Kolesterol og Statiner

Transkript

1 Paal Røiri: Kolesterol og Statiner Fører inntak av fett til økt kolesterolnivå i blodet? Er det sammenheng mellom høyt kolesterolnivå, aterosklerose og utvikling av koronarsykdom? Hvordan virker statiner, og hvem bør ta statiner? Debattinnlegg fremlagt for Institutt for Ernæringsforskning, Medisinsk fakultet, Universitetet i Oslo Ajourført ISBN Paal Røiri, Syrenveien 19 B, 0870 Oslo E-post: roeiri@newmedia.no FAX

2 2 Innholdsfortegnelse Side nr. 1 Innledning 3 2 Kolesterol, aterosklerose samt dødeligheten av hjerteog karsykdommer Fører høyt kolesterolnivå i serum til aterosklerose? Fører høyt kolesterolnivå i serum til koronarsykdom? Total kolesterolnivået i serum Hvilke bevis fremlegges for å påvise kausalitet? Hva er realitetene? LDL- og HDLkolesterolnivået i serum 17 3 Statiner 3.1 Hva er statiner? Statinenes virkemåte Bivirkninger av statiner Hvem bør få statiner Tilskudd av omega-3 fettsyrer gunstig Kostnadene for statiner 26 4 Sammendrag av konklusjoner 27 5 Referanser 28 6 Definisjoner og forkortelser 32 Vedlegg A Dokumentasjon av at mettet fett ikke påvirker dødeligheten 33 Vedlegg B Eksempler på leger nevnt på medlemslisten til The International Network of Cholesterol Sceptics 37 Vedlegg C Artikkel i Aftenposten

3 3 1 Innledning Kolesterol har fått stor betydning for medisinsk behandling og kostholds-rådgivning. En vanlig teori forutsetter at inntak av fett (særlig mettet fett), fører til økt kolesterol-nivå i blodet, og at det i sin tur skaper aterosklerose som fører til hjerte- og karsykdommer. I faglitteraturen omtales dette som "the diet-heart idea". Legene er ikke minst av denne grunn opptatt av pasientenes kolesterolnivå, og foreskriver statiner til så mange at kolesterolsenkende legemidler er blitt den mest solgte legemiddelgruppe i Norge. Hvorvidt legene er klar over den meget beskjedne økning i overlevelsestiden som statiner gir, og om de vurderer dette samt forebyggelse av eventuelle events, mot bivirkningene av statiner, er usikkert. Pasientene pålegger seg på sin side en rekke kostholdsbegrensninger som er dårlig begrunnet. Forfatteren 1 gir i dette debattinnlegget en oversikt over en rekke aktuelle problemstillinger i denne forbindelse. Hva angår spørsmålet om fett (særlig mettet fett) fører til økt kolesterolnivå, vises det til punkt 6.2 i forfatterens utredning " Eskimokostholdets betydning for dødeligheten av hjerte- og karsykdommer" der påstanden er grundig tilbakevist (87). (Momentsammendrag i vedlegg A) Debattinnlegget er skrevet så pass omfattende for å gi oversikt over hele problemkomplekset. Innenfor de medisinske fagmiljøene er det en gryende skepsis til "the diet-heart idea". Som et eksempel på en gruppe skeptiske leger vises det til vedlegg B. Legg merke til at hele 12 av de 33 legene er professorer i medisin. Generelt har jeg opplevd at det er vanskelig å få til en åpen debatt innenfor medisinske fagmiljøer om dette temaet. I mars 2003 skrev jeg dette debattinnlegget om «Kolesterol og statiner» og spurte professor Jan I. Pedersen ved Institutt for ernæringsforskning om han ville arrangere et møte hvor vi kunne diskutere temaet nærmere. Jeg ønsket å få med mange medisinstudenter, men en slik diskusjon ønsket ikke Pedersen. Uten min medvirkning skaffet studentene seg likevel en kopi av innlegget, og tre dager senere fikk jeg en e-post fra en i deres fagutvalg, der det ble gitt uttrykk for at de ønsket en slik debatt. Det ble det imidlertid ikke noe av. Beklageligvis er det nok mye prestisje som gjør at det er så vanskelig å få til en åpen og fordomsfri debatt. La et sitat av den russiske forfatteren grev Leo Nikolajevitsj Tolstoj, som sa følgende, illustrere dette: «Jeg vet at de fleste mennesker, inkludert de som uten vanskelighet håndterer de mest komplekse problemer, sjelden kan akseptere selv den enkleste og mest opplagte sannhet hvis det kan føre til at de må innrømme at de konklusjonene de tidligere har meddelt sine kolleger og med stolthet har belært andre med, og som de tråd for tråd har vevd inn i sitt livs vev, er feilaktige.» Legene er heller ikke i stand til å skjære gjennom denne prestisjekampen. Norske leger har for dårlige kunnskaper om ernæring (123). Konklusjonen fra en arbeidsgruppe nedsatt av Det medisinske fakultet ved Universitetet i Oslo er at studenter som utdannes ved det medisinske studium i Oslo får en begrenset presentasjon dels av de ernæringsmessige problemer de vil møte i en medisinsk hverdag, og dels hvordan slik kunnskap skal integreres med de øvrige medisinske behandlingstilbudene. De har for liten kunnskap til at de er i stand til å delta i meningsfylt samarbeid med annet fagpersonell, for eksempel kliniske ernæringsfysiologer. De er ikke satt godt nok i stand til å forstå en aktuell debatt om kosthold, for eksempel i våre 1 Siviløkonom Paal Røiri (født 1932) var fra 1985 og frem til oppnådd pensjonsalder banksjef i Christiania Bank og Kreditkasse. Før dette var han i over 20 år ansatt i Oslo Skinnauksjoner S/L, fra 1974 til 1985 som administrerende direktør og medlem av bedriftens styre. Han var bl.a. visepresident i International Fur Trade Federation, London, og har vært styremedlem i en rekke bedrifter, herunder i Norges Eksportråd i 9 år. Han har publisert mer enn 50 fagpresseartikler.

