Individualisert kreftbehandling

Transkript

1 Individualisert kreftbehandling Herish Garresori Spesialist i onkologi, Seksjonsoverlege Avdeling for blod og kreftsykdommer Stavanger universitetssykehus Biologi The hallmarks of cancer Genmutasjoner Kreftgener DNA skade Innhold Kreft i Norge Kreft på verdensbasis Kreftbehandling fra historisk perspektiv Individualisert kreftbehandling Målrettede kreftmedikamenter Immunterapi Nye utviklinger ved metastatisk malignt melanom Gensekvensering Oppsummering 1

2 Cellesyklus G1 og G2: protein og RNA syntese S: DNA syntese M: celledeling 2

3 Biologi av kreft Forståelse av biologi er helt sentralt for god kreftbehandling. Cellesyklus Celledeling DNA skade Genetiske mutasjoner Kreftgener Tumor mikromiljø Signal-hemming Diverse molekylære og biologiske aspekter av tumor The hallmarks of Cancer Douglas Hanahan & Robert Allan Weinberg Cell, januar

4 De 6 karakteristika for kreftsvulster 1. Selvforsynt mht. vekstimuli. 2. Responderer ikke på antivekst signaler. 3. Nedsatt apoptose. 4. Ubegrenset replikerende potensial. 5. Oppregulert angiogenese. 6. Evne til vevsinvasjon og metastase. The hallmarks of Cancer 4

5 The Hallmarks of cancer: the next generation, 2011 Deregulert metabolisme Unndra immunforsvaret Ustabil DNA Inflammasjon Benign svulst Langsomt vekst Non-invasive Ikke-metastaserende Beningt vs. malignt Malign svulst Hurtig vekst Invasive Kan metastasere 5

6 Hvordan oppstår en kreftsvulst? Utvikles vanligvis fra en celle etter feilmutasjon eller genfeil. Langsom progresjon fra normal tilstand til en initiert og videre til en malign tilstand. Uavklart og komplisert prosess. Kan ta flere måneder/år. 6

7 Årsaker til cellemutasjon Virus: HTLV1 (T cellet leukemi). Bakterier: H. Pyroli (Cancer ventrikkel). Kjemikalia: Benzo[a]pyrene (BaP) (Cancer pulm). UV og ioniserende stråling (Hudkreft). Røyking (Cancer pulm). Kreftgener Kreftgener koder for proteiner som er involvert i kontroll av cellens vekst og død. - Tumor suppressor gener (brems). - Onkogener (gasspedal). - DNA repair gener (DNA opprettholdelse/reparasjon). 7

8 DNA skade Mange interne og eksterne faktorer kan gi DNA skade. Skadene repareres ved hjelp av DNA repair gener. Programmert celledød (apoptose) kan skje dersom umulig å reparere skadene pga. skadeomfang. Mulighet for mutasjon dersom reparering og apoptose ikke er mulig. Gjentatte mutasjoner over langt tid kan føre til kreftutvikling. 8

9 Er kreft arvelig? Kreft er genetisk sykdom, men som regel ikke arvelig. Mutasjoner som bidrar til kreft er ofte somatiske % av krefttilfellene skyldes ytre faktorer. 5-10% av tilfellene foreligger arvelige faktorer. Kreft på verdensbasis 14 million nye tilfeller i million dødsfall i 2012 Insidensen øker ca. 70% de neste 20 årene. 10 trillion NOK hvert år 9

10 Kreft i Norge 30,099 nordmenn fikk kreft i Rundt 10,500 pas. dør av kreft hvert år. Ved utgangen av 2011 var det 215,733 nordmenn som har hatt kreft eller som lever med kreft. Halvparten av alle nye tilfeller oppstår etter fylte 70 år. Den vanligste dødsårsaken i Norge etter hjerte-karsykdommer. Kilde: Kreftregisteret 10

11 Insidensrater for forskjellige krefttyper i Norge hos menn og kvinner Kilde: Kreftregisteret Status per i dag.. Befolkningsveksten i Norge i er den høyeste på 90 år. Andelen av eldre vil fortsette å øke fra 10% nå til 20% i Risikofaktorer for kreft (fedme, fysisk inaktivitet, livstil, soling, tobakk, alkohol, kosthold) er fremdeles til stede. Langt flere pas. med kreft. Befolkningen har store forventninger fra helsevesenet. Er vi klare for den utvikling med dagens kapasitet/ressurser?? 11

