Rådsavgjørelse : Klage på brosjyre Jeg vil være fri fra symptomer, GlaxoSmithKline (R0409)

Transkript

1 Rådsavgjørelse : Klage på brosjyre Jeg vil være fri fra symptomer, GlaxoSmithKline (R0409) Saken ble innklaget av AstraZeneca AS. Gebyr kr ,-. Navn på firma som klager: AstraZeneca AS Navn på firma som klages inn: GlaxoSmithKline AS Kort sammendrag av klagen: Saken gjelder klage på reklame for Seretide fra GSK. Faksimile av et utdrag av materiellet: Klagers anførsler: Klage på brosjyre fra GSK: Jeg vil være fri fra symptomer AstraZeneca AS viser til vedlagte brosjyre fra GSK i som vi mener strider mot legemiddelforskriftens bestemmelser om reklame på flere punkter. 1

2 1. Påstand: Seretide er den eneste kombinasjonsmedisinen som har dokumentasjon for å oppnå og opprettholde GINA-definert astmakontroll Det refereres til GINA guidelines (2007) og GOAL-studien. Påstanden er feil og villedende og gir en urettmessig fremhevelse av Seretide. Utsagnet er i strid med legemiddelforskriftens 13-3, og Regler for legemiddelinformasjon kap 4.1. Påstanden er sterk, og krever etter vår oppfatning referanse til studier der alle markedsførte kombinasjonspreparater er direkte sammenlignet mht. å oppnå og opprettholde GINAdefinert astmakontroll. GINA guidelines dokumenterer ikke at Seretide er vist å være eneste kombinasjonsmedisin som kan oppnå og opprettholde astmakontroll. Det gjør heller ikke referansen Bateman et al; en studie som inkluderer Seretide som eneste kombinasjonsmedisin. Ingen av disse referansene gir dekning for påstand 1. GOAL-studien bruker en definisjon på astmakontroll som ikke lenger er identisk med GINA 2007 (som det refereres til). GINA definerer astmakontroll på flere måter. GINA anerkjenner bl.a. ACQ som et validert mål på astmakontroll. I flere store studier med Symbicort SMART (budesonid/formoterol) er ACQ benyttet for måling av astmakontroll. GINA Guidelines anerkjenner at behandling med kombinasjonsmedisinen Symbicort bedrer astmakontroll. Symbicort har dokumentasjon for å oppnå og opprettholde GINA-definert astmakontroll, både når astmakontroll defineres som i GOAL-studien, og når astmakontroll måles ved hjelp av ACQ. GINA-definert astmakontroll GINA Guidelines definerer astmakontroll slik (s. 22): "Asthma control may be defined in a variety of ways. In general, the term control may indicate disease prevention, or even cure. However, in asthma, where neither of these are realistic options at present, it refers to control of the manifestations of disease. Ideally this should apply not only to clinical manifestations, but to laboratory markers of inflammation and pathophysiological features of the disease as well. Figure 2-5 provides the characteristics of controlled, partly controlled and uncontrolled asthma. This is a working scheme based on current opinion and has not been validated." (s.23) 2