4 4 medier, eller å være i stand til å vurdere med en kritisk holdning den foreliggende helseinformasjon om kosthold.. (understrekingen er gjort av forfatteren.) Kopi av dette dokumentet finnes på Oslo 5. desember 2004 Paal Røiri 2 Kolesterol, aterosklerose samt dødeligheten av hjerte- og karsykdommer I USA har man et stort program for å redusere kolesterolnivået (1). Programmets primære mål er å redusere low density lipoprotein kolesterol (LDL) i serumet. Dets optimale mål er LDL < 2,6 mmol/l. For primærforebyggelse med maksimum 1 såkalt risikofaktor er målet LDL< 4,1 mmol/l. Disse 2 målene utgjør programmets ytterpunkter. Man har beregnet at det nye programmet omfatter ca. 18 % av den voksne befolkningen. Programmet bygger på at: Høyt kolesterolnivå i serum fører til aterosklerose. Høyt kolesterolnivå i serum fører til koronarsykdom (CHD). De nye amerikanske retningslinjene om å senke kolesterolnivået mer, er basert på to studier, PROVE-IT og REVERSE (1,2). Begge er basert på bristende forutsetninger, og kan derfor ikke sies å ha bevist noe som helst. To ulike statiner (Pravachol og Lipitor) ble benyttet, og effekten ble relatert direkte til statintype, og ikke til graden av kolesterolreduksjon. Å senke kolesterolnivået enda mer er som å jage vindmøller, fordi den vesle gevinsten ved å ta statiner ikke har noe med kolesterolsenkingen å gjøre. Dette kan begrunnes med to observasjoner. For det første kan gevinsten oppnås uansett om kolesterolnivået senkes mye eller lite. Årsaken er at statiner har et antall virkninger som er gunstig for blodårene, men statinenes kolesterolsenkende effekt er ikke en av dem. For det andre er ikke høyt kolesterolnivå en risikofaktor for gamle mennesker. Tvert imot, mange studier har vist at gamle mennesker med lavt kolesterolnivå løper en større risiko for å dø, mens de med høyt nivå lever lengst. Dette faktum nevnes meget sjelden av talsmennene for kolesterolsenking, selv om ca. 90 % av alle kardiovaskulære dødsfall skjer blant folk som er over 60 år. Hvorfor skal man senke kolesterolnivået hos gamle mennesker hvis høyt kolesterolnivå assosieres med å leve lenge? Kan årsaken til at høyt kolesterolnivå synes å være gunstig være at LDL og andre lipider beskytter oss mot bakterie- og virusinfeksjoner (117)? Paul Rosch, MD, President of the American Institute of Stress uttaler: Statiner markedsføres aggressivt av den farmasøytiske industrien og medisinske opinionsledere. De nye retningslinjene ble ikke skrevet av uavhengige forskere, men av medlemmer av det medisinske miljø som har mottatt et stort antall økonomiske bidrag fra den farmasøytiske industrien. Anbefalingene er basert på fordreide statistiske data som forleder leger og publikum om fordelene med statiner. Anbefalingene er designet til å gjøre friske mennesker til pasienter (10). 2.1 Fører høyt kolesterolnivå i serum til aterosklerose? En vanlig teori tilsier at jo høyere blodets kolesterolnivå er, desto raskere utvikler det seg aterosklerose. Det drøftes hvor høyt kolesterolnivået må være for at denne effekten skal inntreffe, men det diskuteres ikke om kolesterol fører til aterosklerose.

5 5 Et faktum som har overbevist mange forskere, er at når radioaktive kolesterolmolekyler injiseres i blodet, så viser de seg på et senere tidspunkt i de forkalkede områdene. Men: Kalsiumsalter som ender opp som nyrestener sirkulerte også tidligere i blodet. Det er imidlertid ikke mulig å forhindre eller eliminere nyrestein ved å senke blodets kalsiumnivå eller ved å senke innholdet av kalsium i kosten. Hvis man holder hyperparatyreoidisme utenfor, skyldes ikke kalsiumstener høyt blodkalsium, fordi nyrestenpasienter ikke har høyere kalsiumnivå enn andre. - Kalsiumsalt i nyresten kommer fra blodet, men man kjenner ikke til hvorfor og hvordan det utfelles som nyresten. Hvilken som helst substans i kroppen er på et eller annet tidspunkt transportert med blodet, men nyrestein, sklerotisk plakk eller andre patologiske tilstander, er ikke nødvendigvis oppstått på grunn av høyt nivå av substanser i blodet. At høyt kolesterolnivå i blodet ikke skaper aterosklerose fremgår av flere studier. (Se to avsnitt lenger ned.) Hvis kolesterolmolekylene som sirkulerer i blodet hadde en tendens til å feste seg på arterieveggene og forårsake aterosklerose bare fordi blodet inneholder flere av dem enn normalt, så ville personer med høyt kolesterolnivå i gjennomsnitt ha mer aterosklerose enn personer med lavt kolesterolnivå. Det er påvist at det er sammenheng mellom kolesterolnivå og alder, og mellom aterosklerose og alder. Så tidlig som i 1936 ble det derimot påvist at det ikke er noen sammenheng mellom kolesterolnivå og aterosklerose. (2) Hvis senere forskere hadde satt seg inn i resultatene fra 1936, er det tvilsomt om noen i dag ville påstått at slik sammenheng eksisterer. Studier med det samme resultat er utført i Canada, India, Polen, Guatemala og USA (114,115,116). Den nyeste av disse er fra 1982, så innvendinger om tvilsom metodebruk og lignende i 1936 er ikke tungtveiende. Figur 1, som er fra studien i 1936, viser at det ikke er noen sammenheng mellom kolesterolnivå og aterosklerose: Figur Lipidinnholdet i aorta er et mål på aterosklerose.

6 6 I Framinghamstudien (se punkt ) fant man imidlertid en sammenheng, men den var så svak at korrelasjonskoeffisienten bare var på 0,36, hvilket er for svakt til å kunne aksepteres etter tradisjonelle statistiske normer. Men: Framinghamforskerne godtok dette som sammenheng! (Studien inneholder ingen rådata om individuelle kolesterolnivåer eller grad av aterosklerose. Den svake korrelasjonen drøftes ikke; det gis ikke en gang en kommentar. Studien er for øvrig usystematisk på andre punkter. For eksempel valgte man bare ut 281 av 914 til undersøkelse, og av disse ble bare 127 (14 % av totalen) obdusert. Rapporten sier ikke noe om utvalgskriteriene.) To studier med tilsvarende design ble utført i Japan, og i begge ble det uttalt at man fant sammenheng mellom kolesterolnivået i blodet og graden av aterosklerose. Men: I den ene studien fant man bare slik sammenheng for personer med lavt eller normalt kolesterolnivå, i det andre bare hos eldre mennesker. (Studiene gjengir ingen individuelle data, bare korrelasjonskoeffisienter, og disse var like lave som i Framinghamstudien. For øvrig ble det ikke forklart hvorfor sammenhengen ikke kan påvises i samtlige grupper. Det er også bemerkelsesverdig at man hos individer med høyt kolesterolnivå fant samme grad av aterosklerose hos unge og gamle, uansett hvilken grad av aterosklerose det var tale om.) Det er påvist at andre forhold enn kolesterolnivået kan ha betydning for utvikling av aterosklerose. Eksempelvis skyldes en vesentlig del av variabiliteten av karotid intimamedia tykkelse (IMT) arvelig forhold (63). IMT er et objektivt mål for tidlig og moderat aterosklerose. Det er utført en rekke studier der kolesterolnivået er sammenlignet med angiografifunn av koronararteriene. Hvis det er en sammenheng mellom kolesterolnivå og aterosklerose, så skal personer med påviste forandringer i koronararteriene ha høyere kolesterolnivå enn personer normalt har. Det er utført et meget stort antall slike studier, men ingen viser en korrelasjonskoeffisient > 0,36. Dette er ikke tilfredsstillende korrelasjon. Disse studiene inkluderer for øvrig pasienter med hyperkolesterolemi og er stort sett utført på unge og middelaldrende pasienter med hjertesykdom. En av de første angiografistudier av aterosklerose i koronararteriene og kolesterolnivået i blodet, fant sted i 1973 (3). Studien viste at 2 av 3 som hadde lavere kolesterolnivå hadde mer aterosklerose, mens dette bare var tilfelle hos 1 av 3 blant de som hadde høyere kolesterolnivå. Samme resultat fremkom i flere etterfølgende studier. Disse resultatene burde ha ført til at man stilte spørsmål ved "the diet heart idea". I 1993 ble det publisert en studie av 335 pasienter (4). Datagrunnlaget i undersøkelsen viser at i gjennomsnitt avvek ikke kolesterolnivået til de som hadde aterosklerose vesentlig fra kolesterolnivået til de som ikke hadde noen progresjon i sin aterosklerose over en periode på to år. Av flere hundre gjennomgåtte angiografiske studier er det bare 17 som redegjør for endringer i koronararteriene og samtidig viser registrerte endringer i totalkolesterol og LDL. Bortsett fra én studie ble det ikke i de øvrige 16 funnet sammenheng mellom kolesterolnivå og grad av aterosklerose. Med én unntagelse ble det ikke funnet noen andre risikofaktorer som har sammenheng med dannelsen av aterosklerose; verken kroppsvekt, røking, HDL eller annen blodlipid. Unntagelsen var to studier som fant signifikant invers sammenheng mellom mengden av fysisk trening og graden av aterosklerose. For å illustrere mangelen på sammenheng mellom kolesterol-nivå og grad av aterosklerose, skal det gis en kommentar om LAARS.

