Fra molekyl til marked

Transkript

1 Fra molekyl til marked Finn Myhren, Clavis Pharma Takk til Marit Liland Sandvold og Wenche Rasch for preklinisk og klinisk support 1

2 Moderne medisin er basert på naturmedisin Naturstoffer (mer eller mindre rene) Ekstrakter - konsentrater + For å behandle, helbrede, lindre +/- For å stimulere og ruse - For å skade og drepe Innslaget av naturprodukter i moderne medisin er fortsatt stort 2

3 Medisin i et historisk perspektiv Den første aspirin Hippokrates beskriver ekstrakter av piletrefamilien mot smerte, plager, feber. Også kjent fra Asia og innfødte i Amerika Ebers papyrusen Beskriver 800 medisinske remedier basert på mineraler, plante- og dyre-ekstrakter 0 År 3

4 Medisin tre klassikere Aspirin Sulfonamider Penicilliner Tradisjon Kunnskap Tilfeldigheter Observasjonsevne Tverrfaglighet 4

5 Fra molekyl til medisin et vendepunkt Inntil ca 1940 har kjemiske produkter blitt introdusert som legemidler uten kjennskap til virkningsmekanismer på molekylært nivå. Dette gjelder for eksempel legemidler som aspirin og efedrin som ble utviklet fra naturprodukter, og produkter som klorokin, mepakrin og andre malariamidler som var hentet fra fargestoffindustrien Oppdagelsen av penicillin, påfølgende strukturoppklaring, begynnende mekanismeforståelse, kjemisk modifisering for å optimalisere et lead product og utvikling av avansert produksjonsteknologi kan stå som et eksempel på begynnelsen til en ny æra i medisinutvikling 5

6 Kjemisk strategi - tidslinjer Fra naturen Tilfeldig/planlagt leting etter aktive produkter i et biologisk mangfold Tester alt mot alt Lager mange produkter og tester alt mot alt. Typisk for store selskap. Litt tilfeldig. Fortsatt litt slik for eksempel innen cancer (NCI) Store bibliotek Basert på fast fase syntese Kombinatorisk kjemi. Lager og tester små mengder av et meget stort antall stoffer. Har ikke innfridd forventningene. In silico Computerbasert modellering kjent 3D-struktur av enzymer, reseptorer og naturlige substrater Håp om 100% selektive og spesifikke produkter 6

7 Tidslinjer fra molekyl til medisin - originalprodukt Klinikk Fase I Fase II Fase III Preklinikk Innledende tox/safety Biologisk effekt, in-vitro/in-vivo GLP tox/safety/farmakokinetikk Langtidsstudier Farmasi Metodeutvikling, GMP, analyser, oppskalering, biprodukter File patentsøknad Validering av prosess og analysemetoder Formuleringsutvikling Kjemi Validering av prosess og analysemetoder Oppskalering, GMP, kvalifisering av biprodukter File patentsøknad Metodeutvikling, syntese og analyse Syntese/karakterisering 100mg 5g 100g 5kg 10++ kg API mengde 7

8 Clavis Cancer Drug Pipeline Clavis Pharma Drug Candidate ELACYT solid tumor (iv) Melanoma Colorectal Cancer Additional PhII in planning ELACYT hematology (iv) Leukemia ELACYT oral CP-4126 solid tumors (iv) All comers CP-4126 oral CP-4200 (iv) Exploratory compounds Parent Drug Feasibility Preclinical Clinical Phase I Clinical Phase II Cytarabine CYTOSAR Gemcitabine GEMZAR Not disclosed various + library of more than 250 additional LVT compounds

9 Hvordan ser rollelisten ut i et lite selskap? I et lite selskap vil normalt alle ha flere oppgaver. Det er noen absolutte kjerneområder som må bekles slik jeg har sett det Basal kunnskap om feltet Fagperson på kjemi, farmasi, preklinikk, tox-safety, klinikk Regulatorisk / QA Investor/børs strategi Et lite selskap eller et virtuelt selskap med få eller ingen laboratoriefasiliteter er helt avhengige av eksterne leverandører Kunne kommunisere med leverandører og myndigheter på ekspertnivå Kamp om ressurser produkt/prosjektchampion?

