PROTONTERAPI SOM BEHANDLINGSTILBUD TIL NORSKE PASIENTER

Transkript

1 PROTONTERAPI SOM BEHANDLINGSTILBUD TIL NORSKE PASIENTER Rapport fra arbeidsgruppe nedsatt av Helsedirektoratet Side 1 av 39

2 Innhold Sammendrag 3 Introduksjon 6 1 Kjernepartikler i kreftbehandling Gunstig dosefordeling Redusert friskvevsdoser Ikke etablert behandling Alternative bestrålingsteknikker Behandlingsrelatert kreft Partikkelterapi og biologisk effekt Kostnader og helseøkonomi ved protonterapi 13 2 Kostnader ved protonterapi i utlandet versus fotonterapi i Norge Protonterapi ved kreft i hode/hals regionen Prostatakreft 18 5 Protonterapi ved svulster i urinveiene 20 6 Protonbehandling ved lungekreft Oppsummering 23 7 Brystkreft 24 8 Gynekologisk kreft 27 9 Proton radioterapi versus fotonbasert radioterapi ved kreft hos barn Oppsummering: Melanom Oppsummering Gastro-intenstinale svulster: Andre indikasjoner for protonbehandling i hensikt å spare normalvev Vedlegg Vedlegg 2 39 Side 2 av 39

3 Sammendrag Denne rapporten gir et overslag over behov for protonterapi de nærmeste år i Norge. Som det går klart fram av de kapitlene nedenfor, er overslaget beheftet med betydelig usikkerhet. Arbeidsgruppen er samstemt om at protonterapi har den fordel at stråledosen til omliggende normalt vev blir lavere sammenliknet med ordinær fotonbehandling. Protonterapi synes dermed intuitivt bedre enn strålebehandling med fotoner ettersom friskvevsdosene vil måtte bli høyere med fotonbestråling. Intuitiv forståelse kan imidlertid kun anvendes som beslutningsgrunnlag for sjeldne diagnoser (for eksempel barn med kreft, pasienter med chordomer etc.) hvor en aldri vil kunne oppnå vitenskapelig sterk evidens grunnet små pasientpopulasjoner og dermed usikker statistikk. Derimot bør en stille strengere krav til dokumentasjon av klinisk nytteverdi for de store pasientgruppene. Dette gjelder for eksempel for de vanligste kreftdiagnosene, slik som kreft i prostatakjertelen og brystkreft. Gruppens vurderinger av pasientantall kan oppsummeres i følgende tabell: Diagnose Teoretisk nytteverdi, # pr år*) Vil kunne bli henvist til, # pr år*) Brystkreft Gynekologisk kreft Mage/tarm kreft ? Hode/hals kreft Prostatakreft < 100 Kreft i urinveiene < 20 < 10 Kreft hos barn Lungekreft < 10 Melanomer i øyet < 5 < 5 Diverse (Lymfom, rebestråling, oligometastaser etc.) *)Som definert i innledningen, kapittel 1. Etter gruppens syn ville en av de store fordelene med et norsk protonsenter være muligheten til å gjennomføre kliniske studier av nytten av protonterapi i Norge, og dermed bidra til at uklarhetene beskrevet i denne rapporten blir besvart. Protonterapiens plass og dermed klinisk nytteverdi kan ikke sies å Side 3 av 39

4 være avklart etter gjeldende evidence based kriterier, selv om klinisk gevinst med lavere friskvevsdoser i seg selv er veldokumenter fra konvensjonell stråleterapi. Det kan hevdes at Norge har en moralsk plikt til å bidra til en slik avklaring, som et av verdens mest ressurssterke land. Dessuten kan en hevde at norske pasienter da får muligheten til å delta i slike studier, hvilket er svært vanskelig i dagens situasjon. Gruppen er usikker på om tiden er moden for å etablere et protonsenter i Norge. Årsakene er usikkerhet om klinisk nytteverdi og kostnader knyttet til etablering og drift av et slikt senter, samt tilgang til kompetent fagpersonell som kan drifte et slikt senter. Etablering av et protonsenter vil videre medføre en viss sentralisering av denne delen av kreftomsorgen, noe som fordrer særskilte tiltak for pasienter som oppholder seg hjemmefra over en lengre periode. Det er helt åpenbart at protonbehandling i sin ytterste konsekvens kan medføre at behovet for ordinær fotonbehandling blir vesentlig redusert. Konsekvensene av dette er av delvis politisk karakter, og er ikke tatt med i vurderingene i den foreliggende rapporten. Gruppen konkluderer med at den mest hensiktsmessige strategi videre vil være: å snarest mulig starte et forpliktende samarbeid om pasientbehandling med Skandionkliniken i Uppsala planlegge for egen kompetanseutvikling knyttet til protonterapi Årsakene til å velge Uppsala er etter vårt syn mange: Geografisk er Uppsala nært. Svenske og norske kreft-medisinske miljø har en lang tradisjon for å samarbeide, også om kliniske studier. Svensker og nordmenn forstår hverandres språk godt, hvilket gjør faglig samarbeid enklere og kommunikasjonen mellom en svensk behandler og en norsk pasient enklere. Senteret i Uppsala har en klar strategi om å involvere fagpersoner fra de andre stråleterapisentra i Sverige og eventuelt også i hele Skandinavia, med formål om å spre kunnskapen om protonbehandling ut til de enkelte sentra. Rent praktisk betyr dette at fagpersoner fra stråleenheter i Norge får anledning til å tilbringe tid ved protonsenteret i en fast rotasjonsordning. Dessuten ønsker man at doseplanleggingen av den enkelte pasient skal kunne foregå ved det strålebehandlingssenter som henviser pasienten til protonterapi. Dermed vil man få muligheten til for hver enkelt pasient å kunne vurdere hvilken behandling som tjener pasienten best. I tillegg vil dette kunne gi norske fagfolk en unik mulighet til gradvis å bygge opp sin kompetanse på praktisk gjennomføring av protonterapi hvilket er en forutsetning for å kunne drive et eventuelt norsk protonsenter en gang i fremtiden. Dette vil også gi norske fagfolk et langt bedre grunnlag for å vurdere hvilke pasientgrupper som vil kunne ha klar fordel av protonbestråling/henvisning til utenlandsk behandling. Ett første steg i denne prosessen vil være å gi de norske stråleterapisentra økonomisk mulighet til å kjøpe utstyr for praktisk doseplanlegging av protonbehandling. Denne muligheten bør norske sentra etter vårt syn få snarest mulig. Videre vil den svenske desentraliserte modellen kreve at personell i Norge får tilbud om omfattende etterutdanning for å kunne håndtere de faglige utfordringer knyttet til protonbehandling. Vi vil også få påpeke at en slik fast tilknytning til protonsenteret i Uppsala ikke Side 4 av 39