7 7 I LAARS (the LDL-Apheresis Atherosclerosis Regression Study) (5), ble 42 menn med omfattende koronar aterosklerose og kolesterolnivå > 7,97 mmol/l fulgt opp. Trettito av dem hadde arvelig hyperkolesterolemi (kolesterolnivå > 9,00). Samtlige ble behandlet med statinet Zocor. Halvparten av pasientene ble også gitt LDL-aferese. Ved å kombinere statin og LDL-aferese, redusertes kolesterolnivået ytterligere. Med statin sank kolesterolnivået 47 %, mens kombinasjonsgruppen fikk en reduksjon på 62 %, fra 7,75 mmol/l til 2,94. Med en så stor reduksjon i kolesterolnivået var man sikker på at man ikke bare kunne forsinke utviklingen av aterosklerose, men til og med få den reversert. Men: Det var ingen målbar forskjell mellom de to gruppene. Hos ni pasienter i aferesegruppen og 11 i den andre gruppen øket aterosklerosen, mens to respektive fem viste bedring. Det var heller ingen korrelasjon mellom graden av kolesterolsenking og de angiografiske endringene hos den enkelte pasient. Forverring eller forbedring ble observert enten LDL og total kolesterol ble redusert meget, eller når de ble redusert moderat. Mangelen på den ventede sammenhengen burde ha ført til at man stilte spørsmål om kolesterolnivået i det hele tatt er viktig. Forsøkene støtter at: Høyt kolesterolnivå er en risikofaktor for CHD, men ingen årsak som i seg selv krever endring. I Japan er det lite fett i kosten, blodets kolesterolnivå er lavt og risikoen for å få hjerteinfarkt er mye mindre enn i de fleste land. Ut fra dette skulle vanlig teori tilsi at aterosklerose forekommer sjelden. En professor fra Harvard og en fra Sapporo studerte arteriene til japanere og amerikanere (6). På den tid var gjennomsnittlig kolesterolnivå for amerikanerne 5,63 og for japanerne 4,35. I en autopsistudie ble aorta undersøkt hos 659 amerikanere og 260 japanere. Som forventet økte aterosklerosen fra 40 årsalderen og oppover hos begge folkegrupper. Da graden av aterosklerose ble sammenlignet for hver aldersgruppe, var det knapt noen differanse mellom amerikanere og japanere! Mellom 40 og 60 år var amerikanerne litt mer sklerotiske enn japanerne; mellom 60 og 80 år var det ingen forskjell, og over 80 år var japanerne litt mer sklerotiske enn amerikanerne. En lignende studie ble utført med japanere og mer enn amerikanere (7). Man fant at japanerne var mer sklerotiske enn amerikanerne! - Hjerteinfarkt skyldes aterosklerose i koronararteriene, ikke i aorta eller de cerebrale arteriene. Merkelig nok er japanernes koronararterier mindre angrepet av aterosklerose enn amerikanernes. Dette kan kanskje forklare noe av årsaken til at japanerne sjeldnere får hjerteinfarkt enn amerikanerne. Men: Hvis høyt kolesterolnivå forårsaker aterosklerose i arterieveggene skulle man vente at dette oppstår i alle arterier. Er det ikke da mer sannsynlig at aterosklerose forårsakes av noe annet enn kolesterol? For eksempel noe som varierer mellom arteriene, som blodtrykket? Konklusjoner: Høyt kolesterolnivå i blodet fører ikke til aterosklerose. Høyt kolesterolnivå er en risikofaktor for CHD, men ingen årsak som i seg selv krever endring. 2.2 Fører høyt kolesterolnivå i serum til koronarsykdom? Total kolesterolnivået i serum Det er 2 spørsmål som ønskes besvart: Fører høyt kolesterolnivå til CHD? Er det assosiasjon eller kausalitet?

8 Hvilke bevis fremlegges for å påvise kausalitet? In our need to understand, to explain, and to treat, the temptation to impute causality to association is pervasive and hard to resist. It is the most important reason for error in medicine. Petr Skrabanek James McCormick (Forfattere av Follies and Fallacies in Medicine) (8) Framinghamstudien er en av de mest kjente studiene innenfor denne problemstillingen (9). Over mange år fikk et stort antall av innbyggerne i Framingham ved Boston i Massachusetts bl.a. målt sitt kolesterolnivå hyppig. Etter 5 år gjorde man en observasjon som senere er blitt en hjørnestein innenfor vår problemstilling. Deltakerne ble delt inn i tre grupper: Lavt, middels og høyt kolesterolnivå, og man fant at flere i den siste enn de to andre gruppene døde av hjerteinfarkt. Pga. dette trakk man konklusjonen at høyt kolesterolnivå forutsa større risiko for hjerteinfarkt. Det er en rekke eksempler på tilsvarende data. I Osloundersøkelsen fant man følgende bilde av dødelig og ikke-dødelig hjerteinfarkt etter 10 år hos friske menn i alder år, og dette tolkes som bevis for årsakssammenheng mellom kolesterolnivå og risikoen for å utvikle hjerteinfarkt (10): Tabell 1: Totalkolesterol i serum og hjerteinfarkt i løpet av 10 år Totalkolesterol mg/dl Antall undersøkt (under risiko) Hjerteinfarkt i løpet av 10 år Antall Hjerteinfarkt i løpet av 10 år % Relativ risiko < ,5 1, ,8 1, ,6 3, ,7 5, ,6 10,4 > ,0 13,3 Under oppfølgingen av Seven Countries Study etter 25 år fant man følgende bilde, som man anså bekreftet at stigende kolesterolnivå medførte økt risiko for hjerteinfarkt (fig. 2) (11):