10 Moderne medisinutvikling en tverrfaglig iterativ prosess Jevnlig tilførsel av ny kunnskap/oppdateringer innen alle felt Arbeid både i sekvens og i parallell på vei til målet Lovverk Kjemi/farmasi Medisin Biologi Hvordan prioritere oppgavene fra A til Å iht viktighet og nødvendighet. Fint å ha alle svar og informasjon tidlig, men heller ikke bruke mer ressurser enn nødvendig for tidlig. Hva er riktig nivå til enhver tid? 10

11 Hvordan planlegge og styre en utvikling Guidelines direktiver er det spesielle føringer for ditt prosjekt? Forestående implementeringer? Rådspørre myndighetene (SLV, EMEA, FDA) Vi foreslår å gjøre følgende.. Fordi Er det akseptabelt for SLV etc Får råd, men det er ingen garanti for at det er automatikk senere i godkjenningsprosessen Vitenskaplige rådgivere - styrerepresentanter Kan gi strategiske råd basert på grundig bransjekunnskap Klinisk utviklingsplan faglig og forretningsmessig grunnlag

12 Klinisk plan og registreringsstrategi Standard klinisk løp til fase 3 eller snarvei Orphan Drug liten indikasjon målt i # tilfelle + Pediatrisk bruk Conditional approval (EU), Fast track accelereted approval (USA) meget alvorlige sykdommer uten godt behandlingstilbud Oppnå markedseksklusivitet utover normal beskyttelsesperiode (OD, PED) Sjekk situasjonen for EU/USA/RoW ikke harmonisert

13 Proof of concept til hvilket formål? Er det en omforent oppfatning av hva POC er? Basert på resultater fra in-vitro/in-vivo modeller Ved slutt fase 2 rkedsføringstillatelse ere selskap / spin-off fra morselskap re selskap / spin-off fra morselskap selge budskapet til joint venture investorer kke lisenstakere rsintroduksjon

14 Valg av startpunkt er en utfordring Egengenererte ideer eller innlisensiering? Velg den rette kandidat Er produktet aktivt? Hvordan virker det? Støtter virkings- og bivirkningsprofil fortsatt utvikling? Hvordan treffe den korrekte beslutning basert på et minimum, men likevel tilstrekkelig antall eksperimenter?

15 Prekliniske utfordringer Finnes det etablerte/prediktive modeller? Ofte akademiske samarbeidsgrupperinger Big pharma selger ikke tjenester Skaffe bevis for at vi har et produkt In-vitro og in-vivo effektstudier Forslag til doseringsregime Aktivitetsprofil Mekanismestudier Bivirkninger (forut for formelle GLP sikkerhetsstudier) Understøtte rasjonale for klinisk utviklingsprogram vil myndighetene akseptere at det grunnlag for studier av produktet i mennesker?

16 Samarbeide med eksterne grupperinger - leverandører Utvalgskriterier Tilgang til modeller Erfaring og tilgjengelighet til personalet Pris - leveringsevne Tidslinjer Personkjemi og personlig engasjement Siste nytt er et bevegelig mål Vitenskap Marked

17 Sprikende mål? Når akademia møter industri kan målene avvike Forståelse av den andre parts mål er viktig Vi må skape en vinn-vinn situasjon Industri Fart Patent og hemmelighold Samsvar med regulatoriske krav Regelverk for klinisk prøvning Markedspotensial Godkjenninger Selskapets beslutninger Akademia Grundighet Publikasjoner og presentasjoner Heller vitenskaplig rasjonale enn behov for et nytt produkt Offentlig støtte og finansiering Verifisering av modellsystem

18 Dialog og god kommunikasjon er viktig Mitt produkt Mine vitenskaplige modeller Robotresultater postboks forskning, OK i noen grad Tolkninger og nyvinninger

19 Produksjon og leveranse av produkt I screeningfasen er alt tillatt av kjemikalier og reaksjoner lite fokus på pris og HMS Sikre substans til innledende preklinikk Ved oppskalering på vei til produksjon her starter alvoret Kvalitet (GMP) og kontroll Råvaretilgang og pris produksjonsmetoder Leveringsevne på kort og lang sikt kontrakter og kvalitetsavtaler Back-up produsent(er) Forventet produksjonspris på produktet (COGS) ved lansering Hvor mye er markedet villig til å betale? Har vi et teknisk vellykket produkt, men en økonomisk flause?

20 Patenter og legemidler

21 Patent en nødvendighet i legemiddelutvikling (?) Et patent er en kontrakt med myndighetene som kompensasjon for at oppfinneren skal la oppfinnelsen komme alle til gode. Er alternativet til patent hemmelighold? Et innvilget patent nekter andre å utnytte oppfinnelsen i kommersiell hensikt, men det gir ikke patenteieren automatisk rett til å utøve oppfinnelsen et patent er ikke en godkjenning av et legemiddel. Harmoniserte internasjonale retningslinjer mht gyldighet 20 år fra prioritetsdato Mulighet for forlenget beskyttelse (SPC / Hatch-Waxman (USA)) Snevrere beskyttelse enn originalpatentet Fotnote: Patent = publikasjon for å sikre rettigheter, men også for å ødelegge for andre la søknaden bli offentliggjort, men dropp forsvar og videreføring generer prior art