5 må forhindre at norske fagfolk kan ha samarbeid med andre utenlandske sentra. Uppsala kommer utelukkende til å bedrive aktivitet relatert til ren protonbehandling, mens andre sentra (f.eks senteret i Heidelberg) også vil kunne behandle med andre typer partikkelstråling. Disse kan teoretisk ha fordeler sammenliknet med protonbestråling, og det norske fagmiljøet bør ha muligheten til å delta også i utviklingen innen annen partikkelbestråling. Gruppen mener videre at det er sannsynlig at Norge vil få behov for å bygge et senter for proton eller annen partikkelbestråling på lengre sikt. Skandionkliniken vil kunne forplikte seg til å behandle alle norske pasienter - som etter gruppens mening vil kunne ha nytte av protonterapi - i en 5 års periode. Dette fordrer en langsiktig kontrakt som gjør det mulig for Skandionkliniken å investere i ett ekstra gantry. Etter denne perioden regner man med at protonterapi vil ha befestet sin stilling slik at Skandionkliniken vil måtte prioritere svenske pasienter (personlig meddelelse, Leif Lyttkens, Förbundsdirektör, Kommunalförbundet Avancerad Strålbehandling, Uppsala). I den forbindelse vil gruppen gjerne få påpeke at en må påregne en planleggingsfase på i alle fall 5-10 år fra en beslutning om et protonsenter er fattet til senteret er operativt. Dette betyr at dersom en ønsker et operativt protonsenter 10 år frem i tid, bør en prosess som fører frem mot beslutning, planlegging og etablering starte i løpet av få år. Side 5 av 39

6 Introduksjon Helse- og omsorgsdepartementet (HOD) gav i brev av 28. april 2009 Helsedirektoratet (HD) i oppdrag å besvare spesifikke spørsmål omkring bruk av protonbehandling i medisinsk hensikt. Følgende spesifikke oppdrag ble gitt: Helse- og omsorgsdepartementet vil med dette be Helsedirektoratet om å foreta en gjennomgang og vurdering av status for protonterapi som behandlingstilbud. Spesielt ønsker departementet en vurdering av hvilke pasientgrupper som kan være aktuelle for denne behandlingsformen, kapasitetsbehov og hvorvidt tilbudet bør etableres i Norge eller ved samarbeid internasjonalt. Hvis samarbeid med behandlingsinstitusjon i utlandet er aktuelt, ber departementet forslag til hvordan dette kan etableres. Som en følge av dette oppdraget, nedsatte HD en arbeidsgruppe bestående av fagpersoner med spesialkunnskap innen strålebehandling generelt og protonbehandling spesielt. Helse Nord-Norge RHF så det ikke mulig å avgi en fagperson til dette arbeidet, for øvrig ble alle helseregioner representert. Gruppen har bestått av: Knut Lote, overlege Dr.Med., Radiumhospitalet-Rikshospitalet HF Dag Rune Olsen, professor, Radiumhospitalet-Rikshospitalet HF Olav Mella, overlege/professor, Haukeland Universitetssykehus HF Anne D. Wanderås, medisinsk fysiker, St Olavs Hospital HF Lene Juvet, forsker, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten Jo-Åsmund Lund, overlege PhD, seniorkonsulent, St Olavs Hospital HF og Helsedirektoratet (leder) Medlemmet fra Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten har deltatt i deler av gruppens arbeid men har ikke tatt stilling til gruppens anbefalinger. Arbeidsgruppen har samhandlet om arbeidet via ordinær møtevirksomhet, telefonmøter og e-post. Resultatet av arbeidet foreligger nå, i form av denne rapporten. Liknende arbeider har vært gjort tidligere, både i Norge (2), Sverige (3) og Danmark (1). Det tidligere norske arbeidet har, i likhet med det danske, hovedsaklig fokusert på behovet for protonbehandling hos pasienter med svært sjeldne sykdommer (chordomer, barn med svulster i sentralnervesystemet, svulster i skallebasis osv). Arbeidsgruppen har oppfattet oppdraget nå dit hen at en ønsker en oversikt også for hvilken plass protonterapi kan ha ved de vanligste kreftsykdommer ( kreft i prostatakjertelen, brystkreft, kreft i fordøyelsessystemet osv), for dermed bedre å kunne vurdere hvorvidt det er Side 6 av 39

7 aktuelt å etablere et senter for protonbehandling i Norge. I motsetning til hva en del fagfolk mente for år siden, er strålebehandling fortsatt en svært viktig del av kreftbehandling. Det er estimert at over 50 % av kreftpasientene vil ha behov for strålebehandling, og at strålebehandling bidrar til kurasjon hos ca 40 % av de pasientene som blir friske. Det er ingen grunn til å tro at strålebehandling blir mindre viktig i årene som kommer. Alle vurderinger av nytten av protonbehandling sammenliknet med ordinær fotonbehandling er vanskelige og må tillegges en viss grad av skjønn og usikkerhet. Vanskelighetene har mange årsaker, der de viktigste er: Protonbehandling og tradisjonell fotonbehandling er i svært liten grad forsøkt sammenlignet i kliniske randomiserte studier. De studiene som eksisterer, er i stor grad utført med eldre teknisk utstyr, med andre ord har den potensielle fordelen av protonbehandling blitt utnyttet langt fra optimalt i de kliniske studier som foreligger. Bare de siste 5 år har teknologien som benyttes ved protonbehandling hatt en stor utvikling, på samme vis som teknologien ved fotonbehandling har utviklet seg dramatisk. Det eksisterer dessverre forsvinnende lite kliniske data på moderne protonbehandling slik som for eksempel intensitetsmodulert proton terapi (IMPT). Dessverre har et ferskt database søk utført av Kunnskapssenteret heller ikke kunnet påvise pågående større kliniske studier som sammenlikner moderne protonterapi, for eksempel IMPT, med moderne fotonterapi som intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT) (se vedlegg 1). I tillegg kommer at det er svært vanskelig å estimere hvor stor gevinst en må ha i form av økt sykdomskontroll eller reduserte bivirkninger for å rettferdiggjøre kostnadene ved bruk av protonterapi. Vi har ikke funnet det mulig å ta begrunnet stilling til denne kost/nytte vurderingen i den foreliggende utredningen. Dermed må vurderinger omkring nytte verdien av protonbehandling for en stor del basere seg på prekliniske studier og modelleringer av dosenivåer. Gruppen har derfor valgt å gi delte svar på noen av spørsmålene som er stilt spesielt gjelder dette vurderingene av antall pasienter som vil ha nytte av slik behandling. Her har gruppen valgt først å oppgi hvor mange pasienter innen hver diagnosegruppe som teoretisk kan tenkes å ha bedre nytte av protonbehandling enn fotonbehandling i form av reduserte bivirkninger og/eller økt mulighet for kurasjon. Dernest har gruppen forsøkt å anslå hvor mange pasienter som kan tenkes å bli henvist til et eventuelt norsk protonbehandlingssenter fortrinnsvis for deltagelse i kliniske studier. Disse to anslagene vil nødvendigvis bli forskjellige, fordi en vil anta at pasientgrupper med relativt høy andel av komorbiditet (f.eks. pasienter med kreft i hode/hals regionen eller lungekreft) er i mindre grad enn pasientgrupper med lav komorbiditet (for eksempel pasienter med prostatakreft) villige eller i stand til å reise geografisk langt for å motta en behandling som kanskje/sannsynligvis har visse fordeler sammenliknet med den behandling en får tilbud om i sin egen helseregion. Denne faktoren vil naturligvis bli større jo lenger bort fra hjemstedet en må reise for å motta slik behandling. Dertil kommer at de teoretisk baserte anslag over hvor mange pasienter som vil Side 7 av 39