3 Videre nevner GINA Guidelines eksempler på validerte metoder for å bedømme astmakontroll (s.23): Examples of validated instruments are the Asthma Control Test (ACT) ( the Asthma Control Questionnaire (ACQ) ( ), the Asthma Therapy Assessment Questionnaire (ATAQ) ( and the Asthma Control Scoring System. GINA Guidelines har dessuten flg spesifikke utsagn knyttet til Symbicort (budesonid/ formoterol): Both components of budesonide-formoterol given as needed contribute to enhanced protection from severe exacerbations in patients receiving combination therapy for maintenance and provide improvements in asthma control at relatively low doses of treatment." (s. 31) "If a combination inhaler containing formoterol and budesonide is selected, it may be used for both rescue and maintenance. This approach has been shown to result in reductions in exacerbations and improvements in asthma control in adults and adolescents at relatively low doses of treatment (Evidence A)" (s. 60) GINA-definert astmakontroll kan oppnås med Symbicort Samme endepunkt for velkontrollert astma er benyttet i studiene GOAL, EXCEL og SUND. GOAL-studien bruker for øvrig en definisjon av astmakontroll som ikke er identisk med den versjonen av GINA Guidelines det refereres til (2007 utgaven). I SUND studien ble fast dosering Seretide sammenlignet med fast og variabel dosering Symbicort. Definisjonen på astmakontroll var identisk med den som ble brukt i GOALstudien. Primært endepunkt var oppnåelse av WCAW (well-controlled asthma week) etter randomisering. Det var ingen signifikant forskjell på Symbicort (fast og variabel dosering) og Seretide mht WCAW i SUND. I EXCEL studien er Symbicort (2x 4,5/160 bid) sammenlignet med Seretide (50/250 bid). Well-controlled astma var definert som over. Andel pasienter som oppnådde en velkontrollert astmauke i behandlingsperioden var lik i begge grupper (70%). Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom preparatene mht. gjennomsnittlig antall uker med velkontrollert astma. I tillegg eksisterer studier der det validerte ACQ-skjemaet (anerkjent av GINA) er benyttet som mål på astmakontroll for Symbicort. I AHEAD ga Symbicort SMART og høy dose Seretide like god forbedring av ACQ-score i forhold til run-in. I COMPASS gir alle tre behandlingsarmene (Symbicort SMART, Symbicort fast dosering og Seretide fast dosering) lik bedring i ACQ-score fra run-in. GINA-definert astmakontroll kan opprettholdes med Symbicort I SUNDstudien ble fast dosering av Seretide sammenlignet med fast og variabel dosering av Symbicort. Definisjonen på astmakontroll var identisk med den som ble brukt i GOALstudien. Andelen pasienter med WCAW økte fra run-in til slutten av den dobbeltblinde perioden (1 mnd). Andelen pasienter med WCAW økte deretter videre gjennom hele studiens åpne periode (6 mnd) for alle tre studiearmer. 3

4 I COMPASS studien er det validerte ACQ-skjemaet benyttet som et mål på astmakontroll. Fast dosering med Seretide er sammenlignet med fast dosering Symbicort og med Symbicort SMART. Alle behandlingsarmene viste en reduksjon i ACQ-score fra run-in, og ACQ-score bedret seg for hver måling gjennom hele studien. Bedringen i ACQ-score var av samme størrelsesorden for de tre armene (0,74-0,79 punkter). Konklusjon: Påstanden Seretide er den eneste kombinasjonsmedisinen som har dokumentasjon for å oppnå og opprettholde GINA-definert astmakontroll er feil og derfor i strid med legemiddelforskriftens 13-3 om nøktern og saklig reklame. Den er villedende og gir en urettmessig fremhevelse av Seretide i strid med Regler om legemiddelinformasjon, kapittel 4.1. Saken er forsøkt løst i minnelighet med GSK (januar 2009). En lignende sak, også med bruk av uttrykket "den eneste kombinasjonsmedisinen" er tidligere (januar 2008) også søk løst utenom Rådet. Vi gjør også oppmerksom på at i en tilsvarende sak fra Rådet i Finland i januar 2009, er GSK dømt (ankefristen utløper ikke før ). Følgende uttalelse er gitt (oversatt av oss): "THE CLAIM IS SUCH A STRONG ONE, THAT IT NEEDS AS REFERENCE A STUDY IN WHICH ALL THE MARKETED COMBINATION PREPARATIONS ARE INCLUDED AND THAT THE PREPARATIONS ARE DIRECTLY COMPARED IN ACHIEVING AND MAINTAINING CONTROL OF ASTHMA. THE USE OF THE CLAIM DEMANDS, THAT SUCH A STUDY WOULD SHOW THAT ACHIEVING AND MAINTAINING CONTROL OF ASTHMA WOULD BE OBTAINABLE ONLY WITH SERETIDE AS DEFINED IN A TREATMENT GUIDELINE. It can not be concluded based on the referenced GINA guidelines that Seretide is provenly the only combination preparation with which it is possible to achieve and maintain control of asthma. Nor can the claim be proved by the article by Bateman ED et al, as the study is only conducted with Seretide. In addition, the expression "as defined in a treatment guideline" is imprecise because the expression means GINA guidelines. The advertisement is thus breaching sections 6, 9, and 23 of Pharma Industry Finland Code of Ethics." 2. Påstand: ca 80% av pasientene som oppnår kontroll forblir kontrollert på Seretide etter 1 år Det refereres til GOAL-studien Påstanden er villedende på følgende grunnlag: Påstanden gir inntrykk av at oppnådd astmakontroll kan opprettholdes i 1 år Påstanden gir inntrykk av at oppnådd astmakontroll kan opprettholdes uten ytterligere intervensjon Påstanden gir inntrykk av at det finnes dokumentasjon for at oppnådd astmakontroll kan opprettholdes i 1 år. Faktum er at en viss andel av pasientene som er kontrollert i fase 1, forblir kontrollert i fase 2. Men det er ikke 1 år mellom fase 1 og fase 2. Det er fra 20 til 40 uker avhengig av hvor lang tid det tar å kontrollere pasientene i fase 1. De fleste pasientene hadde maks 28 uker mellom disse målingene, da det tok nesten et halvt år (24 uker) å oppnå astmakontroll for de fleste pasientene på Seretide. 4