9 9 Figur 2 Den forutsigbare effekten av totalkolesterolnivået i serum ble også ansett bekreftet i et av historiens største medisinske studier, the Multiple Risk Factor Intervention Trial, også omtalt som MRFIT (12). I den ble kolesterolnivået hos mer enn middelaldrende amerikanere målt. Seks år senere ble det undersøkt hvor mange av de undersøkte som hadde dødd og hvorfor. De ble fordelt på 10 decilgrupper etter stigende kolesterolnivå. Første decilgruppe omfattet den tiendedelen av mennene som hadde lavest kolesterolnivå; den siste decilgruppen de som hadde høyest kolesterolnivå. Blant personene i den tiende decilgruppen var 4 ganger så mange døde av hjerteinfarkt som i den første decilgruppen. Dette ble tolket som at risikoen for å dø av hjerteinfarkt med kolesterolnivå over 6,78 mmol/l (265 mg/dl) er 413 % større enn med kolesterolnivå < 4,35 (170 mg/dl). Man konkluderte at med serum kolesterolnivå > 6,78 mmol/l er risikoen for å dø av hjerteinfarkt 413 % høyere enn med kolesterolnivå < 4,35 mmol/l Hva er realitetene? De nevnte eksemplene fra Framinghamstudien, Osloundersøkelsen, Seven Countries Study og MRFIT gir umiddelbart inntrykk av at det er årsakssammenheng mellom det totale kolesterolnivået og CHD. Spørsmålet er om det er en assosiasjon eller kausalitet.

10 10 Figur 3 Nærmere studium av dataene fra Framingham gir et annet bilde (13). Av de som 16 år etter studiens start hadde hatt et hjerteinfarkt, hadde ca. halvparten lavt kolesterolnivå. For øvrig hadde ikke man holdt personer med familiær hyperkolesterolemi utenfor materialet. Det ble laget en figur for å vise sammenhengen mellom kolesterolnivå og risikoen for å dø av hjerteinfarkt (fig. 3). På x-aksen er serum kolesterolnivået angitt, på y-aksen prosentandelen av totalen av hvert serumkolesterol punkt. Figuren har en kurve for de som etter 16 år hadde hatt et hjerteinfarkt (193 personer), og en annen for de som ikke hadde hatt det (1.378 personer). Kurvene viser at ca. 40 % av de som hadde hatt et hjerteinfarkt hadde et kolesterolnivå på opp til ca. 220 mg/dl (5,6 mmol/l), mens ca. 30 % av de som ikke hadde fått hjerteinfarkt hadde kolesterolnivå i samme område. Mange tror at de som har hatt hjerteinfarkt nesten alltid har høyt kolesterolnivå. Figuren viser imidlertid at forskjellen er minimal: Nesten halvparten av de som fikk hjerteinfarkt hadde lavt kolesterolnivå. - Kurven over de som hadde hatt hjerteinfarkt har et lite oppsving nederst til høyre. Det representerer de som hadde familiær hyperkolesterolemi. For øvrig er kurvene nesten identiske, bortsett fra at kurven over CHD pasienter er forskjøvet litt mot høyre: Deres totalkolesterolnivå er 5 til 10 % høyere enn verdiene til de som var friske. (NB: Fordi figurens vertikale akse ikke har antall individer, hvilket er vanlig, men prosentandelen av totalen av hvert serumkolesterol punkt,

11 11 representerer ikke arealet under kurvene antall individer, slik at man ikke så lett registrerer at antallet som ikke hadde fått hjerteinfarkt er 7 ganger så stort som antallet som hadde fått det.) 30 år etter de første kolesterolmålingene i Framingham, ble studien fulgt opp (14). Gjennomsnittlig hadde 1 % av alle menn med høyt kolesterolnivå dødd hvert år gjennom de 30 årene. I løpet av de første 10 år hadde en kvart prosent dødd hvert år, og som årene gikk ble andelen som døde naturlig nok høyere hvert år. Blant de med lavest kolesterolnivå døde bare halvparten så mange; og som i nesten alle tidligere studier døde kvinner med lavt kolesterolnivå like ofte som kvinner med høyt nivå. Men, disse tallene omfatter alle dødsårsaker. Det sies ikke noe om dødsfall pga. hjertesykdom! Og vurdering av hjertedødeligheten var hovedhensikten med studien. Så til et annet interessant moment. Det viste seg at for menn over 47 år, fant man ingen forskjell i dødelighet om kolesterolnivået var høyt eller lavt. 48-åringer med lavt kolesterolnivå døde like hyppig som de med høyt kolesterolnivå. Framinghamstudien viser altså at hvis man når 47 års alder, spiller det ingen rolle om kolesterolnivået er lavt eller høyt. Figur 4 viser overlevelseskurver for Framinghamstudiens menn mellom 48 og 57 år. De er inndelt i 4 grupper i henhold til deres serum kolesterolnivå. Legg merke til at de med kolesterolnivå mellom 183 og 222 mg/dl (4,7 og 5,7 mmol/l) befinner seg mellom kurven for de med kolesterolnivå mellom 222 og 261 mg/dl (5,7 og 6,7 mmol/l) og > 261 mg/dl (6,7 mmol/l). De med kolesterolnivå mellom 5,7 og 6,7 mmol/l levde altså lenger enn de med lavere kolesterolnivå! Figur 4