8 kunne ha nytte av behandlingen erfaringsmessige blir lavere når man komme over i praktisk hverdag der pasientens ønsker og behov skal inkluderes i en klinisk beslutning om å henvise pasienten videre. Gruppen håper arbeidet vil være av nytte for politiske beslutningstagere, på tross av de usikkerheter som foreligger. Referanseliste Radiother Oncol May;83(2): Epub 2007 May 11.Proton therapy - a systematic review of clinical effectiveness. Olsen DR, Bruland OS, Frykholm G, Norderhaug IN 3. Acta Oncol. 2005;44(8): Number of patients potentially eligible for proton therapy.glimelius B, Ask A, Bjelkengren G, Björk-Eriksson T, Blomquist E, Johansson B, Karlsson M, Zackrisson B Side 8 av 39

9 1 Kjernepartikler i kreftbehandling Bruk av protoner i strålebehandling ved kreft ble først foreslått av Robert Wilson i 1946 i en artikkel med tittelen Radiological Use of Fast Protons, publisert i Radiology, 47: Ved protonterapi skytes positivt ladede kjernepartikler med masse inn mot kreftsvulsten, i motsetning til ved konvensjonell strålebehandling hvor masse- og ladningsløse energipakker, fotoner, benyttes. I begge tilfeller påfører strålingen kreftcellene DNA-skade som leder til celledød. Stråling skader imidlertid ikke kreftceller selektivt; også i normale celler vil tilsvarende skad på arvestoffet oppstå. I all stråleterapi er det derfor svært viktig å avgrense strålingen til selve kreftvevet og unngå unødig bestråling av omliggende normalt vev og organer. Den første pasienten ble behandlet kort tid etter at Wilson publiserte konseptet og mellom og pasienter er per i dag behandlet med protonstråler. 1.1 Gunstig dosefordeling Grunnlaget for protonterapi er den gunstige fysikalske fordelingen av stråledosen (energiavsetning) i vevet langs stråleaksen, jfr. figur 1. Når protoner bremses opp gjennom vekselvirkninger i vevet vil de suksessivt miste energi; når protonene har mistet tilstrekkelig energi vil de bli fullstendig stoppe og all gjenværende energi avsettes. Dette skjer i det som omtalles som Bragg-toppen. Protonenes utgangsenergi vil bestemme i hvilket dyp dette skjer. Ved å bestråle svulsten med protoner med ulike energier kan et dyp svarende til svulstvevets utstrekning dekkes med høye doser. I bakkant vil dosen være svært lav; også i forkant av svulstområdet vil dose være betydelig lavere enn ved konvensjonell stråleterapi, jfr. fig. 1. Figur 1. Fysikalsk fordeling av dose fra ett strålefelt med henholdsvis protoner og fotoner langs stråleaksen og inn i pasienten. Ved å benytte ulike protonenergier kan et høydoseområde skreddersys til utstrekningen av svulstvevet i pasienten. Siden stråledosen fra ett enkelt Side 9 av 39

10 stråleknippe med fotoner avsetter større stråledoser i forkant av svulsten enn i selve svulsten må en kryssild av flere stråleknipper fra ulike retninger benyttes; hvis ikke vil friskvevsdosen bli uakseptabel høy. 1.2 Redusert friskvevsdoser Sammenlignet med konvensjonell strålebehandling vil protonterapi gi betydelig lavere doser til omliggende friskt vev og organer, jfr fig. 2. Dette er vel dokumentert gjennom en rekke planleggingsstudier publisert i internasjonal litteratur de siste årene; resultatet av disse planleggingsstudiene er også verifisert av en rekke fysikalske dosemålinger av faktisk stråledose. Det er derfor hevet over enhver tvil at protonbestråling gir en langt lavere dosebelastning til friskt vev enn konvensjonell stråleterapi. Denne fysikalske fordelen kan tenkes utnyttet ved at: Lavere stråledoser til frist omliggende normalvev og organer gir færre og mindre alvorlige bivirkninger En mer fordelaktig fordeling av stråledoser tillater at dosen til kreftsvulsten økes og dermed økt lokal kontroll og mulig økt overlevelse For en del kreftdiagnoser, hvor stråleterapi inngår i kurativ behandling, finnes det robust dokumentasjon som viser at høyere stråledoser til svulstvevet gir bedre lokal kontroll. Det foreligger videre en omfattende litteratur som viser at bivirkningene blir færre og mindre alvorlige dersom dosen til friskt vev reduseres og når andel av organer og vev som blir bestrålt minskes. Dette er imidlertid kunnskap som er etabler for stråleterapi med fotoner snarere enn protonterapi. Figur 2. Eksempel på fordeling av dose hos en pasient med kreftdiagnosen medulloblastom. Som en del av behandlingen av denne sykdommen skal ryggmargen bestråles (markert med hvite linjer i bildet). Bilde øverst viser hvordan dosen fordeler seg innover i pasienten dersom fotoner, d.v.s. ordinær strålebehandling, benyttes. Bilde under viser tilsvarende for protoner. Farge angir ulike dosenivå; det fremgår av nederste bilde at området i mage, tarm og bryst ikke utsettes for stråling når protoner benyttes. Dersom fotoner benyttes vil omfattende områder i Side 10 av 39