5 For en ikke ubetydelig andel av pasientene ble det dessuten foretatt økning(er) av dosen i perioden etter at velkontrollert astma ble oppnådd i fase 1, og før astmakontroll ble målt i fase 2. Reklamen opplyser ikke om medikamentell intervensjon i perioden. Fra Bateman et al: Of those patients that achieved either well-controlled or totally controlled asthma, most (well controlled: 60%, 45% and 50%; for strata 1, 2, and 3 respectively;.) did so at the lowest dose of combination treatment used for that stratum; however, because fewer than half of the entire study population achieved totally controlled asthma during phase I, most patients completed the trial on the highest dose of salmeterol/fluticasone (57% in stratum 1, 63% in stratum 2, and 85% in stratum 3 for salmeterol/fluticasone ) Dette innebærer at det er mange pasienter som 2-2,5- eller 5-dobler steroiddosen i den perioden hvor påstanden uttrykker at de opprettholder kontroll. Konklusjon: Påstanden ca 80% av pasientene som oppnår kontroll forblir kontrollert på Seretide etter 1 år gir et overdrevet bilde av legemidlets medisinske verdi, ref forskriftens Vi ber om at Rådet behandler saken og ber GSK trekke tilbake alt materiale som direkte og indirekte benytter nevnte formuleringer. Innklagedes anførsler: GlaxoSmithKline AS svarer i brev datert 25. februar 2009, som i det vesentlige har anført: GlaxoSmithKline (GSK) viser til klage fra AstraZeneca (AZ) på vår brosjyre "Jeg vil være fri fra symptomer" fra DNLF og LMls Råd for legemiddelinformasjon 11. februar. GSK mener det ikke er noe grunnlag for en slik klage og tilbakeviser klagepunktene således: 1. Astmakontroll i henhold til GINA guidelines: AZ viser til at GINA-guidelines ikke er entydig i sin defininsjon av astmakontroll ved å sitere fra guidelines side 22 "Asthma control may be defined in a variety of ways... ". Dette er innledningen til diskusjonen om hva astmakontroll er - og starter med en historisk oppsummering. Hva GINA Guidelines definerer som astmakontroll er entydig gitt i oppsummeringen side xii: Throughout the report, emphasis is placed on the concept that the goal of asthma treatment is to achieve and maintain clinical control. Asthma control is defined as: No (twice or less/week) daytime symptoms No limitations of daily activities, including exercise No nocturnal symptoms or awakening because of asthma No (twice or less/week) need for reliever treatment Normal or near-normal lung function results No exacerbations 5

