med encephalitt 42 % hadde infeksiøs årsak 19 % HSV 5 % VZV (vanligst hos immunsupprimerte) 5 % Mycobacterium tuberculosis 21 % (42 pas) hadde akutt immunmediert encephalitt 35 % (8 pas) med akutt disseminert encephalomyelitt(adem) hadde serologisk evidens av nylig infeksjon 4 Mycoplasma pneumoniae 1 Influensa A 1 Influensa B 1 Gruppe A streptokokker 1 Campylobacter jejuni 1 pas med ADEM hadde ogsåintrathekaleantistoffer mot M. pneumoniae, men ut av 10 pas som ble testet med PCR ble ingen positiv. 8 %(16 pas) med antistoff-assosiert encephalitt 11

12 Årsaker til encephalitt Immunkompetente vs immunsupprimerte Granerodet al. Causesofencephalitisand differencesin theirclinicalpresentationsin England: A multicentre, population-based prospective stdy. Lancet infect Dis 2010;10:

13 De Oryet al.viralinfectionsofthecentralnervoussystem in Spain: A prospective study. J Med Virol : Multisenter. Prospektiv studie i Spania pasienter. Kun immunkompetente pasienter. 340 meningitt 57 % fikk en diagnose Enterovirus 76,8 % VZV 10,3 % HSV 3,1 %( HSV-1: 1,6 % og HSV %, ikke typet:0,5 %) Fant også: CMV,EBV,HHV-6, kusma, Toscana virus, adenovirus og LCMV 91 meningoencefalitt 40,7 % fikk en diagnose HSV-1 43,2 % VZV 27,0 % Fant også: HSV-2,entervirus, CMV, kusma, og LCMV. 76 encephalitt 27,6 % fikk en diagnose HSV-1 71,4 % VZV 19,1 % Enterovirus 9,5 % 13

14 Encephalitti Norge MSIS per

15 Etiologi viraleinfeksjoner CNS i Norge MSIS Agens ECHO 1 EnterovirusINA (encephalitt) Parechovirus 5 6 Epstein Barr Virus 1 Herpes simplex Herpes simplex HSV 1 og Varicella Zoster virus JC virus 3 TBE virus TOTALT Hans Blystad FHI 15

16 Patogenese Virale infeksjon i CNS For at virus skal klare ålage infeksjon i CNS avhenger av flere faktorer: Samspill mellom vertens immunforsvar som forsøker åkontrollere og eller dempe infeksjonen Virusets neurotropisme og neurovirulens 16

17 Patogenese - Inngangsport Vektorbårne Bunyaviridae, Alphaviridae, Flaviviridae Ofte begrenset geografisk og sesongavhengig Fecal-oral Enterovirus Kan gi store epidemier og er ikke geografisk begrenset Direkte kontakt (seksuell, prenatal, mekanisk; nål, bitt) HIV, HSV, rabies virus og CMV Aerosol Parotittvirus(kusma), rabies i huler med flaggermus, Morbillivirus (meslinger), Varicella-zoster virus Virologyvol 2, 10th ed, Brian W-j Mahy, Volker Ter Meulen 17

18 Patogenese Hvordan virus spres til CNS Hematogen spredning Neurogen spredning Retrograd Anterograd Sensoriske og motoriske nerveceller Olfactorytube Ikke vanlig 18

19 Patogenese Hvordan virus spres til CNS McGvarne DB, Kang S.S.Nature reviews immunology. 2011; 5:

20 Tropisme og nevrovirulens Nevrotropisme defineres av evnen til et virus åinfisere spesifikke cellepopulasjoner i CNS Cellulære reseptorer for virus hos vertscelle Virus attachmentprotein (overflateprotein på virus) Nevrovirulens kapasiteten et virus har til åmangedobles, og dets evne til åøke infeksjonen i omfang etter at den har invadert CNS 20