11 mage, tarm og bryste motta betydelige doser med risiko for omfattende senbivirkninger, behandlingsrelatert kreft inkludert. 1.3 Ikke etablert behandling Dersom en legger standard health technology assessment (HTA)-kriterier til grunn er protonterapi ikke å betrakte som etablert behandling. Til det foreligger det alt for få randomiserte, prospektive kliniske studier hvor klinisk nytteverdi av protonterapi sammenlignet med konvensjonell strålebehandling er undersøkt. Randomiserte studier er den enste sikre kilde til hvorvidt ny behandling er mer effektiv enn eksisterende tilbud. Fravær av randomiserte kliniske studier som sammenligner protonterapi og fotonterapi gjør det derfor vanskelig med sikkerhet å uttale seg om klinisk nytteverdi av protonterapi ved de ulike kreftformer. Enkelte har stilt spørsmål ved hvorvidt det er etisk forsvarlig å gjennomføre denne type studier, da dette medfører at én pasientgruppe nødvendigvis må påføres høyere doser til friskt vev enn nødvendig dersom protonterapi er tilgjengelig. Erfaringene med fotonbestråling er omfattende og litteratur viser at lavere doser til frist vev og organer gir færre og mindre omfattende bivirkninger. Det kan derfor hevdes at det ikke foreligger sann usikkerhet om hvorvidt protonterapi kan forventes å gi færre og mindre alvorlige bivirkninger for samme dose som med fotonbestråling. Dette er imidlertid bare deler av bildet. Sveriges nasjonale protonfasilitet, Skandionkliniken, som er under etablering i Uppsala, har nettopp som målsetning å avklare klinisk nytteverdi. De vil derfor initiere en rekke kliniske studier; hvorvidt dette blir randomiserte studier mellom protonterapi og fotonbestråling eller andre typer studier er ikke avklart. 1.4 Alternative bestrålingsteknikker Moderne stråleterapi har gjennomgått en radikal teknologisk utvikling de siste årene; denne utviklingen har ledet til en mer presis velavgrenset strålebehandling. Protonterapi er derfor ikke eneste alternativ for å oppnå lavere doser til omliggende frist vev og organer. I de senere årene har Intensity modulated radiation therapy (IMRT) gjort det mulig å begrense områder med svært høye stråledoser til selve kreftvevet og i mindre grad involvere omliggende frisk vev og organer. Dette er en teknikk som er i bruk ved flere norske stråleterapisentra. Ved å kombinere IMRT ved bildedannende teknikker umiddelbart i forkant av selve bestrålingen vil ytterligere presisjon oppnås og behovet å bestråle større vevsområder reduseres. Flere såkalte rotasjonsteknikker introduseres og ved flere stråleterapisentra; disse tilbyr en ytterligere avgrensning av høydoseområder til selve kreftvevet. Dette er alle behandlingsteknikker hvor fotonstråling benyttes; selv om disse teknikkene avgrenser utstrekningen av høydoseområdene til der hvor kreftvevet befinner seg, medfører de også at store friskvevsvolumer bestråles med moderate doser det såkalte dosebad. Det er knyttet betydelig bekymring til om introduksjon av disse teknikkene leder til forhøyet forekomst av behandlingsrelatert kreft ved et senere tidspunkt; dette er av spesiell bekymring ved behandling av unge pasienter. Side 11 av 39

12 1.5 Behandlingsrelatert kreft Behandlingsrelatert sekundærkreft er en senbivirkning som har fått betydelig oppmerksomhet de siste tiårene; ikke minst fordi langt flere pasienter lever lenge etter avsluttet behandling. Av betydning for utvikling av behandlingsrelatert sekundærkreft er dose til friskt vev og omfanget friskt vev som er bestrålt. Det er enighet om at høyere stråledoser leder til flere tilfeller av behandlingsrelatert sekundærkreft, det samme gjelder omfanget av friskt vev som bestråles. Den karsinogene (evnen til å danne kreft) effekt av middels til lave stråledoser er imidlertid uavklart enkelte teorier og cellestudier viser at disse dosenivåene kan være vel så karsinogen som noe høyere stråledoser. Årsaken er at ved høyere stråledoser vil flere celler dø også de som er omdannet til mulige kreftceller. Dette er imidlertid uavklarte forhold. Det synes like viktig å redusere omfanget av bestrålt friskt vev som bestråles som å reduser dosen dersom behandlingsrelatert sekundærkreft skal begrenses. Protonterapi vil i så måte ha klare fordeler fremfor andre moderne strålebehandlingsteknikker basert på fotoner. Ved protonterapi produseres det en del nøytroner (en kjernepartikkel med masse, men uten ladning); nøytronstråling har en betydelig mer karsinogen effekt enn både protoner og fotoner ved samme dosenivå. Det har derfor vært drøftet hvorvidt mulig gevinst knyttet til redusert forekomst av behandlingsrelatert sekundærkreft ved protoner sammenlignet med konvensjonell strålebehandling reduseres på grunn av økt nøytrondose. Ved såkalt spot-scan teknikk, som nå synes standard ved nye protonterapisentra, er nøytronproduksjonen ved protonbestråling neglisjerbar. 1.6 Partikkelterapi og biologisk effekt Også andre elementærpartikler og ioner kan være kandidater for avansert strålebehandling. Protoner og fotoner har i all hovedsak samme biologiske effekt pr. dose. Andre typer stråler, slik som karbonioner, har betydelig høyere biologisk effekt ved at flere celler dør for en gitt dose. Dette skyldes en høyere sannsynlighet for å treffe selve DNA-molekylet og dermed skade arvestoffet enn ved proton- og fotonstråling. Den biologiske effekten er i all hovedsak høyere i Bragg-toppen. Dette åpner for høyere effekt på svulstvevet og uendre effekt på omliggende friskvev og organer sammenlignet med protoner. Den kliniske effekten av strålebehandling med ioner og andre partikler enn protoner er i enda mindre grad en protonterapi verifisert gjennom kliniske studier. Siden strålebehandling med ioner og andre partikler dels gir andre biologiske effekter enn ved protoner og fotoner vil det foreligge en sann usikkerhet om klinisk nytte. Randomiserte, prospektive kliniske studier er derfor nødvendig. Side 12 av 39