12 12 Serum kolesterolnivået når vanligvis maksimum ved ca. 50 års alder. Det er etter denne alderen at hjerteinfarkt vanligvis inntreffer, med økt hyppighet ved høyere alder. Etter 50 års alderen akselererer også aterosklerose, men de første tegn på aterosklerose kommer mye tidligere, ned mot 20 års alder. Aterosklerotiske lesjoner er en form for betennelse som berører de glatte muskelcellene og de elastiske fibrene i arteriene. Kolesterol er ikke nødvendigvis tilstede i de første stadier, og lesjonene hindrer vanligvis ikke blodstrømmen. Senere, vanligvis etter fylte 50 år, deponeres kolesterol og ulike lipider i lesjonene. Det fører til at de tykner irregulært og forsnevrer lumen. Det er disse opphøyde lesjonene som er farlige fordi de kan blokkere arterienes blodstrøm. Med dette som bakgrunn må man spørre seg hvordan påvisning av høyt kolesterolnivå synes å være farlig i 30-års alder, men ikke etter 47? Hvis høyt kolesterolnivå forårsaker opphøyde lesjoner fordi serum kolesterolnivået er litt høyere enn vanlig, hvorfor er høyt kolesterolnivå en risikofaktor i 30 års alder, når kolesterol sjelden finnes i aterosklerotiske lesjoner og opphøyde lesjoner er sjeldne, men ikke etter 47, den perioden av livet når det er sannsynlig at kolesterol bygges opp i blodårene? La det også være nevnt at < 5 % av alle hjerteinfarkter opptrer før 48 års alder. De fleste som dør er diabetikere eller personer som har et sjeldent genetisk problem. Framinghamfunnene er ikke en sjelden unntagelse. Høyt kolesterolnivå er ikke viktig for australske menn over 74 år heller (15). Zimetbaum og medarbeidere fant også at hverken LDL eller totalkolesterol forutsier risikoen for hjerteinfarkt hos gamle menn (16). Krumholz og medarbeidere fant til og med i sin studie at høyt kolesterolnivå synes å være beskyttende for personer over 70 år (17). I løpet av en fire års periode fikk omtrent dobbelt så mange personer med lavt kolesterolnivå dødelig eller ikke-dødelig hjerteinfarkt sammenlignet med de med høyest kolesterolnivå. Når høyt kolesterolnivå synes å være gunstig for eldre, kan årsaken være at LDL og andre lipider beskytter mot bakterie- og virusinfeksjoner (117)? Etter at disse funnene ble gjort under Framinghamstudiene, skulle man tro at kolesterol- kampanjen ble avlyst. Slett ikke. Det ble hevdet at årsaken til at lavt kolesterolnivå var assosiert med større dødelighet, var at personer med lavt kolesterolnivå døde av andre sykdommer. Men: Studiens resultater motsir denne forklaringen. I den skrev man: De hvis kolesterolnivå hadde sunket av seg selv i løpet av disse 30 årene løp en større risiko for å dø enn de hvis kolesterolnivå hadde økt. For å sitere studien: For hver 1 mg/dl fall i kolesterolnivået, var det en 11 % økning i koronar- og total dødelighet. (14) - Framingham-studiene påviser altså at hvis serum kolesterolnivået synker av seg selv, så øker dødsrisikoen. Til tross for dette skrev the American Heart Association og the National Heart, Lung and Blood Institute i sin felles oppsummering som bar tittelen The Cholesterol Facts (18): Resultatene av Framinghamstudiene indikerer at en 1 % reduksjon. av kolesterol (svarer til en) 2 % reduksjon av CHD-risikoen.!! Studiens tekst sier altså at dødeligheten økte, og med 11 % for hvert mg/dl fall i kolesterolnivået, mens The Cholesterol Facts fastslår at dødeligheten sank!

13 13 I Osloundersøkelsen fant man at graden av aterosklerose korrelerte med kolesterolnivået i blodet. Man hadde imidlertid oversett en aldersforskjell på 20 år mellom de yngste og eldste i studien (19). (I Osloundersøkelsen fremkommer den svake korrelasjonen mellom aterosklerose og kolesterol på flere måter. For eksempel hadde 74 % av personene med normale koronarårer i basalgruppen høyere gjennomsnittlig kolesterolnivå i serum enn 20 % av personene i CHDgruppen som hadde fått to eller tre koronarårer innsnevret. Videre hadde personer med to trange koronararterier i gjennomsnitt lavere kolesterolnivå enn de som hadde en trang åre. Dette betyr at tilfeldigheter kan ha avgjort resultatet. - I en studie publisert 8 år senere, fant man at kolesterolnivået var av mindre viktighet som risikofaktor for slag, og antok at det kom av deltakernes unge alder (64).) - Forfatteren har anmodet om utdypende data fra Osloundersøkelsens sekretariat, men fikk avslag begrunnet med at man ikke kan gi ut tabell-data som ikke er publisert. (Personlig meddelelse (20).) The Seven Countries study (21) er den mest kjente studien av forholdet mellom kolesterolnivået og dødeligheten av hjerte- og karsykdommer. Studiens leder, Ancel Keys, skrev at "sammenhengen er innlysende", og han illustrerte dette med en figur. Hvis man imidlertid tar med alle Keys' data, i stedet for bare de som muliggjør fremstillingen av en jevn kurve, får man følgende figur: Figur 5 Figur 5 viser at enkelte områder innen samme land har meget ulik dødelighet av koronarsykdommer (CHD) selv om kolesterolnivået ikke varierer sterkt. Figur 2 er laget på en slik måte at det ikke viser dette forholdet (22). Hvis Keys hadde funnet en god sammenheng mellom kolesterolnivå og CHD, skulle alle punktene i figuren ligget på eller meget nær en tilnærmet rett linje. - Keys kommenterer for øvrig ikke hvilken faktor det kan være som beskytter innbyggerne på Kreta, men ikke på Corfu; i Dalmatia, men ikke i Slovenia; i Montegiorgio, men ikke i Crevalcore; i Vest-Finland, men ikke i Nord- Karelen; fra CHD. Ingen av de kjente risikofaktorene kan være årsaken, fordi Keys fant at de var tilstede i samme grad i hvert enkelt områdepar.

14 14 Nærmere studium av dataene fra MRFIT gir også et annet bilde (12): Antall døde av hjerteinfarkt var 2.258, eller bare 0,6 %. 494 av de som var i høyeste kolesteroldecil, eller bare 1,3 %, døde av hjerteinfarkt etter 6 år. Av de som var i laveste kolesteroldecil, døde 95, eller 0,3 %, av hjerteinfarkt. Forskjellen i antall dødsfall mellom laveste og høyeste kolesteroldecil var bare 1,3 prosentpoeng. 1,3 % har ikke samme alarmerende effekt som de 413 % påpekt i studien, men begge tall er korrekte fordi 1,3 er 413 % av 0,3. Dødeligheten var høyest i den høyeste kolesteroldecilen. Den inkluderte imidlertid alle personer med arvelig hyperkolesterolemi. De har betydelig høyere kolesterolnivå enn normale personer, og de har ofte alvorlig aterosklerose og kardiovaskulær sykdom i ung alder. Litt mindre enn 1 % av befolkningen har denne sykdommen eller annen arvelig tilstand som påvirker stoffskiftet. Dette betyr at 10 % av personene i denne decilen var unormale sett på denne måten. For øvrig er databehandlingen i studien blitt kritisert. (Antall personer varierer mellom og Fastsettelse av dødsårsak var basert på dødsattester; en metode som medfører usikkerhet, og mellom 6 og 20 % manglet det dødsattest for. En av de deltagende forskningsinstitusjonene hadde forfalsket sine data for å øke antall personer og dermed bevilgningene fra National Institutes of Health.) MONICA (Monitoring of trends and determinants in cardiovascular disease studien) er et gigantisk internasjonalt prosjekt i regi av World Health (Figur 6)