21 Herpes Simplexvirus encephalitt HSV encephalitt(hsv1) er livstruende sykdom, mens HSV meningitt (HSV2) er en selvlimiterende sykdom Vanligste årsak til sporadisk fatal encephalitt i verden Svensk retrospektivstudie : Insidens HSV1 encephalitt i Sverige 2.2 per million per år. Hjalmarson et al Clin Infect dis.2007;45(7):875 Reaktivering av latent infeksjon > primær infeksjon Retrograd transport til CNS via trigeminus eller olfactory nerver Gullstandard diagnostikk: Herpes simplex 1 og 2 PCR NB! PCR kan være negativ i CSF første 2 døgn 21

22 Herpes Simplexvirus encephalitt Klinikk: Rask innsettende feber, hodepine, krampeanfall, fokale nevrologiske anfall, nedsatt bevissthet. MR og EEG: Funn i temporallappen Viktig med tidlig behandling for å redusere dødelighet fra 70 % hos ubehandlede til 19 %. Samt redusere sekveler; vanligst er nevropsykologiskesekvelersom amnesi pga involvering av det limbiske system Behandling: Acyclovir i.v 22

23 Herpes Simplexvirus encephalitt- Prognose 236 pas diagnostisert med HSV-1 encephalitt i Sverige 1 års mortalitet 14 % Sekveler: 24% med epilepsi 22 % nevropsykiatriske sekveler Hjalmarson A et al. Herpes simplex encephalitis in Sweden. Clin Infect dis.2007;45(7):875 23

24 MSIS: Herpes simplex virus CNS infeksjon 24

25 Andre herpesvirus Varicella Zoster virus: Encephalitt: ved reaktivering av VZV; herpes zoster. Sjeldent! Helst hos immunsupprimerte. Vanligere med aseptisk meningitt hos immunkompetente. Meningitt og encephalitter veldig sjeldent ved primærinfeksjon (1-2/ som har vannkopper) Behandling: Aciklovir iv Epstein-Barr virus: Immunsupprimerte (?) Cytomegalovirus: Immunsupprimerte pasienter Sjeldent hos transplantasjonspasienter, men best studert hos AIDS pasienter MGNE =mikroglianodulær encephalitt. VE = Ventriculoencephalitt. Disse to har vært beskrevet hos en og samme pasient og forekommer SJELDENT!!!!!! Humant herpes virus 6 Reaktivering hos benmargstransplanterte, organtransplanterte og AIDS pasienter Subklinisk reaktivering 25

26 Influensavirus I Japan ble det gjort prospektiv registrering fra en institusjon ( ) hvor man såat influensa forårsaket 5 % av 311 tilfeller av encephalitthos barn. Hovedsaklig barn under 5 år. Antatt akutt årsak, og ikke postinfeksiøs. 64 % av pas fikk nevrologiske manifestasjoner innen 5 dager fra start av influensasymptomer.dogingen CSF PCR positiv (kun 6 av 15 pas med influensa fikk utført PCR). Amin et al. PediatrInfectDis J 2008;27: Patogenese av influensa-assosiertcns sykdom er ukjent (up to date) 26

27 Mosquito-borne Togaviridae(+ ss) EEEV Eastern Equine WEEV Western Equine VEEV Venezuelian Equine Flaviviridae(+ ss) SLEV St. Louis WNV West Nile JEV Japanese Encehalitis MVEV Murray Valley Dengue Bunyaviridae(- ss) La Crossevirus Rift Valley Fever Tick-borne Encephalitis Flaviviridae(+ ss) TBEV Far East Rusian Central European Powossan Fever Virus Reovirodae(ds) Colorado Tick Fever virus Arboviruses Artropod borne virus 27

28 TickBornEncephalitis(TBE) Skogflåttencefalitt kalles også Tick Born Encephalitis(TBE) eller Frühsommer Meningo Enzephalitis(FSME) Zoonosesom av og til rammer mennesker. Sykdommen skyldestbe-virussom tilhører flavivirusgruppen. Skogflåtten Ixodesricinuser virusreservoaret. Viktigste TBE-viruser nært beslektet med "RussianSpring and Summer Encephalitis" (RSSE) eller "Easternsubtype" av TBE-virus, som kan gi alvorligere sykdom. Ved klinisk mistanke om meningoencephalitthos person som siste 1 (-2) mnd før sykdomsdebut har vært i områder med risiko: Serum: IgM og IgG. Ved funn av TBEV-IgMi serum: Spinalvæske testes for TBEV IgGog IgM I lavprevalensområder: usikkerhet om diagnose måantistoff konfirmeres (nøytralisasjon eller Western Blot) 28