13 1.7 Kostnader og helseøkonomi ved protonterapi Investeringskostnadene ved protonterapi er betydelige med den teknologi som i dag foreligger. Skandion-klinikken, som er et felles svensk protonterapisenter i Uppsala, er kostnadsberegnet til ca. 700 mill. svenske kroner. Skandionklinikken vil ha kapasitet til å behandle ca pasienter pr. år. Tilsvarende investeringskostnader foreligger for de øvrige sentra som er etablert, under etablering eller planlagt i Europa. Investeringskostnadene knyttet til et protonterapisenter er betydelige, i størrelsesorden ¾ milliard kroner avhengig av omfang og valg av teknologi. På tross av betydelig investeringskostnader er protonterapi imidlertid ikke en svært kostbar form for kreftbehandling dersom en ser på pris pr. behandlet pasient. En sammenligning utført av Universitetet i Århus viser en gjennomsnittspris på ca euro for strålbehandling med fotoner. Til sammenligning koster IMRT, den mest avanserte fotonbestråling som pr. i dag er tilgjengelig og som de fleste større stråleterapisentra tilbyr, ca euro. Protonbehandling koster til sammenligning euro ved Paul Scherrer Institute i Sveits, ved HiT i Heidelberg. Ved Rinecker Proton Therapy Center, Munchen, et nyåpnet privat senter, er prisen euro. Protonterapi er derfor ikke nødvendigvis vesentlig dyrere enn den mest kostnadsintensive strålebehandling som allerede er introdusert ved de fleste stråleterapisentra i Norge. Det presiseres at det ikke foreligger robuste kostnadsoverslag for fotonbestråling fra norske klinikker til sammenligning. Pris pr. behandlet pasient med protoner er videre kalkulert med nedskrivning av investeringene over 20 år. Nedskrivningstakten vil naturligvis også påvirke kostnadsmodellen. Kostnadene forbundet ved å sende pasienter til sentra i USA er imidlertid svært mye høyere; en komplett behandling med protoner, planlegging inkludert, beløper seg til ca euro. Karolinska Institutet, Stockholm, gjennomføre en kost-nytteanalyse ved protonterapi i samarbeid med Handelshögskolan i Stockholm og Stockholm Health Econimics Consulting AB; denne viser at protonterapi vil kunne være kostnadseffektiv dersom behandlingen tilbys rett pasientgruppe. Til grunn for analysen er quality adjusted life years (QUALY) benyttet samt forventet reduksjon i forekomst av bivirkninger ved lavere stråledoser. Analysen inkluderer ikke forventninger om økt overlevelse. Rapporten er publisert i Radiotherapy and Oncology, 83: , Side 13 av 39

14 2 Kostnader ved protonterapi i utlandet versus fotonterapi i Norge. Kostnader ved protonterapi i utlandet er svært variable, men generelt kan sies at behandling innenfor Europa er noe mer prisgunstig enn behandling f.eks. i USA. Det er gjort beregninger som viser at en protonbehandling ved et moderne europeisk senter, for eksempel i Sveits, koster ca , eksklusive utgifter til transport og opphold. Til sammenlikning er protonbehandling i Boston USA beregnet til å koste ca , inkludert transport, opphold, personalomkostninger etc. Protonbestråling i utlandet har vært benyttet i liten grad for norske pasienter de siste årene. En oversikt utarbeidet av Nasjonalt nettverk for utenlandsbehandling(se vedlegg 2) viser at totalt 21 pasienter har vært sendt til protonbehandling i 5 års perioden Fire av disse pasientene har reist til USA, de øvrige har fått sin behandling ved ett av flere europeiske sentra. Totalt har dette kostet NOK 9,15 millioner eksklusive utgifter til reise og opphold, altså en snittpris på ca. NOK Som anført tidligere, viser en kost-nytte undersøkelse fra Karolinska Institutet og to helseøkonomikompetente institusjoner at protonterapi vil være kostnadseffektiv hvis protonbehandlingen tilbys rett pasientgruppe, selv om ikke overlevelsesgevinst estimeres. Kostnadene ved ordinær fotonbestråling i Norge beregnes ut fra en pris pr felt på NOK 1 067,5 (stykkpris 446 pr felt, utgjør 40 % av totalpris, de resterende 60 % som ramme). En typisk, kurativ strålebehandlingsserie på 30 strålebehandlinger med 5 felt pr. fraksjon vil da koste NOK ,- eksklusive evt. utgifter til reise, opphold og kostnader forbundet med legekonsultasjoner, innleggelser i sykehus og laboratorieprøver/diagnostikk. Slik dagens finansiering av stråleterapi gjennomføres, er denne kostnaden uavhengig av om pasienten blir behandlet med moderne teknikker slik som IMRT eller IGRT eller om pasienten blir behandlet med tradisjonell, konform strålebehandling. Side 14 av 39

15 3 Protonterapi ved kreft i hode/hals regionen. Kreft i hode/hals-regionen er et heterogent begrep, som inkluderer en rekke sykdommer med forskjellige opphav og forskjellige biologiske forløp. Kreft utgående fra denne regionen er sjelden, og utgjør kun 2-3 % av alle krefttilfeller i Norge, dvs ca 600 nye tilfeller pr år (1). Den vanligste histologiske typen kreft i denne regionen er plateepitelkarsinomer, som utgjør % av alle tilfeller. Plateepitelkarsinomer i hode/hals regionen behandles med kirurgi, strålebehandling eller en kombinasjon av disse. Valget mellom disse baseres til dels på klinisk vurdering av enkeltpasienter, selv om generelt ofte vil være slik at tidlige stadium (T1-T2N0-N1) behandles med kirurgi, mens stråleterapi benyttes i mer lokoregionalt avanserte tilfeller. Et grovt estimat er at omkring halvparten av pasientene som diagnostiseres med kreft i hode/hals regionen tilbys strålebehandling, de fleste har kurativt siktemål med behandlingen. Stråleterapi ved plateepitelkarsinomer i hode/halsregionen medfører en betydelig risiko for bivirkninger, både akutt og på lang sikt. Dette skyldes en rekke forhold: Ved kurativt siktemål gir en høye doser til synlig affiserte områder, typisk i størrelsen Gy, i tillegg til at de regionale lymfeknuteregioner med fare for subklinisk sykdom ofte bestråles til intermediære dose (46-50 Gy). Med andre ord benyttes høye stråledoser til omfattende volum. Dertil kommer at hode/hals-regionen inkluderer en rekke strålefølsomme normalvevsstrukturer; øyne, synsnerver, indre øre, hypofysen, hjernestammen, spyttkjertler og ryggmargen er alle organer som kan påvirkes av strålebehandling og medføre symptomer som munntørrhet, karies, tapt smakssans, svelgvansker, kjevesperre, synstap, hormonforstyrrelser, hørselstap og i sjeldne tilfeller nevrologiske symptomer. De senere årene har samtidig kjemoterapi fått en mer fremtredende plass ved strålebehandling av disse pasientene, basert på flere randomiserte studier og metaanalyser som viser økt overlevelse ved tillegg av kjemoterapi. (2). Samtidig kjemoterapi medfører ytterligere økning av risiko for bivirkninger. Med denne bakgrunn har det i flere tiår vært stort fokus på reduksjon av bivirkninger og muligheter for økte stråledoser innen forskning på kreft i hode hals regionen. IMRT har blitt en opsjon som er en del av den kliniske rutinen ved en rekke sentra både i USA og Europa inklusive Norge. Det eksisterer 2 randomiserte studier som viser at IMRT kan redusere bivirkningene ved strålebehandling for kreft i hode/halsregionen sammenliknet med konform 3-d fotonbestråling (3), (4). Protonterapi har vært benyttet i behandling av hode/hals-kreft i flere tiår. Et omfattende litteratursøk utført av en svensk gruppe lyktes ikke i å kvantifisere det totale antall pasienter som har fått slik behandling for denne diagnosegruppen (5). Det foreligger en del rapporter på klinisk erfaring med Side 15 av 39