12 Kreft og kreftbehandling fra et historisk perspektiv Tradisjonell kreftbehandling Kirurgi Kjemoterapi Radioterapi Hormonterapi Kulde/varme behandling Alternativ behandling Kombinasjon 12

13 Kreftens tidlig historie Første beskrivelse av kreft ca år f.kr. i Egypt. Hippocrates ( f.kr) brukte carcinos og carcinoma for å beskrive klumper. På gresk carcinos betyr en krabbe, mest sannsynlig pga. fingerlignende vekst av svulstene. Den romerske lege Celsus (28-50 f.kr) brukte ordet cancer. Galen ( f.kr) brukte onco for å beskrive svulster. Historien av kirurgisk behandling Eldste behandling for kreft. Celsus skrev After excision, even when a scar has formed, none the less the disease has returned. Hippokratisk og Galenisk tilnærming: kreft er uhelbredelig. Meget langsom utvikling i behandling. Større forståelse av menneskekroppen i det 15. århundre. 13

14 Historien av kirurgisk behandling Galileo og Newton brukte vitenskapelig metode som ble brukt for å studere sykdom. I 1761 gjorde Giovanni Morgagni obduksjoner som la grunnlaget for vitenskapelig onkologi. John Hunter ( ) mente enkelte kreftformer kan bli kurert ved kirurgi. Et århundre senere utvikling av anestesi ved kirurgi. Store fremskritt ble gjort i kreft kirurgi i 19. og tidlig 20. århundre. William Halsted utviklet mastektomi i løpet av det siste tiåret av det 19. århundre American Society for the Control of Cancer 14

15 Historien av endokrinbehandling Thomas Beatson ved Universitetet i Edinburgh beskrev forholdet mellom eggstokkene og melk dannelse i brystene i Ooforektomi hos kaniner gis stopp i melk produksjon. Eggstokkene kan være årsaken til brystkreft. Hans arbeid ga grunnlag for moderne bruk av hormonterapi. Flere år senere rapporterte Charles Huggins dramatisk tilbakegang av prostatakreft etter fjernelse av testikkelne. Historien av strålebehandling Røntgen bilde av Bertha Roentgens venstre hånd, 8.nov Wilhelm Roentgen ( ) Pierre Curie ( ) Marie Sklodowska Curie ( ) 15

16 Historien av kjemoterapi I begynnelse av 19. århundre ble kjemoteapi først beskrevet for å behandle sykdom og infeksjoner. Mustard gass ble brukt i andre verdenskrig. Kjemoterapi ble først brukt for pas. med chorikarsinom og lymfom på 60 tallet. Historien av kjemoterapi Sidney Farber ( ) «Father of modern chemotherapy» ALL og Wilms tumor 16

17 Karakterisering av keftsvulster Histopatologi: -Type: adenoakrsinom, plateepitelt krsinom, nevroendokrint karsinom, melanom, lymfom, glioblastom, sarkom, GIST, osv. - Grad: høyt differensiert, moderat diff., lav diff. Tumor lokalisasjon og størrelse Lymfeknute- og fjernmetastase TNM status Karakterisering av kreftsvulster på 90-tallet Cancer mamma dexter. 17

18 Karakterisering av keftsvulster Revolusjon de siste 10 årene. Flere molekylærbiologiske markører brukes for bedre definisjon av kreftsvulster. Stor betydning for valg av behandling, overlevelse og prognose. Karakterisering av keftsvulster de siste årene Cancer mammae dexter, infiltrerende duktaltkarsinom, pt2c (3,4cm), pn2b, M0, ER 90% pos, PR 60% pos, HER2 neg, Ki67 hotspot15%. 18

19 Økt forståelse om sykdommens mekanismer gir mulighet for bedre medisiner Multimodal kreftbehanding Cancer mamma (for eksempel): Kirurgi Adjuvant kjemoterapi (to typer). Adjuvant strålebehandling. Adjuvant hormonbehandling (to typer). Adjuvant antistoff (Herceptin). Adjuvant benresorpsjonshemmer (Zometa). 19