29 TBE forts Typisk sykdomsforløp har et prodromalstadiummed feber, hodesmerter og muskelsmerter i noen dager. Etter et like langt fritt intervallfølger det meningoencefalittiskestadiet med høyere og mer langvarig feber, verre hodesmerter, uvelhet, brekninger, nakkestivhet, muskelsmerter og påvirket allmenntilstand. Dette rammer omtrent 30 % av de smittede. Lammelser oppstår hos ca. 10 % av dem som får encefalitt. Rekonvalesensen er langvarig. De fleste helbredes uten mén, mens noen får nevrologiske følgetilstan-der. Letaliteten er ca 1 % i Vest-Europa. 29

30 30

31 31

32 Andre virus Meslinge, kusma og rubella encephalitter uvanlig i vaksinerte land Human metapneumovirusencephalitthar sjeldent blitt rapportert hos barn Lymfocytiskchoriomeningitvirus (LCMV) er en zoonose forårsaket av gnager båret arenavirus Eksponering for sekresjoner fra mus, rotter og hamster 32

33 Diagnostikk CSF; celletall, glukose og protein, trykk i kanalen: Lett økt hvite celler Lett økt protein Normal glukoseverdi ifht blod CSF: PCR for virus, og eventuelt serumprøve tatt samtidig. Dyrkning bakterier og evtsopp og evt mykobakterier Serologi for arbovirushvis aktuelt Viktigst å utelukke HSV-1! PCR fra fæces, halsprøve: Enteroviruser mer vanlig assosiert med viralmeningitt, men en sjelden gang gir det encephalitt. Evt hjernebiopsi (JCV) VIKTIG!! Immunstatus??? Seksual-, reise-og eksponeringsanamnese CT/MR caput MR EEG 33

34 Billeddiagnostikk CT kan utelukke tumores og hjerneabscess MRI er sensitiv for å detektere demyelinisering (feks PML) Temporallappsforandring: HSV encephalittsamt andre herpesvirus (VZV, EBV,HHV-6) Basalganglier og thalamus: Eastern equine encephalitt Hydrocephalustyder pånonviraletiologi (bakterier, sopp, parasitter) 34

35 Agens CSF Serum/plasma Annet HSV 1 og 2, VZV Gullstandard: PCR Dyrkning. Antigenpåvisning anbefales ikke, dårlig sensitivitet Antistoff: Ratio u.s. bør ikke utføres ved sykdomsvarighet < 10 dgr Ta vare påserum/csf for evt senere titerstigning Enterovirus PCR (evt også fæces/hals) Dyrkning CSF: mindre sens enn PCR. KBR lite sensitiv NB! Typebestemming (fæces, genotypingst Olav). Meslinger, kusma PCR. FHI. Antistoffpåvisning med ratiobestemmelse. FHI. Evt i tillegg munnsekret/spytt TBE Serologi: ved funn i serum: IgM,IgG. Sørlandet, FHI. PCR ved FHI Serologi: IgM, IgG Sørlandet, FHI. PCR ved FHI NB! Reisenanamnese, vaksinasjon flavivirus. Kryssreaksjon. CMV PCR Antistoff u.sanbefales ikke pga usikkerhet om betydning av funn Plasma: kvantitativ PCR. Antistoff u.sbare av verdi ved primærinfeksjon Funn av CMV DNA i CSF er ikke alltid ensbetydende med CMV infeksjon i CNS EBV Kvantitativ PCR Serologi: liten verdi EDTA blod: kvantitativ PCR Serologi: kan være til hjelp for påvisning av aktuell infeksjon Både CSF og EDTA blod bør gjøres. Signifikant sammenheng mellom mengde EBV DNA i CSF og sykdommens alvorlighetsgrad. Småmengder behøver ikke ha klinisk betydning. HHV-6 PCR kvantitativ. St Olav PCR kvantitativ. St Olav Dess større DNA mengde i CSF dess større klin betydning (?) JCV PCR kvantitering. UNN. RH. Ikke aktuelt Evthjernebiopsi dersom CSF negativ, og stor mistanke PML HIV PCR kvantitering Plasma: PCR kvantitering Antistoff (ratio) er av mindre betydning Både CSF og plasma bør undersøkes. Høye verdier HIV-RNA i CSF ifhtplasma gjør diagnosen mer sannsynlig Arbovirus Japansk encephalitt: serologi, FHI. PCR, SSI DK. West Nile: Serologi. FHI. Japansk encephalitt: Serologi FHI. Lymfocytisk choriomeningitt virus PCR, Bernhard Nocht Hamburg 35