22 Hva kreves for å få et patent. Hva kan patenteres Nyhet produktet finnes ikke fra før Oppfinnerhøyde ikke opplagt å kunne utlede oppfinnelsen basert på kjent kunnskap (prior art) for en fagperson Nytteverdi industriell anvendbarhet Kjemisk produkt (new chemical entity = NCE) Farmasøytisk produkt Fremstillingsmetoder Terapeutisk bruk

23 Når er det lov å bryte patenter? Et patent kan fritt benyttes til forskning til dels også på vei til fremtidig kommersialisering av nye produkter Kan være OK med utviklingsarbeide og nødvendige studier for fremtidig søknad om markedsføringstillatelse (MT), men ikke OK med produksjon for lager etc. i påvente av MT Ikke harmoniserte internasjonale regler for dette USA er nokså liberal sjekk med lokale rådgivere Freedom to operate (FTO), handlefrihetsanalyse

24 Videre forskning på andres patenter mulighet for nye produkter og patenter 1) Oral 2) Dermal 3) Inhalasjon Farmasøytisk forskning Anvendelsesområde indikasjon 1).. 2).. 3).. Kjemisk forskning R1 seleksjonspatent Underbygges ved sml. preklinikk Y X R2 R1 = < ( ) > R2 = < ( ) > Spesielt gunstig utvalg

25 Fra fase I klinikk til godkjent medisin 25

26 Definisjon klinisk utprøving En systematisk studie av legemidler til mennesker i den hensikt å skaffe til veie eller etterprøve kunnskaper om legemidlenes effekter eller påvirkning av fysiologisk funksjon, interaksjoner, bivirkninger, opptak, fordeling, metabolisme og utskillelse, eller for å studere deres terapeutiske verdi 26

27 Definisjoner og begreper Investigational New Drug Application (IND) Food and Drug Administration (FDA) European Medicines Agency (EMEA) Marketing Authorisation (MA) (Markedsføringstillatelse, MT) New Drug Application (NDA) Health Authorities (HA, e.g. SLV) Institutional Review Board (IRB), Ethical Committee (EC) 27

28 Meget vanskelig to make it Kun 5 av 5000 forbindelser i preklinikk går videre til fase I klinikk 1 av disse 5 som blir testet i mennesker blir godkjent..og dyrt er det også Millions of 2000$ Pre-Clinical Clinical Total Source: DiMasi et al., J Health Economics 2003;22(2):

29 Fase I - III Fase I (Human Farmakologi) Friske frivillige/kreft pasienter (20-80+) Bivirkningsprofil (safety) Dose/Schedule (Recommended dose (RD), Dose Limiting Toxicity (DLT), Maximum Tolerated Dose (MTD) Farmakokinetikk (PK); absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse av drug Effekt data- hvis mulig (Ph II indikasjon) Fase II (Terapeutisk Eksplorativ) pasienter/ spesielle indikasjoner Effekt Dose/regime Bivirkninger Fase III (Terapeutisk Bekreftende) 1000 (færre også mulig) pasienter Bekrefte /dokumenter funn fra fase II Sammenligne med rutinebehandling (Gold standard) Effekt og bivirkninger 29

30 Clinical Trials - from laboratory to medicine chest Years Test population Purpose Success rate Preclinical testing 3.5 5,000 compounds evaluated Phase I Laboratory & animal studies healthy volunteers/ File IND at FDA, cancer pts Assess HA safety in Europe, IRB/EC & biological Safety & activity dosage, schedule, PK 1 Phase II pts. volunteers Evaluate effectiveness, look for side effects File NDA at FDA. MA in EMEA 5 enter trials Phase III pts. volunteers Verify effectiveness, monitor AR from longterm use 30

31 Hvordan bestemme start dose fase I - kreft studier Note for Guidance on the pre-clinical evaluation of anticancer medicinal products (CPMP/SWP/997/96) A dose devoid of severe toxicity in animal studies USA: Regulatory considerations for preclinical development of anticancer drugs; DeGeorge et al /10 of the dose that causes severe toxicity (or death) in 10% of the rodents on a milligram per meter squared basis, provided that this starting dose does not cause serious irreversible toxicity in a non-rodent species 12.5 mg/kg equals 75 mg/m 2, 1/10th is 7.5 mg/m 2 If the dog is more appropriate, the dose should be one sixth of the highest dose tested in non-rodents that does not cause severe, irreversible toxicity 10 mg/kg equals 200 mg/m 2, 1/6th dose is 33.3 mg/m 2 31

32 Studie endepunkt/objektives Primære og sekundære endepunkt Harde endepunkt can be accurately determined are quantifiable do not depend on subjective impressions are accurately reproducible Eks: overlevelse, respons målt med MR/CT, blodparametre Myke endepunkt tend to evoke less confidence subjective may vary within and between observers suspect reproducibility often more clinically relevant Eks: Quality of Life, pasientdagbøker, styrke av bivirkning 32