20 Individualisert kreftbehandling 20

21 Individualisert kreftbehandling Behandling ut ifra biologiske egenskaper av kreftsykdommen. Basert på svulstens mutasjonsprofil og molekylærbiologiske egenskaper. Optimal behandling til den enkelte pasient. Individualisert kreftbehandling Ikke lenger diagnosen alene eller lokalisasjon av svulsten som styrer behandlingen. To pasienter med det samme histologi og samme kreftsykdom kan få ulike typer kreftbehandling. Praktiseres per i dag til en stor grad ved de fleste kreftsykdommer. 21

22 Historien av målrettet kreftbehandling Første genetiske avvik innen kreft som ble beskrevet var kromosomforandring i KML,1960. Flere tiår senere ble molekylær målrettet terapi introdusert i kreftbehandling. KML pas. med kromosomforandringen t(9; 22), responderer på Imatinib,

23 Prinsipper for individualisert kreftbehanding På overflaten av celler er det reseptorer som tar imot signaler og sender dem til cellekjernen Reseptorene kan starte opp flere programmer i cellekjernen. Medikamenter kan hemme disse reseptorene og påvirke kreftsvulstens vekst. 23

24 Tumor angiogenese Dannelse av nye kar fra eksisterende blodårer. Viktig både som normal fysiologisk prosess og ved utvikling av kreftsvulster. Prognosen forverres med økt angiogenese i flere krefttyper. 24

25 Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Protein som hjelper for å danne nye blodårer. Monoklonalt antistoff mot VEGF. Bavacizumab (Avastin). Redusere blodtilførsel til tumor. Kan forlenge overlevevelse ved flere krefttyper. 25

26 Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Receptor på overflaten av kreftceller. Stanley Cohen fikk Nobel pris i Medikamenter som hemmer EGFR har antineoplastisk effekt. Cetuximab og Panitumumab. K-ras og N-ras mutasjoner før behandlingen. 26

27 Human epidermal growth factor receptor (HER2) Er et transmembrant protein. Positivt hos 15-25% av brystkreft pasienter. Gir ofte en aggresiv sykdom, høy risiko for recidiv og dårlig overlevelse. Trastuzumab (Herceptin): Monoklonalt antistoff mot HER2 reseptor. 27

28 Tyrosine kinase hemmere (TKI) Tyrosine kinase er et enzym som er viktig for cellefunskjon og cellesyklus. Finnes i friske og maligne celler. Store mengder i maligne svulster. Hemming av proteinet kan bremse vekst av kreftsvulster. 30% av legemiddelsindustriens budsjett globalt går til utvikling av TKI. 28

29 Tyrosine kinase hemmere Imatinib (GIST, KML). Dasatinib (KML, ALL) Lapatinib (Ca mamma) Sunitinib (Ca renis, GIST, NET) Sorafenib (HCC, Ca renis) Pazopanib (Ca renis, sarkom) Regorafenib (Colorectal ca, GIST) Axitinib (Nyrekreft) Nilotinib (KML) Afatinib (Ikke-småcellet lungekreft) Erlotinib (Ikke-småcellet lungekreft) 29

30 Noen statistiske begreper Total overlevelse (OS): Prosentandelen av pasienter i en studie som fortsatt er i live etter en viss tid etter at de startet en behandling (5 år) Sykdomsfri overlevelse (DFS): Tid fra randomisering til tilbakefall av kreft eller død uavhengig av årsak. Tid til progresjon (TTP): Tid fra randomisering til objektiv tumorprogresjon; utenom dødsfall. Metastatisk malignt melanom: Paradigmeskifte og revolusjon i individualisert kreftbehandling. 30

31 Kreft insidens de siste 5 år i Norge Kreft insidens de siste 5 år i Norge 31

32 Effekt av kjemoterapi ved metastatisk malignt melanom CR: complete response; PR: partial response; 95% CI: confidence interval for response rates. Adapted from Atkins, MB, The role of cytotoxic chemotherapeutic agents either alone or in combination with biological response modifiers, In: Molecular Diagnosis, Prevention & Therapy of Melanoma, Kirkwood, JK (Ed), Marcel Dekker, 1997, p. 219 Medikament Antall Pasienter CR+PR % 95% CI (%) Decarbazine (20) Temozolomide (21) Carmustine (BCNU) (18) Lomustine (CCNU) (13) 9-17 Fotemustine (24) Cisplatin (23) Carboplatin 43 7 (16) 5-27 Vinblastine 62 8 (13) 5-21 Vindesine (14) Paclitaxel (18) 9-28 Docetaxel 26 4 (15) 2-29 BRAF er en attraktiv target Aktivert BRAF fører til hyperaktivering av MEK (Mitogen activated protein kinase) dermed økt celle deling. 32