15 15 Organization (23,24). 113 grupper av forskere i 27 land deltok. Også denne studien påviste at det ikke var noen sammenheng mellom kolesterolnivået og dødeligheten av CHD blant personer mellom 30 og 59 år (fig 6). Figur 6 viser eksempelvis at det i Nord-Karelen, Finland, var et gjennomsnittlig kolesterolnivå på 245 mg/dl (= 6,27 mmol/l) og en dødelighet av CHD på > 450 / innbyggere (25). I Fribourg, Frankrike, var også kolesterolnivået 245 mg/dl, men dødeligheten av CHD var bare på 100 / innbyggere. Enkelte har hevdet at franskmennenes lave dødelighet skyldes deres "Middelhavskosthold". Til det er å si at høyt kolesterolnivå og lav dødelighet også ble observert i Augsburg, Tyskland og i Luxembourg. Figur 5 viser for øvrig at innbyggerne på Korfu i Middelhavet har en dødelighet av CHD som er 4 ganger så høy som på Kreta, så "Middelhavskosthold" bringer tydeligvis ikke løsningen. Stikk i strid med " the diet-heart idea" var gjennomsnittlig kolesterolnivå lavere på Korfu. På Kreta og Korfu har for øvrig menn samme gjennomsnittlige høyde og vekt, samme mengde underhudsfett og røkevaner, mens gjennomsnittlig blodtrykk er noe lavere på Korfu enn på Kreta, og 62 % av mennene på Kreta har tungt fysisk arbeid, mot 31 % på Korfu. (108, 109) Keys påviste dette allerede i Av det totale antall dødsfall på Kreta og Korfu pga. CHD, var 90 % på Korfu (p=0,02). Forskjellen kan ikke forklares med forskjeller i serumkolesterol eller kosthold, fordi det ikke eksisterer noen målbar forskjell mellom disse faktorene på Kreta og Korfu, bortsett fra en generell opplysning (måledata foreligger ikke!) om at inntaket av olivenolje var større på Kreta enn Korfu. Franskmenn og engelskmenn i alderen 45 til 64 år er et interessant eksempel på at det ikke er noen kausalitet mellom kolesterolnivå og dødelighet av CHD. For disse nasjonene er de klassiske risikofaktorene for CHD så å si de samme, men dødeligheten av CHD er 280 % høyere blant engelskmenn (26): Tabell 2: De klassiske risikofaktorene for CHD hos franskmenn og engelskmenn samt dødeligheten av CHD Totalkolesterol HDL mmol/l Mmol/l Systolisk blodtrykk mm Hg Kroppsmasseindeks kg/m2 Røkerandel % Inntak mettet fett av totalt kalorininntak % Andel Diabetes II % Dødelighet CHD pr pr. år Frankrike 6,1 1, , , United Kingdom 6,2 1, , I Quebec kardiovaskulærstudien av quebecere i alderen 35 til 64 år over en periode på 12 år, ble det ikke funnet sammenheng mellom kolesterolnivået og dødeligheten av hjerte- og karsykdommer (27). I studien forsøkte man å bortforklare funnet med å anta at det var nødvendig med mer enn 12 år for å kunne påvise skadevirkningene av høyt kolesterolnivå; man ignorerte åpenbart resultatene av Framinghamundersøkelsens 30 års oppfølging. (Som det fremgår av tabell 1 ble en periodelengde på 10 år funnet akseptabel i Osloundersøkelsen.)

16 16 For menn som har hatt hjerteinfarkt er det påvist at etter infarktet har de med lavt kolesterolnivå et nytt infarkt like ofte som de med et høyt kolesterolnivå (25). Flere etterfølgende studier har kommet til samme konklusjon. Maoriene (polynesiere som emigrerte til New Zealand for flere hundre år siden) dør i motsetning til sine fjerne polynesiske slektninger ofte av hjerteinfarkt. Dette gjør de uansett om kolesterolnivået er høyt eller lavt (28). I Russland har man funnet at lavt kolesterolnivå er forbundet med økt risiko for koronar hjertesykdom (29). I studien fant man også at lavt LDL-kolesterolnivå førte til større risiko, og den skyldtes ikke samtidig lavt nivå av HDL-kolesterol (HDL). Tvert imot: De som hadde de laveste verdiene for LDL, hadde de høyeste for HDL. Japanerne er kjent for å ha hatt lavt kolesterolnivå og lav dødelighet av CHD. Studier om dette påviser at japanske emigranter til USA som venner seg til amerikansk fettrik kost, har CHD dobbelt så ofte som japanske emigranter som holder seg til japanske levemåte, men går over til fettrik amerikansk kost (30,31). Det er følgelig noe i den japanske levemåten, og ikke i kostholdet, som beskytter mot CHD. Man pekte på japanernes gruppesamhørighet, gruppeprestasjoner og sosial stabilitet, gjensidig beskyttelse mot følelsesmessig og sosialt stress. Det kan ikke slås fast om disse teoriene er riktige, men studiene viser i alle fall at det ikke er noen sammenheng mellom kolesterolnivået og dødelighet av CHD. For kvinner synes det farligere å ha lavt enn høyt kolesterolnivå. Forette og medarbeidere fant at eldre kvinner med meget høyt kolesterolnivå lever lengst (32). Eldre kvinner med meget lavt kolesterolnivå hadde en dødelighet som var mer enn 5 ganger høyere. Under et seminar arrangert av the National Heart, Lung and Blood Institute, USA, ble alle publiserte studier som berørte risikoen ved høyt og lavt kolesterolnivå gjennomgått, og man kom til samme konklusjon: Dødeligheten var høyere for kvinner med lavt kolesterolnivå enn for kvinner med høyt kolesterolnivå (33). Påstandene fra tilhengerne av the diet-heart idea viser at de mener at høyt kolesterolnivå er farlig for amerikanere, men ikke for canadiere eller russere. Høyt kolesterolnivå hevdes å være farlig for menn, men ikke for kvinner. Det sies å være farlig for friske menn, men ikke for koronarpasienter, og det sies å være farlig for menn i 30 års alderen, men ikke for de som er over 48 år. Og høyt kolesterolnivå kan også være gunstig for eldre mennesker. Slike uoverensstemmelser antyder at sammenhengen mellom høyt kolesterolnivå og koronare hjertesykdommer ikke skyldes noen enkelt årsak. Den mest sannsynlige konklusjon er at høyt kolesterolnivå i seg selv ikke er farlig, men en markør for noe annet. Den omtalte forbindelse mellom serum kolesterolnivået og dødelig CHD er usystematisk og svak. Det er minst 5 andre plausible forklaringer på høyt kolesterolnivå hos personer med CHD: 1. Personer med familiær hyperkolesterolemi er utsatt for en stor risiko for å dø av hjerteinfarkt i ung alder, og de har et signifikant forhøyet kolesterolnivå. (Det er for øvrig en vanlig oppfatning at høyt kolesterolnivå, ved å fremme aterosklerose, er den direkte årsaken til deres vanskeligheter. De vaskulære endringene hos disse er imidlertid ikke