6 Achieve and maintain er nøkkel begrepene her. AZ viser videre til "validerte metoder for å bedømme astmakontroll". Dette er ikke validerte metoder i seg selv, men validerte målinger av enkeltparametre i vurderingen av astmakontroll og er ennå (da Guidelines ble skrevet i 2006) ikke vist å ha nytteeffekt i klinisk praksis. Å fremstille disse målemetodene som likeverdige med GINA Guidelines i vurderingen av astmakontroll er derfor helt feil. Validated measures for assessing clinical control of asthma score goals as continuous variables and provide numerical values to distinguish different levels of control. Examples of validated instruments are the Asthma Control Test (ACT) ( the Childhood Asthma Control Test (C-ACT)62, the Asthma Control Questionnaire (ACQ) ( )57, the Asthma Therapy Assessment Questionnaire (ATAQ) ( and the Asthma Control Scoring System59. Not all of these instruments include a measure of lung function. They are being promoted for use not only in research but for patient care as well, even in the primary care setting. Some are suitable for selfassessment of asthma control by patients65, and some are available in many languages, on the Internet, and in paper form and may be completed by patients prior to, or during, consultations with their health care provider. They have the potential to improve the assessment of asthma control, providing a reproducible objective measure that may be charted over time (week by week or month by month) and representing an improvement in communication between patient and health care professional. Their value in clinical use as distinct from research settings has yet to be demonstrated but will become evident in coming years. Astmakontroll defineres altså på ulike måter, men astmakontroll slik det defineres i alle studier, unntatt GOAL-studien (Bateman 2004), er ikke synonymt med GINA-definert astmakontroll. For eksempel skriver AZ i en brosjyre (vedlagt) at Symbicort SMART ga astmakontroll* hos 76 % av pasientene (i fotnote står: * Astmakontroll var definert som <4 inhalasjoner/uke i studiens siste 2 uker). Denne definisjonen av astmakontroll har ikke noe med GINAdefinert astmakontroll å gjøre. I GINA Guidelines legges det som nevnt over stor vekt på å oppnå og beholde kontroll "..for prolonged periods." (s 23). GINA Guidelines 2006 og 2008 ( pr ) sier at "Complete control of asthma is commonly achieved with treatment, the aim of which should be to achieve and maintain control for prolonged periods,... " GINA sier altså at det er mulig å oppnå astmakontroll. Imidlertid bør det også være et mål å opprettholde denne astmakontrollen. Hva som legges i prolonged fremgår av samme guidelines (s. 58 og 62), der tidsaspektet som gis er minimum 3 mnd ut fra at nedtrapping av behandling hos en astmapasient ikke bør skje før etter 3 måneder med vedvarende astmakontroll. Et tidsperspektiv på minst 3 måneder synes derfor tilstrekkelig for å kalle det "prolonged period". AZ forsøker å dokumentere at GINA-definert astmakontroll også kan oppnås med deres medikament Symbicort ved å vise til to studier, EXCEL (Dahl & a1.2006) og SUND (Aalbers et al 2004) 6