33 BRAF hemmer BRAF er et gene som produserer protein B-raf, som finnes i cellemembranen av kreftceller. Hemming av BRAF kan redusere celledeling i svulsten. 2 anti-braf: Vemurafenib (Zelboraf). Dabrafenib (Tafinlar). Genetiske mutasjoner i melanomer ~55% 33

34 Forskjellige effekter av BRAF inhibition i BRAF V600 mutert melanoma og BRAF wild type BRAF V600 mutert melanoma PLX4032 BRAF wild type celler RAS CRAF BRAF V600 CRAF BRAF V600 CRAF BRAF P MEK1/2 P MEK1/2 P MEK1/2 P ERK P ERK P ERK MAPK signaling MAPK signaling MAPK signaling 34

35 BRAF hemmer (Vemurafenib) BRAF hemmer (Vemurafenib) 35

36 McDermott U et al. N Engl J Med 2011;364: PET-CT av pasient med metastatisk malignt melanom; 2 uker etter oppstart med BRAF hemmer BRAF hemmer (Vemurafenib) Før behandling 15 uker 23 uker 36

37 BRAF hemmer (Vemurafenib) God respons, men kortvarig En annen BRAF hemmer.. Dabrafenib (Tafinlar) 37

38 . MEK hemmer MEK (mitogen-activated protein kinase enzymes) er en kjede av celleproteiner som formidler signal fra reseptor på overflaten av cellen til DNA i cellekjernen. Hemming av MEK reseptor kan hemme deling av kreftceller. Trametinib, Selumetinib, Binimetinib, Cobimetinib Trametinib 38

39 MEK hemmer (Trametinib) 39

40 Hva med å kombinere BRAF hemmer og MEK hemmer? BRAF+MEK hemmer (CoBRIM) 40

41 41

42 42

43 Immunterapi Bruke immunsystemet for å bekjempe kreftceller. Enten gi immunstoffer eller stoffer som stimulere immunsystemet. Etablert behandling i mange ti år for en rekke immunmedierte og infeksiøse sykdommer. 1.immunterapi var Rituximab for lymfom,

44 Sir Frank Macfarlane Burnet ( ) small accumulations of tumor cells may develop and because of their possession of new antigenic potentialities provoke an effective immunological reaction with regression of the tumor and no clinical hint of its existence Immunterapi typer 1. Cytokiner, Interleukiner og Interferon. 2. Cancer vaksiner: under utvikling. 3. Monoklonalt antistoff: Alemtuzumab (Campath) Lymfomer Bevacizumab (Avastin) Colorektal cancer Cetuximab (Erbitux) Colorektal cancer Ipilimumab (Yervoy) Malignt melanom Ofatumumab (Arzerra) KLL Panitumumab (Vectibix) Colorektal cancer Rituximab (Rituxan) Lymfom Trastuzumab (Herceptin) Breast cancer, Ventrikkel cancer Pembrolizumab (Keytruda) Malignt melanom Nivolumab (Opdivo) Malignt malanom 44

45 To helt forskjellige mekanismer av effekt Målet er immunsystemet Immunterapi Targeted-terapi Målet er tumor Kan immunsystemet være en viktig våpen i kampen mot kreft? 45

46 Svaret er: Ja T-celler i tumor gir bedre prognose ved noen kreftsykdommer: Mindre avansert stadium Fravær av metastaser Økt overlevelse Mindre risiko for tilbakefall Ved nedsatt immunsystem er risikoen for å utvikle visse kreftformer høyere: HIV pas. Transplanterte pasienter The Immune System Can Fight Tumors Via A Variety Immunsystemet of Functionally Specialized kan kjempe Cells svulster 1 ved bruk av en rekke spesielle celler Myeloidderived cells Present antigens derived from pathogens and nascent tumor cells to immune cells, including T cells, B cells, and NK cells Dendritic cells Macrophages Hematopoietic Stem cell T cells B cells NK cells Lymphoidderived cells Eradicate pathogens and nascent tumor cells through their response to antigens that are not expressed in normal tissue. 46