16 protonbehandling av kreft i hode hals regionen (6), (7), (8), (9), (10), (11). Ingen av disse er randomiserte studier. Det finnes imidlertid en rekke eksperimentelle modell studier som viser at en kan redusere dosen til kritiske friske organer ved bruk av protoner sammenliknet med fotoner (Lomax & Adams 2003), (12). På teoretisk grunnlag er det grunn til å anta at alle hode/hals-kreft pasienter som skal få høyt dosert strålebehandling, med unntak av lokaliserte larynxcancere og hudkreft, vil potensielt ha nytte av protonbestråling i form av muligheten for reduserte bivirkninger. Med utgangspunkt i et estimert antall på 400 som er aktuell for strålebehandling(ref. KVIST 2007), men fratrekk for lokalisert larynxcancer og de pasienter som kun får palliativ strålebehandling, vil et estimat på ca 300 pasienter årlig synes rimelig for å vurdere hvor mange som teoretisk kan tenkes å ha nytte av protonbehandling. Dersom en imidlertid tar i betraktning at denne pasientgruppen har relativt høy gjennomsnittsalder kombinert med en høy andel samtidige sykdommer (komorbiditet), vil antall pasienter som vil kunne bli henvist til protonterapi bli vesentlig redusert. Vårt anslag er at knapt halvparten av pasientene vil være egnet for å bli henvist til protonterapi, med andre ord ca. 100 pasienter årlig. Hvis en i tillegg tar hensyn til nytten av moderne fotonteknikker (IMRT), vil tallet kunne bli noe lavere. Referanseliste 1. Norway. 2. Pignon JP, le Maitre A, Maillard E, et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol 2009;92: Nutting C, A'Hern R, Rogers M, et al. Abstract: First results of a phase III multicenter randomised controlled trial of intensity modulated (IMRT) versus conventional radiotherapy (RT) in head and neck cancer. Journal of Clinical Oncology 2009; Pow EH, Kwong DL, McMillan AS, et al. Xerostomia and quality of life after intensity-modulated radiotherapy vs. conventional radiotherapy for early-stage nasopharyngeal carcinoma: initial report on a randomized controlled clinical trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66: Ask A, Bjork-Eriksson T, Zackrisson B, et al. The potential of proton beam radiation therapy in head and neck cancer. Acta Oncol 2005;44: Suit H, Goitein M, Munzenrider J, et al. Evaluation of the clinical applicability of proton beams in definitive fractionated radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982;8: Verhey LJ, Munzenrider JE. Proton beam therapy. Annu Rev Biophys Bioeng 1982;11: Bhattacharyya N, Thornton AF, Joseph MP, et al. Successful treatment of esthesioneuroblastoma and neuroendocrine carcinoma with combined chemotherapy and proton radiation. Results in 9 cases. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1997;123: Miyawaki D, Murakami M, Demizu Y, et al. Brain injury after proton therapy or carbon ion therapy for head-and-neck cancer and skull base Side 16 av 39

17 tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;75: Truong MT, Kamat UR, Liebsch NJ, et al. Proton radiation therapy for primary sphenoid sinus malignancies: treatment outcome and prognostic factors. Head Neck 2009;31: Chan AW, Liebsch NJ. Proton radiation therapy for head and neck cancer. J Surg Oncol 2008;97: Mock U, Georg D, Bogner J, et al. Treatment planning comparison of conventional, 3D conformal, and intensity-modulated photon (IMRT) and proton therapy for paranasal sinus carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58: Side 17 av 39

18 4 Prostatakreft Prostatakreft er den vanligste kreftsykdommen blant menn i Norge, med over 4000 nye tilfeller i 2007 (1). Sykdommen har ofte et fredelig biologisk forløp, men variasjonen er stor. Ca 85 % av pasientene har ikke spredning til lymfeknuter eller fjerne organer, 55 % har sykdom organlokalisert i prostata og er dermed en gruppe som kan behandles kurativt. Det er vanlig å kategorisere pasienter i tre prognostiske risikogrupper, basert på tumor (T) stadium, PSA nivå ved diagnose samt histologisk gradering (Gleason score). Behandlingen består av kirurgi eller strålebehandling, i en del tilfeller også kombinert med hormonbehandling. Strålebehandling av prostatakreft er vanligst å benytte for pasienter i intermediær eller høy risikogruppe. Det finnes nå evidens for at strålebehandling kombinert med hormonbehandling gir bedre sykdomskontroll og bedre overlevelse sammenliknet med hormonbehandling alene (Widmark et al) for disse risikogruppene. Samtidig er det god evidens for at en økning av stråledosen (doseeskalering) ut over 70 Gy gir bedret sykdomskontroll (2),(3), (4), samt at bedret sykdomskontroll er en prediktor for bedret overlevelse. I Norge blir ca 40 % av pasientene som er under 75 år og uten metastaser plassert i en av disse to risikogruppene, m.a.o. er ca 1400 pasienter årlig i et sykdomsstadium der kurativ strålebehandling er mest aktuelt. Teoretisk skulle protonbestråling ha den fordelen at bivirkningene fra urinblære, endetarm og penis blir redusert sammenlignet med fotonbestråling. Det finnes eksperimentelle data som støtter dette (Cella et al 2001), (5). Dermed kan en også tenke seg at det vil være mulig å øke dosen til prostata ytterligere med protonbestråling, og således oppnå kontroll med sykdommen hos flere pasienter. For eksempel har en svensk utredning konkludert med at protonbestråling kan redusere antall prostatakreft-relaterte dødsfall med 20 % og redusere behandlingsrelaterte bivirkninger med 40 % sammenliknet med fotonbestråling(6). Det finnes dog ingen randomiserte studier som har undersøkt noen av disse påstandene, og tallene er basert på til dels usikre kliniske data. For pasientene som har sykdom kun i prostatakjertelen, er det sannsynligvis ikke stor nytte av IMRT, p.g.a. prostata sin nærhet til de friske naboorganene. Den svenske utredningen har basert sitt estimat på at det er pasientene med de største svulstene (tumorstadium T3) samt de som er operert non-radikalt som vil ha mest nytte av protonbestråling. Under en slik forutsetning vil antallet norske menn som teoretisk vil kunne nytte av protonbestråling være i størrelsesordenen pr år. Dersom en forsøker å ta hensyn til pasientenes generelle helsetilstand, muligheter for å reise langt bort fra hjemstedet for å få behandling osv., vil vi anta at en relativt stor andel av pasientene med prostatakreft vil være i stand til og villige til et opphold ved et Side 18 av 39