7 I EXCEL-studien sammenlignes Seretide (dosering morgen og kveld) med Symbicort fast dosering morgen og kveld (dvs. ikke SMART-prinsippet). Primærparameter er "rate av eksaserbasjoner". Well-controlled asthma" er kun et tilleggsendepunkt i studien, og det er derfor ikke dokumentert at studien har styrke for å gi en sikker vurdering av denne. Man vurderer i tillegg en kort tidsperiode "a patients weekly asthma control status". Dette er ikke i tråd med hva GINA definerer som "a prolonged period of time". Forfatterne konkluderer i studien heller ingenting om GINA-definert astmakontroll I SUND-studien sammenlignes Seretide med dosering morgen og kveld med Symbicort AMD (adjustable maintenance dosing; dvs ikke SMART-prinsippet). Pasientene får bruke henholdsvis salbutamol eller terbutalin som anfallsmedisin. Studien har en 4 ukers dobbelblind periode med fast dosering av begge medikamenter, deretter en 6 måneders åpen studieperiode med fast dosering Seretide vs variabel Symbicort-dosering. Primær parameter var "a well-controlled asthma week"(wcaw), dvs kun en sammenhengende uke med flg. kriterier oppfylt: -Ingen nattlige oppvåkninger pga astma -Ingen eksaserbasjoner -Ingen endring i astmabehandling pga bivirkninger -Pluss minst 2 av flg: Astma symptomscore>1 på >2 dager; >2 dager med bruk av anfallsmedisin bruk(maks 4 ganger pr uke); morgen PEF>BO % av forventet hver dag. Svakheten med WCAW er at dette ikke gjenspeiler "prolonged period of time" slik GINA ønsker det. Dessuten er kriteriene ovenfor ikke helt identiske med GINAs kriterier under "controlled". SUND-studiens forfattere skriver i sin konklusjon: "Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol provides more effective asthma control by reducing exacerbations and reliever medication usage compared with fixed-dose salmeterol/fluticasone." Studien konkluderer ingenting i forhold til hvorvidt man oppnår GINA-definert astma kontroll. GOAL-studien (Bateman et al. 2004) hadde som primær målsetning å finne den andel av pasienter som oppnådde "well-controlled asthma" med salmeterol/fluticasone (Seretide) sammenlignet med flutikason (Flutide). Studien har derfor en teststyrke (power) for å konkludere på dette. Studien randomiserte n=3416 pasienter, og studien gikk over 1 år. Studien har 2 faser: En opptrappingsfase (fase I) for å finne den dose hvor pasientene oppnår kontroll, og en vedlikeholdsfase (fase Il) hvor dosen ble holdt konstant. Det som GOAL-studien kaller "weli controlled asthma" er identisk med det som GINA (figur side 58) kaller "controlled". GOAL-studien viste at etter 1 år var 71 % av pasientene i Seretide-gruppen "wellcontrolled". Bateman & al. skriver i artikkelen i AJRCCM 2004:"This study confirms that the goal of guideline-derived asthmacontrol was achieved in a majority of the patients." GOAL-studien viser også at flertallet av de pasienter som oppnådde "well-controlled asthma" forble kontrollert (77-83 %; GSK skriver i brosjyren ca 80 %). Dette står på s. 838 i Bateman I tillegg trekker AZ inn AHEAD (Bosquet et al 2007) og COMPASS (Kuna et al 2007) studiene for å vise at også deres produkt, Symbicort, kan opprettholde astmakontroll som definert av GINA. Disse to studiene er svært like i design. Begge sammenlikner astmabehandling med kombinasjonspreparater i forskjellige doseringer og med ulike anfallsmedisiner i 6 7

8 måneder, og i begge studiene er tid til første alvorlige sykdomsforverring primære endepunkt. Blant sekundærendepunktene finnes et konglomerat av tid til neste alvorlige forverring, antall forverringsepisoder, antall sykehusinnleggelser, antall doser anfallsmedisin, lungefunksjonsmålinger m.m., samt grad av sykdomskontroll vurdert med ACQ-5 og definert som antall astmakontrolldager. Ingen av studiene vurderer astmakontroll over tid, som definert i GINA Guidelines, ingen av studiene refererer til guidelines overhode hva gjelder astmakontroll, og forfatterne nevner heller ikke dette momentet i sine oppsummeringer og konklusjoner. Det er derfor helt feil når AZ hevder at disse studiene viser at også Symbicort kan opprettholde astmakontroll som definert av GINA. Både i GINA Guidelines 2006 (papirversjonen, side 57) og på GINAs internettside, står følgende: "The goal of asthma treatment, to achieve and maintain clinical control, can be reached in a majority of patients". I papirversjonen er angitt referanse 1 04 (GOAL-studien, Bateman 2004). I internetreferansen som nå ligger på nett er referansen 104 og 344 angitt. Referanse 104 er GOAL-studien, Bateman 2004, mens ref. 344 er en oppfølgingsartikkel fra GOAL-studien av Bateman, ERJ Ingen andre referanser er angitt. Dvs. ingen henvisning til at Symbicort eller andre kombinasjonsmedisiner har dokumentert GINA-definert astmakontroll. GSK vil ut fra dette hevde at "Seretide er den eneste kombinasjonsmedisinen som har dokumentasjon for å oppnå og opprettholde GINA-definert astmakontroll. AZs påstand om det motsatte tilbakevises. 2. "Ca. 80% av pasientene som oppnår kontroll forblir kontrollert på Seretide etter 1 år" AZ påstår under punkt 2 at GSK gir inntrykk av at oppnådd astmakontroll kan opprettholdes i 1 år uten ytterligere intervensjon. Utsagnet "Ca 80 % av pasientene som oppnår kontroll forblir kontrollert på Seretide etter 1 år" er et hentet fra GOAL-studien (Bateman et al 2004), der det i ingressen på side 836 i studien står: " Total control was achieved across all strata... at 1 year... Control was also sustained; the majority of patients who achieved control in phase I were also controlled at the end of phase Il: % across all strata of patients on salmeterol/fluticasone and % on f1uticasone remained well controlled in phase Il " Det bør derfor være liten tvil om at utsagnet i brosjyren har dekning. AZs påstand avvises. 3. Kontakt mellom GSK og AZ: AZ viser til en "lignende" sak fra januar Dette er slett ingen "lignende" sak. Det gjaldt den gang et følgebrev til en kalender, der ordlyden det ble reagert på var "... den eneste kombinasjonsmedisinen som har vist at det er mulig å oppfylle GINA Guidelines... II AZ reagerte naturlig nok på sammensetningen ".. eneste.. mulige.. ", mens vår mening hadde vært ".. eneste.. som har vist..". 8