47 Tumorceller kan uttrykke flere antistoffer, som ikke er tilfelle ved normale celler NORMAL CELLE TUMOR CELLE Normale celler frigjør molekyler som blir fanget opp av antigenpresenterende celler uten det utløses en immunrespons. Tumorceller frigjør forskjellige antistoffer som blir identifisert som ukjente molekyler og utløser en immunrespons. T-celler er viktig del av immunsystemet for å oppdage og ødelegge kreftceller TUMOR Dendritic cell Antistoffer frigjøres av kreftceller og blir fanget opp av Dendrittiske celler 47

48 Kan kreftceller bremse kroppens immunrespons? 1. Stopper antistoff frigjøring 2. Frigjør immunsuppressive cytokiner og rekruttere immunsuppressive celler 3. Utnyttelse av immun sjekkpunkter (PD-1) Ipilimumab binder seg til CTLA4 og opphever effekten av CTLA4 (økt T-celle proliferasjon) MHC Antigen TCR Dendritic cell T cell B7 CD28 CTLA4 48

49 Ipilimumab øker total overlevelse Ipi + gp100 (A) Ipi alone (B) gp100 alone (C) Survival Rate Ipi + gp100 N= Years Ipi + pbo N=137 gp100 + pbo N=136 1 year 44% 46% 25% 2 year 22% 24% 14% 49

50 Bivirkninger av Ipilimumab skal alltid håndterses med respekt! % av pasienter irae Ipi + gp100 N=380 Ipi + pbo N=131 gp100 + pbo N=132 Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Organ Hud GI Endocrin Lever Dødsfall

51 Konklusjon Signifikant bedring i total overlevelse for pasienter med metastatisk malignt melanom som allerede har fått annen 1. linjesbehandling. Langvarig effekt hos ca. 4.del av pasienter. Livstruende bivirkninger for noen pasienter. Kan Vemurafenib øke effekt av immunterapi? 51

52 overlevelse Overlevelse Overlevelse Kombinasjon av immunterapi og BRAF hemmer Immunotherapy BRAF hemmer Kombinasjon? År År År PD-1 hemmer 52

53 PD-1 Programmert celledød protein 1 er en reseptor som finnes i celleoverflater. PD-1 virker som en immun checkpoint og spiller en viktig rolle i å nedregulere immunsystemet ved å forhindre aktivering av T-celler. Hemming av PD-1 reseptor kan gi antitumor effekt. 53

54 PD-1 hemmere Pembrolizumab (Keytruda) Nivolumab (Opdivo) Pidilizumab (CT-011) Pembrolizumab 54

55 Kaplan Meier Estimates of Progression-free and Overall Survival. Konkulsjoner 6 mnd. PFS: 47.3% for pembrolizumab hver 2. uke. 46.4% for pembrolizumab hver 3.uke. 26.5% for ipilimumab. 12- mnd. overlevelse: 74.1% pembrolizumab hver 2. uke. 68.4% pembrolizumab hver 3.uke. 58.2% for ipilimumab Bedre toleranse og mindre bivirkninger for Pembrolizumab sammenlignet med Ipilimumab. 55

56 Pembrolizumab Dose: 2mg/kg hver 3 uke. 60kg x 2= 120mg 50mg=20,000 nok dvs: ca 50,000 NOK per behandling Behandlingen gis kontinuerlig til progresjon eller uakseptabel toksisitet. PD-1 hemmer Nivolumab 3 mg/kg i.v. i løpet av 60 mnt. hver 2. uke. Kost: 30,000 NOK per mnd. 56

57 Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma James Larkin, M.D., Ph.D., Vanna Chiarion-Sileni, M.D., Rene Gonzalez, M.D., Jean Jacques Grob, M.D., C. Lance Cowey, M.D., Christopher D. Lao, M.D., M.P.H., Dirk Schadendorf, M.D., Reinhard Dummer, M.D., Michael Smylie, M.D., Piotr Rutkowski, M.D., Ph.D., Pier F. Ferrucci, M.D., Andrew Hill, M.D., John Wagstaff, M.D., Matteo S. Carlino, M.D., John B. Haanen, M.D., Michele Maio, M.D., Ph.D., Ivan Marquez-Rodas, M.D., Ph.D., Grant A. McArthur, M.D., Paolo A. Ascierto, M.D., Georgina V. Long, M.D., Margaret K. Callahan, M.D., Ph.D., Michael A. Postow, M.D., Kenneth Grossmann, M.D., Mario Sznol, M.D., Brigitte Dreno, M.D., Lars Bastholt, M.D., Arvin Yang, M.D., Ph.D., Linda M. Rollin, Ph.D., Christine Horak, Ph.D., F. Stephen Hodi, M.D., and Jedd D. Wolchok, M.D., Ph.D. N Engl J Med Volume 373(1):23-34 July 2, 2015 Progression-free Survival 57