19 protonsenter. Vi anslår dermed at ca. 100 pasienter årlig vil kunne være aktuelle å henvise til protonterapi. Imidlertid kan nye teknikker for å treffe tumor eksakt, f.eks. billedstyrt strålebehandling (Image Guided RadioTherapy, IGRT) eller IMRT, også potensielt redusere bivirkningene og gi mulighet for økte doser. Slike muligheter er ikke tatt inn i den svenske utredningen, fordi teknikken ikke var tilgjengelig på det tidspunkt den svenske utredningen ble laget. Både IGRT er imidlertid nå kommersielt tilgjengelig og i rutinebruk for en del pasientgrupper i Norge. Dette bidrar til at tallestimatet nevnt over er tilheftet usikkerhet, og sannsynligvis er noe lavere enn 100 pr år. Referanseliste Kuban DA, Tucker SL, Dong L, et al. Long-term results of the M. D. Anderson randomized dose-escalation trial for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70: Valicenti R, Lu J, Pilepich M, et al. Survival advantage from higher-dose radiation therapy for clinically localized prostate cancer treated on the Radiation Therapy Oncology Group trials. J Clin Oncol 2000;18: Pollack A, Zagars GK, Smith LG, et al. Preliminary results of a randomized radiotherapy dose-escalation study comparing 70 Gy with 78 Gy for prostate cancer. J Clin Oncol 2000;18: Dowdell SJ, Metcalfe PE, Morales JE, et al. A comparison of proton therapy and IMRT treatment plans for prostate radiotherapy. Australas Phys Eng Sci Med 2008;31: Johansson B, Ridderheim M, Glimelius B. The potential of proton beam radiation therapy in prostate cancer, other urological cancers and gynaecological cancers. Acta Oncol 2005;44: Side 19 av 39

20 5 Protonterapi ved svulster i urinveiene Urinveiene består av nyrene, urinlederne (ureteres), urinblæren og urinrøret (urethra). Kreft i disse organene ble diagnostisert i 1902 tilfeller i 2008 (1), de aller fleste (ca 1200) fikk påvist kreft i urinblæren. Kreft i nyrer, ureteres og urethra behandles rutinemessig ikke med stråleterapi. En stor andel (70 %?) av svulstene som diagnostiseres i urinblære er overflatiske og behandles utelukkende med kirurgiske tiltak. For de resterende pasientene, som altså har muskel-invasive svulster i urinblæren, kan strålebehandling være et alternativ til kirurgisk behandling med radikal cystektomi. Det eksisterer ingen store kliniske randomiserte studier som har avklart hvilken av behandlingene (kirurgi eller strålebehandling) som er å foretrekke, men strålebehandling kombinert med kjemoterapi og transurethral reseksjon av blære svulsten har vist i prospektive studier at en kan oppnå 5 års overlevelse uten å fjerne urinblæren hos anslagsvis 30 % av pasientene (2). Blant disse pasientene har ca % hatt bivirkninger av behandlingen etter 5 år, % har hatt alvorlige bivirkninger fra urinveier og/eller tarm (3). Svært få pasienter har vedvarende bivirkninger. Potensialet for protonbestråling av kreft i urinblæren kan være å enten redusere bivirkningene eller å øke stråledosen til svulsten. Imidlertid er nytten av doseeskalering ved blærekreft uavklart, det er med andre ord ikke klart hvorvidt en økt stråledose til en kreftsvulst i urinblæren vil gi økt overlevelse som konsekvens. Når det gjelder bivirkningene av strålebehandling for blærekreft, eksisterer det ingen sammenliknende studier mellom protonterapi og konvensjonell strålebehandling som demonstrerer at bivirkningene reduseres ved bruk av protonbehandling. Imidlertid er urinblæren et organ som endrer sin form, størrelse og utbredelse mye hos den enkelte pasient fra time til time, hvilket medfører at moderne fotonteknikker slik som IGRT i teorien kan ha et vel så stort potensiale som protonterapi. Det er umulig å komme med et tallestimat på hvor mange pasienter i Norge med kreft i urinveiene som vil kunne ha nytte av protonterapi. Dette er i tråd med en tidligere svensk undersøkelse (4). Det er imidlertid nokså klart at antallet sannsynligvis er svært lavt. Referanseliste 1. Norway. 2. Shipley WU, Kaufman DS, Tester WJ, et al. Overview of bladder cancer trials in the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer 2003;97: Efstathiou JA, Bae K, Shipley WU, et al. Late pelvic toxicity after bladder-sparing therapy in patients with invasive bladder cancer: RTOG 89-03, 95-06, 97-06, J Clin Oncol 2009;27: Side 20 av 39

21 4. Johansson B, Ridderheim M, Glimelius B. The potential of proton beam radiation therapy in prostate cancer, other urological cancers and gynaecological cancers. Acta Oncol 2005;44: Side 21 av 39

22 6 Protonbehandling ved lungekreft Strålebehandling med fotoner ved lungekreft gis i kurativ hensikt ved stadium I, samt sammen med kjemoterapi ved utvalgte pasienter med stadium III. Protonbestråling ved lungekreft har teoretiske fordeler fremfor fotonbestråling ved at distribusjon av strålingen kan bli bedre, spesielt i det nærliggende lungevevet. Dette skyldes fordelingen av stråling i dypet, som gir sparing av stråledose i inngangsporten for strålingen sammenlignet med fotoner, og det bratte dosefallet bak målvolumområdet. Mange pasienter med lungekreft har samtidig forekommende sykdommer i åndedretts- og hjerte/kar-systemet, siden livsstilsfaktorer som røyking er felles for disse sykdommer. Relativt mange lungekreftpasienter har redusert lungefunksjon og liten reservekapasitet, noe som kan hindre radikal kirurgi og også begrense konvensjonell strålebehandling gitt i kurativt hensikt. Fordelingen av dose ved protonstråling er mer følsomt for endringer i vevet, som det skjer ved pusting, enn fotoner er. Da de fleste pasienter aktuelle for strålebehandling ved lungekreft er middelaldrende og eldre, er faren for sekundærkreft utløst av stråling et mindre vektig moment enn ved en del andre kreftformer. Ved litteraturgjennomgang er det ikke holdepunkter for at det er gjennomført randomiserte, kliniske studier av protoner mot andre strålekvaliteter. Det er heller ikke gjennomført kontrollerte, prospektive studier. Derimot er det noen kliniske studier fra institusjoner med protonfasiliteter, som vil ha interesse av å promovere protonbehandling. Disse studiene omhandler vesentlig stråling ved klinisk stadium I (T1 og T2) ved ikke-småcellet lungekreft hos pasienter som ikke er operable av medisinske grunner eller ikke vil la seg operere. Det dreier seg om kliniske situasjoner hvor fotonteknikker de senere årene har kommet til økende anvendelse. Det gjelder særlig hypofraksjonert, stereotaktisk, lineærakselerator-basert strålebehandling og intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT). Den tekniske utvikling innen disse fotonteknikker har gjort dosedistribusjons-fordelene med protoner mindre enn tidligere. De foreliggende studiene er små og har til dels kort oppfølgingstid. Selv om lokal tumorkontroll er høy (1,2), er resultatene ikke åpenbart bedre ved protonbehandling enn ved fotonbehandling med stereotaktisk teknikk. Sjansen for å få lokal sykdomskontroll ved begge modaliteter vil være fra 70 til over 90 %, avhengig av pasientseleksjon. Siden den strålebiologiske effekten av protoner og fotoner er nokså lik, er gevinsten i effekt på tumor betinget i å kunne gi en høyere proton- enn fotondose til svulsten. De rapporterte bivirkningene ved høydosert protonbehandling synes lavere enn ved tilsvarende fotoner og det kan derfor være en viss terapeutisk gevinst ved protonbruk. Ved mer avansert sykdom (stadium III og IV), hvor strålebehandling med fotoner hyppigere brukes enn på indikasjonene angitt over, er kliniske data på protonbruk sparsomme (3,4). Langtidskontroll i de strålebehandlede områder er som ved fotoner skuffende. Doseplanlegging ved protoner i disse stadier taler Side 22 av 39