9 Vi så deres poeng om at betydningen av utsagnet ble helt forskjellig ut fra disse to vinklingene og trakk derfor følgebrevet tilbake. AZ viser også til en tilsvarende sak fra Finland, men da de ikke skriver hva påstanden det ble reagert på der var, er det ikke mulig å kommentere hvorvidt disse er tilsvarende eller ei. Konklusjon: 1. GINA Guidelines definerer astmakontroll entydig ut fra symptomer, lungefunksjonsmålinger og varighet av kontroll 2. GOAL studien, med primært endepunkt astmakontroll i henhold til GINA Guidelines, viser at de fleste pasienter kan oppnå slik kontroll med bruk av Seretide 3. GOAL studien dokumenterer også at et flertall av pasientene hadde kontroll på sin astma (som definert av GINA) ved avslutningen av studieperioden, dvs etter 1 år. 4. Ingen andre kombinasjonspreparater for behandling av astma på markedet i Norge (Symbicort og Inuxair ) har dokumentert astmakontroll i henhold til GINA Guidelines. Rådets kommentarer og konklusjon Saken er behandlet av Dnlf og LMIs Råd for legemiddelinformasjon, i møte M062, 20. april 2009: Seretide er den eneste kombinasjonsmedisinen som har dokumentasjon for å oppnå og opprettholde GINA-definert astmakontroll. Rådet har vurdert saken. Rådet kan ikke se at det er dokumentert at Seretide faktisk er det eneste produktet som tilfredsstiller GINA-guidelines, eller ville kunne tilfredsstille dem. Forutsatt at guidelinene er oppfylt, er Rådet kommet til at fremstillingen uansett er villedende. Dette fordi det gis inntrykk av at Seretide i større grad gir kontroll over astma enn det som er dokumentert for øvrig. Rådet mener brosjyren er å anse som sammenlignende reklame, og slik Rådet ser det er det da nødvendig med dobbeltblinde randomiserte studier hvor både Seretide og konkurrentene er med. Klager gis medhold. Ca 80% av pasientene som oppnår kontroll forblir kontrollert på Seretide etter 1 år Rådet har vurdert og kommet til at utsagnet er trukket lenger enn det som fremgår av referansen. Det forligger ikke dokumentasjon som gjør at påstanden om kontroll kan gjøres til en generell sannhet slik det er gjort her. Det er villedende at astmakontrollen kan opprettholdes så lenge som 1 år, og videre er det feil at astmakontrollen kan opprettholdes uten intervensjon. 9

10 Generelt vil Rådet påpeke at det er uheldig å benytte presensformer når utsagn støtter seg på vitenskapelige studier, fordi det kan gi inntrykk av en mer allmenn rekkevidde enn det er grunnlag for. Klager gis medhold GSK ilegges gebyr kr ,- Rådet imøteser bekreftelse innen 2 uker på at ovennevnte avgjørelse vil bli fulgt. 10