17 17 den samme som de som aterosklerose fører til.) 2. Røking skaper en viss økning i serum kolesterolet, men kan disponere for hjertesykdom på grunn av flere andre mekanismer, som produksjon av frie radikaler, at insulinutskillelsen blir dårligere og at blodets viskositet blir høy (104). Røking kan forårsake hjerteinfarkt og økt kolesterolnivå. 3. Overvekt øker blodkolesterolnivået litt. Overvekt kan forårsake hjertesykdom på grunn av ekstrabelastningen den gir hjertet. 4. Overvekt disponerer for diabetes, som kan forårsake CHD. På denne måten kan overvekt forårsake CHD og forhøyet kolesterolnivå (34). 5. Høyt blodtrykk er også assosiert med høyt serum kolesterolnivå. For høyt blodtrykk, både behandlet og ubehandlet, observeres hos ca. en tredjedel av alle med serum kolesterolnivå > 6,7 mmol/l, men bare hos % av de med kolesterolnivå < 5,6 mmol/l. Høyt blodtrykk eller en av de underliggende årsakene, som stress, kan fremkalle hjerteinfarkt og økt kolesterolnivå (35). Stress, særlig følelsesmessig stress, synes å forårsake den sterkeste økning i kolesterolnivået. En eksamen, blodprøvetaking, kirurgi, konflikter på arbeidssted eller i hjemmet, tap av ektefelle, barn eller nær venn, er eksempler på belastninger som kan føre til at kolesterolnivået øker fra 10 til 50 % (36,37). Stress er for øvrig en viktig årsak til hyperkolesterolemi. En forklaring på at stress kan forårsake økning i kolesterolnivået, kan være at man under stress produserer mer kolesterol i leveren og binyrene fordi kroppen bruker kolesterol for å produsere en rekke stresshormoner. På denne måten kan psykisk stress forårsake et hjerteinfarkt (for eksempel ved en krampe i koronararteriene) og et forhøyet kolesterolnivå. (Vener blir ikke sklerotiske. Kommer det av at blodtrykket i venene er lavt? Hvis en arterie erstattes med en vene, kan venen bli sklerotisk.) Konklusjon: Det er ingen entydig årsakssammenheng (kausalitet) mellom kolesterolnivået og CHD LDL - og HDL kolesterolnivået i serum Inndelingen av kolesterol er i hovedsak i "low density lipoprotein" kolesterol (LDL), "very low density lipoprotein" kolesterol (VLDL, omtales også som triglyserid fordi det har tre fettsyremolekyler bundet til glyserol) og "high density lipoprotein" kolesterol (HDL). LDL omtales som "dårlig kolesterol" og HDL som "godt kolesterol". De inngår i begrepet "total kolesterol". Fordi kolesterol er en alkohol, løses det ikke opp i vann. Denne egenskapen benyttes av kroppens celler til å bygge kolesterol inn i celleveggene for å gjøre cellene vanntette. Vanntette celler hindrer at cellenes interne virksomhet påvirkes av omkringliggende kjemiske endringer. Spesielt viktig er dette for nerver og nerveceller. Ikke minst fordi den største konsentrasjon av kolesterol er i hjernen og andre deler av nervesystemet. Kolesterol omdannes etter behov til livsviktige molekyler som vitamin D, østrogener, testosteron og gallesyrer. Fordi kolesterol ikke oppløses av vann, sirkulerer det i blodet innenfor sfæriske partikler som er sammensatt av fett og proteiner, såkalte lipoproteiner. Lipoproteiner løses opp i vann. På innsiden er det lipider med plass til vannuløselige molekyler som kolesterol. Lipoproteinene transporterer kolesterol i

18 18 blodstrømmen fra et sted i kroppen til et annet. De kategoriseres i henhold til sin tetthet. De mest kjente er HDL og LDL. Hovedoppgaven til HDL er å transportere kolesterol fra det perifere vevet, inklusive arterienes vegger, til leveren. Der blir HDL utskilt sammen med gallen eller benyttet til spesielle formål. LDL s oppgave er hovedsakelig å transportere kolesterol i motsatt retning. Mellom 60 og 80 % av kolesterolet i blodet transporteres med LDL. Bare % transporteres med HDL, mens resten av sirkulerende kolesterol transporteres med andre typer lipoproteiner. Årsaken til at LDL omtales som "dårlig kolesterol" og HDL som "godt kolesterol" er at et antall studier har vist at et HDL-nivå lavere enn normalt samt et LDL-nivå høyere enn normalt assosieres med større risiko for hjerteinfarkt. Sagt på en annen måte: Et lavt HDL/LDL-forhold er en risikofaktor for CHD. En risikofaktor er imidlertid ikke det samme som en årsak. Noe kan provosere frem et hjerteinfarkt og samtidig senke HDL/LDL-forholdet. Som nevnt i punkt vil personer som reduserer sin vekt også redusere sitt LDL-nivå. Samtidig vil HDL-nivået øke (34). Dermed øker HDL/LDL-forholdet. NB: Fedme fører til redusert sensitivitet for insulin, så mye at enkelte får diabetes. Disse er mer utsatt for hjerteinfarkt enn andre. Fedme fører gjerne også til mindre fysisk trening (se nedenfor). Tilhengere av diet-heart teorien mener at økt HDL/LDL-forhold er gunstig; kolesterol skiftes ut fra dårlig til godt. Men er det dette forholdet eller vektreduksjonen som er gunstig? Overvekt forårsaker skadelige forhold. Et av disse er at cellene blir mindre følsomme for insulin, så mye at enkelte utvikler diabetes. Og diabetikere er mer utsatt for hjerteinfarkt enn ikke-diabetikere, fordi aterosklerose og andre vaskulære skader kan inntreffe tidlig hos diabetikere, også hos de med normalt kolesterolnivå. For øvrig skyldes overvekt ofte passivitet, og det predisponerer for hjertesykdom. Overvekt kan med andre ord forårsake hjerteinfarkt av andre årsaker enn et unormalt HDL/LDLforhold, samtidig som overvekt senker HDL/LDL-forholdet. Røking minsker HDL/LDL-forholdet ved at LDL økes og HDL senkes (38). NB: I stedet for HDL/LDL-forholdet bør vi vurdere om ikke røking i seg selv er uheldig. Røking kan fremprovosere et hjerteinfarkt og samtidig redusere HDL/LDLforholdet. Kronisk eksponering av blodårene for produkter fra brennende tobakk og papir er farlig. Fysisk trening øker HDL-nivået og senker LDL-nivået, slik at HDL/LDLforholdet blir gunstigere (39). NB: Treningen utvider blodårene i et veltrenet hjerte, hvilket i seg selv er gunstig, mens et inaktivt liv predisponerer for hjerteinfarkt og samtidig senker HDL/LDL-forholdet. Høyt blodtrykk minsker HDL/LDL-forholdet (35). NB: Høyt blodtrykk induseres av et nervesystem som stimuleres av for mye adrenalin, særlig under stress. Høyt blodtrykk kan derfor føre til et hjerteinfarkt, for eksempel av en adrenalin indusert spasme i koronararteriene, og samtidig senke HDL/LDL-forholdet. Det er ikke godt å vite hva som er "dårlig". Er det å være fet, å røke, ikke å være fysisk aktiv, å ha høyt blodtrykk eller å være i stressituasjoner? Eller er det uheldig å ha mye såkalt "dårlig" kolesterol? Eller begge deler? Er det "godt" å være slank, ikke å røke, drive fysisk trening, å ha normalt blodtrykk og å være følelsesmessig rolig? Eller er det "godt" å ha mye såkalt "godt" kolesterol?