23 for at man kan spare noe normalvev sammenlignet med fotoner. Dette kan medføre at stråledosen kan økes og eventuelt at kontroll av svulsten i det behandlede området blir bedre. Disse pasientene har imidlertid betydelig tendens til blodbåren spredning og lokal sykdomskontroll betyr ikke at pasientene kureres. Kostnader og annen ressursbruk ved protonbehandling må nøye vurderes hos denne pasientgruppen med begrensede leveutsikter. 6.1 Oppsummering Bruk av protonstråling ved lungekreft har teoretiske fordeler fremfor fotonstråling i noen kliniske situasjoner. Imidlertid mangler det tilstrekkelig klinisk dokumentasjon til å bekrefte dette (5). Det trenges prospektive studier, helst randomiserte sammenlignet med moderne fotonteknikker, hvor klinisk effekt, bivirkninger og kostnader blir nøye evaluert. Antallet pasienter med lungekreft som i dag er aktuelle for henvisning til utenlandsbehandling er lav, sannsynligvis færre enn 10/år. Referanseliste 1. Timmerman RD, Park C, Kavanagh BD. The North American experience with stereotactic body radiation therapy in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2:S Hata M, Tokuuye K, Kagei K, et al. Hypofractionated high-dose proton beam therapy for stage I non-small-cell lung cancer: preliminary results of a phase I/II clinical study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68: Shioyama Y, Tokuuye K, Okumara T et al. Clinical evaluation of proton radiotherapy for non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56: Widesott L, Amichetti M, Schwarz M. Proton therapy in lung cancer: Clinical outcomes and technical issues. A systematic review. Radiother Oncol 2008; 86: Georg D, Hillbrand M, Stock M et al. Can protons improve SBRT for lung lesions? Dosimetric considerations. Radiother Oncol 2008; 88: Side 23 av 39

24 7 Brystkreft Brystkreft rammer årlig over 2700 kvinner og noen menn i Norge (1). Strålebehandling spiller en sentral rolle i behandlingen, som oftest etter kirurgi. Hensikten med postoperativ strålebehandling er primært å redusere risikoen for lokalt og/eller regionalt tilbakefall, men også å øke sjansen for overlevelse. Brystbevarende kirurgi er utbredt ved små svulster. For ca.50 % av kvinnene benyttes denne teknikken. Avhengig av sykdommens utbredelse (stadium) og kirurgi bestråles eventuelt gjenværende bryst, brystvegg og eventuelt også lymfeknutestasjoner. De bestrålte volum kan variere mye p.g.a. av individuell anatomi. Alvorlige bivirkninger grunnet strålebehandling kan være hjerte- og lungekomplikasjoner, samt risiko for sekundærkreft. En omfattende studie av amerikanske kvinner viser at død knyttet til hjertesykdom er hyppigere hos pasienter med venstresidig brystkreft sammenlignet med høyresidig brystkreft pga bestråling av hjerte (2). Det er i Norge etablert grenser for dosebelastning til risikoorgan. For brystkreft kan det imidlertid være teknisk vanskelig å oppnå en homogen og tilstrekkelig dose i målvolumet samtidig som dosen til omliggende organ skal holdes lav nok til sikkert å unngå skader. Noen få planleggingsstudier har sammenlignet potensialet i protonstråling med andre eksisterende teknikker. Ares et al har planlagt strålebehandling for kvinner med venstresidig brystkreft i ulike stadier og dermed ulik kompleksitet i planleggingen (3). Konvensjonell, konform stråleterapi ble sammenlignet med IMRT og IMPT (intensitetsmodulert protonterapi). Dosen til målvolum samt risikoorganene lunge, hjerte og høyre bryst ble vurdert. For alle stadier som skulle bestråles oppnådde man en signifikant dosereduksjon til risikoorgan ved bruk av protoner sammenlignet med konform stråleterapi. For de mest avanserte volumene var protoner også bedre enn IMRT for lavest strålebelastning av hjerte og lunge. IMRT-teknikker kan bestråle hele motsatt bryst til en lav, men uønsket dose. Dette kan unngås ved protoner. Resultatene er i samsvar med en annen teoretisk studie (4). I en tredje studie ble det estimert at den økte risikoen for å dø av hjertesykdom sank til 0,5 % ved protonbehandling sammenlignet med 2,2 % - 6,7 % ved andre bestrålingsteknikker. Risikoen for pneumonitt ble teoretisk i gjennomsnitt redusert fra 15 % - 28 % for andre teknikker til 0,6 % for protoner (5). Disse estimatene er foreløpig ikke fulgt opp med kliniske studier. Det utvikles stadig nye teknikker for å bruke tradisjonell ekstern bestråling på en mer optimal måte. IMRT er nevnt som en teknikk for å redusere hjertedose. Ved å øke avstanden mellom hjertet og volumet som skal bestråles (brystvegg), kan dosen til hjertet også reduseres. Dette kan gjøres i dag ved at strålingen gis i bestemte deler av pustesyklusen(6). Teknikken er allerede implementert for kvinner med venstresidig brystkreft ved Stavanger Universitetssykehus. Andre sykehus i Norge er også i ferd med å implementere teknikker med pustekontroll. Side 24 av 39