36 Differensial diagnoser Intrakranielle tumores Kollagen vaskulære sykdommer Vaskulitt Neoplastisk sykdom Bivirkninger av medikamenter Andre ikke-viraleårsaker: hjerneabscess, syfilis, tb meningitt, sopp meningitt Up to date: Viral encephalitis in adults 36

37 Oppsummering Skille meningitt vs encephalitt HSV 1 vanligste årsak til encehalitt Enterovirus vanligste årsak til serøs meningitt Immunkompetente: HSV 1 og 2: PCR spinalvæske VZV: PCR spinalvæske Enterovirus: PCR nasopharynx, fæces og spinalvæske Evt morbilli, parotitt: IgM og IgG i serum og spinalvæske, PCR. Evt Arbovirus serologi EvtTBE: serum IgMog IgG, såevtspinalvæske. Immunsupprimerte i tillegg: EBV: Kvantitering PCR av spinalvæske OG EDTA-blod CMV: PCR kvantitering Plasma og spinalvæske HHV-6: PCR spinalvæske og serum/plasma/fullblod JCV : PCR spinalvæske HIV: HIV RNA kvantitering i spinalvæske og plasma 37

38 Kilder Up to date: Viral encephalitis in adults Up to date: Clinical manifestations of varicella-zoster virusinfection: herpes zoster Up to date: Acute viral encephalitis in children and adolescents: Patgogenesis and etiology Up to date: Herpes simplex virus type 1 encephalitis Richard J. Whitley, M.D. Viral Encephalitis. Review. N ENGL J MED 1990; 323: Sarah A E Logan and Eithne MacMahon. Viral meningitis. BMJ 2008;336;36-40 Kupila L, Vuorinen T, Vainionpää R, Hukkanen V, Marttila RJ, Kotilainen P. Etiology of aseptic meningitis and encephalitis in an adult population. Neurology 2006;66: Virologyvol 2, 10th ed, Brian W-j Mahy, Volker Ter Meulen McGvarne DB, Kang S.S. Nature reviews. 2011; 11: ChaudhuriA, Kennedy P.G.E.Review:Diagnosisand treatmentofviralencephalitis. Postgrad Med J 2002;78: Smittevernboka FHI Sabah et al. Herpes simplex encephalitis. BMJ 2012;344e3166 doi: /bmj.e3166 Granerodet al. Causesofencephalitisand differencesin theirclinicalpresentationsin England: A multicentre, population-based prospective stdy. Lancet infect Dis 2010;10: ECDC TECHNICAL REPORT.Epidemiologicalsituation of tick-borne encephalitis in the European Union and European Free Trade Association countries Amin et al. Acutechildhoodencephalitisand encephalopathyassociatedwithinfluenza. PediatrInfectDis J 2008;27: Strategimøte: Mikrobiologisk diagnostikk ved viralecns infeksjoner 2002, FHI. De Oryet al. Viralinfectionsofthecentralnervoussystem in Spain: A prospectivestudy. J Med Virol 2013; 85:

39 39