19 19 Risikoen for å få et hjerteinfarkt er større enn normalt for personer med høyt LDLnivå, men det gjelder også personer som er fete, stillesittende, røker, har høyt blodtrykk eller er mentalt stresset. Siden slike individer vanligvis har forhøyede LDL-verdier, er det selvsagt ikke mulig å vite om risikoen skyldes de nevnte risikofaktorene eller forhold som ennå ikke er påvist, eller det høye LDL-nivået alene. Gåten er foreløpig ikke løst. I et stort antall studier er den prognostiske verdien av et høyt HDL-nivå blitt undersøkt, men man har ikke klart å påvise noen slik. Hvis HDL-kolesterol hadde hatt en hjertebeskyttende virkning av virkelig betydning, ville det ikke ha vært nødvendig å bruke store beløp for stadig å demonstrere det om igjen. Tvert imot. Oppfølgingsstudien etter 24 år av den finske gruppen i Seven Countries study viser at dødeligheten stikk i strid med vanlig oppfatning innen vanlig teori var størst blant de med høyest HDL-nivå (40): Tabell 3: Sammenhengen mellom høyt HDL-nivå og CHD-dødsfall Initialt HDL nivå mg/dl Antall CHDdødsfall/1000 menn Helsinki 44,8 81 Vest-Finland 43,2 105 Nord Karelen 47,6 183 Hva angår effekten av LDL kolesterol på CHD er meget få studier publisert. Av de som er publisert er det ikke mulig å finne noen der de presenterte data viser en klar sammenheng mellom LDL og CHD. En meget offisiell gjennomgåelse av dette spørsmålet i Diet and Health, fra National Research Council i Washington DC som antas å være vederheftig, viser til 4 studier: Medalie og medarbeidere (41), Gordon og medarbeidere (42), Watkins og medarbeidere (43) og The Expert Panel (44). Gjennomlesing av disse studiene viser: Medalie og medarbeidere påviser at totalkolesterol, ikke LDL, har sterkest sammenheng med CHD. Gordon og medarbeidere gir ikke grunnlag for sammenheng mellom LDL og CHD. Watkins og medarbeidere drøfter bare HDL. Rapporten fra The Expert Panel bygger på ulike studier. Når man går gjennom disse, viser det seg at bare et av dem viser prediktiv verdi for LDL, men begrenset til menn mellom 35 og 49 år, og til kvinner mellom 40 og 44 år. - Til tross for dette er det flere tilhengere av vanlig teori som konkluderer med at det er en bred sammenheng mellom LDL og CHD. Den eneste forsvarlige konklusjon er at LDL verken er sentralt eller kausalt viktig, LDL har ikke den sterkeste og mest konsistente sammenheng med risikoen for CHD; og LDL har ikke noe direkte forhold til hyppigheten av CHD. Ridker og medarbeidere publiserte i november 2002 en studie over 8 år som omfattet tilsynelatende friske kvinner > 44 år, gjennomsnittsalder 54,7 år, 44 % tok kjønnshormon, 25 % hadde for høyt blodtrykk, 12 % var røkere, 2,5 % var diabetikere, kroppsmasseindeks 25,9 dvs. moderat overvektige (45). Alle events (= dødelige og ikke-dødelige hjerteinfarkt, hjerneslag og utskifting av hjertets koronararterier) ble registrert. Man registrerte både LDL-nivå og C-reaktiv proteinnivå (CRP). I studien uttaler man: Disse observasjonene antyder at fortsatt satsing på LDL-kolesterol som markør for å forutsi risikoen for events ikke vil føre til optimal kartlegging av personer for statinbehandling for primær forebyggelse. Videre at: Store deler av de første events hos kvinner inntreffer hos de som har LDL-verdier under de verdier som det nasjonale kolesterolprogrammet har definert som aktuelle for behandling. (Som nevnt i kapitel 2 har USA et stort program for å redusere kolesterolnivået. Programmets

20 20 primære mål er å redusere LDL kolesterol i serumet. Dets optimale mål er LDL < 2,6 mmol/l. For primærforebyggelse med maksimum 1 risikofaktor er målet < 4,1 mmol/l. Disse 2 målene utgjør programmets ytterpunkter. Ridker og medarbeideres studie viser at 77 % av alle events opptrådte hos kvinner med LDL-nivå < 4,1 mmol/l, og 46 % med LDL-nivå < 3,4 mmol/l.) Det var ingen korrelasjon (r=0,08) mellom LDL-nivå og CRP, men man anbefalte likevel å benytte både høyt LDL-nivå og høy CRP som markører for risiko. Studiens figurer viser imidlertid at den absolutte prosentuelle reduksjonen i antall events ikke øker av denne grunn. I Heart Protection Study (HPS) ble det påvist at statinbehandling også beskytter personer med lavt LDL-nivå mot CHD (68). Det er i strid med the diet-heart idea" at lavt LDL-nivå kan forårsake CHD. Konklusjoner: Høyt totalkolesterolnivå i blodet synes ikke å føre til koronarsykdom Høyt LDL-kolesterolnivå i blodet synes ikke å føre til koronarsykdom 3 Statiner 3.1 Hva er statiner? Statiner er preparater som blant annet senker kolesterolnivået. Mens tidligere preparater bare kunne senke kolesterolnivået %, senkes det av statiner med % eller mer. De beskrives kjemisk som 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-coenzym-A-hemmere. 3.2 Statinenes virkemåte Statinene hemmer kroppens produksjon av mevalonat, som er et forstadium til kolesterol. Når produksjonen av mevalonat reduseres, produserer cellene mindre kolesterol, og blodets kolesterolnivå reduseres. Men, mevalonat er også et forstadium for andre stoffer med viktige biologiske funksjoner, for eksempel ubiquinon (=koenzym Q10). Mens stoffskiftets baner ikke er kjent i detalj, kan reduserte mengder mevalonat muligens forklare hvorfor statiner får muskelcellene til å bli mindre aktive (46), og blodplatene mindre tilbøyelige til å produsere tromboxan (47,48,49). Et av de første trinnene i utviklingen av aterosklerose, er at glatte muskelceller vokser inn i intima. Ved å dele seg livlig presses cellene ut i det omkringliggende vevet. Tromboxan er nødvendig for at blodet skal koagulere. Ved å blokkere glatte muskelcellers og blodplaters funksjon, kan statiner motvirke kardiovaskulær sykdom med minst to mekanismer, som begge er uavhengig av kolesterolnivået, selv om effekten på dødeligheten er meget beskjeden. Statinenes senking av kroppens produksjon av Q10 (50), gjør at Q10-nivået i blodplasma og i blodplatene senkes (51), samt medfører at en rekke funksjoner påvirkes (88-103): Q10 er en kraftig oppløselig lipid antioksidant som finnes i alle cellemembraner, transporteres i blodet av LDL kolesterol og er viktig for mitokondrie ATPproduksjonen. Q10 bidrar til at oksidasjonen av LDL-kolesterol reduseres under oksidativt stress. Q10 regenererer vitamin C og vitamin E. Q10 er involvert i plasma membran oksireduktase aktivitet. Q10 er involvert i cytosolisk glykolyse. Q10 er involvert i aktiviteten i golgikomplekset og lysosomer. Q10 har en viktig funksjon i forbedringen av membranfluiditet. (Fordi statinenes senking av Q10-produksjonen gir så negative konsekvenser, er Food and Drug Administration i Washington anmodet om at all statinemballasje skal merkes med en advarsel om at statininntak betinger daglig inntak av 100 til 200 mg Q10 (52,113). Helsemyndighetene i Canada har pålagt de som markedsfører statiner at de i sin reklame