58 Respons til behandling Bivirkninger 58

59 Konklusjoner Signifikant bedring i PFS hos pasienter som fikk Nivolumab alene eller Nivolumab+Ipilimumab sammenlignet med Ipilimumab alene. Grad 3 eller 4 bivirkninger: 16.3% Nivolumab 55.0% Nivolumab+Ipilimumab 27.3% Ipilimumab Lovende resultater av immunterapi Lungekreft Ventrikkelkreft Nyrekreft Brystkreft Colorektalkreft 59

60 Fordeler for de nye målrettede antineoplastiske midlene Direkte effekt på kreftceller. Mindre effekt på frisktvev. Mindre toksisitet og bivirkninger. Gi flere behandlingsalternativer. Bedre prognose/overlevelse. 60

61 Aldri skade Av og til helbrede Ofte lindre Alltid trøste Hippokrates Ulemper for de nye målrettede antineoplastike midlene Bivirkninger. Kostnad. Ukontrollert antall studier og medikamenter. Forvirrende for pasient og behandler? 61

62 Genomsekvensering Teste kreftsvulster for mutasjoner i gener som har klinisk betydning. Gi muligheter for tilpasset kreftbehandling man tidligere knapt har kunne drømme om. Kreft bør behandles ut fra hvilke genetiske endringer som har bidratt til kreftutviklingen. Identifisere pasienter som kan ha nytte av å delta i kliniske studier. Norwegian Cancer Genomics Consortium Analysere alle menneskets gener for å finne mutasjonene i kreftsvulstene. Kartlegger genfeil i svulster hos flere grupper kreftpasienter: bryst, melanom, tarmkreft. Avanserte maskiner kan sekvensere små mengder av DNA. 62

63 Pris for genomsekvensering Initialpris i 2007: 2,1 million NOK. Pris nå: < 6000 NOK. 63

64 «Ikke alle skritt fremover er et fremskritt» Utfordringer ved genomsekvensering Utfordringer av medisinsk, praktisk, etisk og juridisk karakter. Helsepersonell i Norge behandler pasienter som har fått resultat av gentester og trenger råd om genetiske risikoinformasjon. Hver pasient får sin egen sykdom. 64

65 Kan genomsekvensering ha betydning for fremtidens klinisk praksis? 65

66 Oppsummering Kreft er en genetisk, men som regel ikke arvelig sykdom. God kreftbehandling forutsetter forståelse av cancer biologi. Kreftbehandling blir mer og mer komplisert, multimodalt og kostbart. Persontilpasset kreftbehandling har allerede kommet inn i den kliniske hverdagen. Fremtidens kreftbehandling er mindre basert på hvilke organer og celletyper kreftcellene har kommet fra. Immunterapi er revolusjon og paradigmeskifte. Gensekvensering kan være lovende. Enorm forskning og flere strategier er under utvikling. 66

67 Referanser Kurs i tumorbiologi, Legeforeningen, HUS. Genomsekvensering for persontilpasset kreftbehandling, Skotheim et al,nr nov 12. Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132: Individualisert kreftbehandling - dagens situasjon og fremtidige muligheter. Åse Bratland, Kreft og kirurgiklinikken, DNR, OUS. Individuell genomsekvensering. D E Undlien. Nr februar Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132:264, doi: /tidsskr Intern undervisning ved Israr Hussain, ABK, SUS. Nature.com NEJM FDA Uptodate Pubmed Folkehelseinstitutt Oncolex SSB ESMO ASCO Felleskatalogen Kreftgenomikk.no Kreftregisteret MD Anderson Cancer Research UK Time.com WHO Intern praksis ved ABK, SUS Hjemmesider til diverse legemidler Wikipedia Bilder fra internett 67

68 68