PREPARATOMTALE. De filmdrasjerte tablettene er hvite eller off-white, ovale og bikonvekse, og merket RL 50 på den ene siden.

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Riluzol Actavis 50 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Én filmdrasjert tablett inneholder 50 mg riluzol. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert De filmdrasjerte tablettene er hvite eller off-white, ovale og bikonvekse, og merket RL 50 på den ene siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Riluzol Actavis er indisert for å forlenge livet eller tiden til assistert ventilasjon hos pasienter med amyotrofisk lateralsklerose (ALS). Kliniske studier har vist at Riluzol Actavis forlenger overlevelsen hos pasienter med ALS (se pkt. 5.1). Overlevelse var definert som pasienter som var i live, ikke intubert for assistert ventilasjon og uten trakeostomi. Det er ingen holdepunkter for at riluzol har effekt på motoriske funksjoner, lungefunksjon, fascikulasjoner, muskelstyrke eller motoriske symptomer. Riluzol har ikke vist effekt ved langt fremskredet ALS. Effekt og sikkerhet av riluzol er kun studert hos pasienter med ALS. Riluzol skal derfor ikke brukes av pasienter med andre typer motornevronsykdommer. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Behandling med Riluzol Actavis bør kun igangsettes av spesialist med erfaring i behandling av motornevronsykdom. Dosering Anbefalt dose til voksne og eldre er 100 mg (50 mg hver 12. time). Ingen signifikant økt effekt kan forventes ved høyere døgndoser. Spesielle pasientgrupper: Pediatrisk populasjon Riluzol anbefales ikke brukt hos barn på grunn av mangelfulle data om sikkerhet og effekt av riluzol ved nevrodegenerative sykdommer hos barn og unge. 1

2 Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Riluzol anbefales ikke til pasienter med nedsatt nyrefunksjon, da studier av gjentatt dosering ikke er utført i denne pasientpopulasjonen (se pkt. 4.4). Eldre Basert på farmakokinetiske data er det ikke behov for spesielle forholdsregler i denne pasientgruppen. Pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3, pkt. 4.4 og pkt. 5.2). Administrasjonsmåte Oral administrering 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i avsnitt 6.1. Leversykdom eller transaminaseverdier høyere enn 3 ganger øvre referanseverdi før start av behandling. Pasienter som er gravide eller ammer. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Nedsatt leverfunksjon: Riluzol bør foreskrives med forsiktighet til pasienter med patologiske leverfunksjonsprøver i anamnesen og hos pasienter med lett forhøyede serumtransaminaser (ASAT, ALAT opptil 3 ganger øvre referansegrense), bilirubin og/eller gammaglutamyltransferase (γ-gt) nivåer. Dersom forhøyede leververdier (spesielt forhøyet bilirubin) foreligger ved baseline, bør behandling med riluzol ikke igangsettes (se pkt. 4.8). På grunn av risikoen for hepatitt, bør serumtransaminaser, inklusive ALAT, måles før og under behandling med riluzol. ALAT bør bestemmes hver måned de første 3 månedene av behandlingen, deretter hver tredje måned det første behandlingsåret og senere periodisk. Ved ALAT-stigning skal målinger gjøres oftere. Riluzol bør seponeres ved ALAT-stigning til 5 ganger øvre referanseverdi eller mer. Det finnes ingen erfaring med dosereduksjon eller gjeninnsetting av riluzol hos pasienter med ALAT-stigning til 5 ganger øvre referanseverdi. Gjeninnsetting av riluzol hos disse pasientene kan derfor ikke anbefales. Nøytropeni: Pasientene bør oppfordres til å melde enhver febril tilstand til behandlende lege. Ved rapport om febril tilstand bør lege kontrollere antall hvite blodlegemer og ved nøytropeni bør riluzol seponeres (se pkt. 4.8). Interstitiell lungesykdom: Tilfeller av interstitiell lungesykdom har blitt rapporter hos pasienter behandlet med riluzol, noen tilfeller var alvorlige (se pkt. 4.8). Dersom respirasjonssymptomer som tørrhoste og /eller dyspné forekommer bør røntgen thorax utføres. Dersom funn tyder på interstitiell lungesykdom må riluzol seponeres umiddelbart. I de fleste rapporterte tilfellene forsvant symptomene etter seponering av legemidlet og symptomatisk behandling. Nedsatt nyrefunksjon: Det er ikke utført studier av gjentatt dosering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2). 2

3 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ingen kliniske studier er utført for å undersøke riluzols interaksjon med andre legemidler. In vitro-studier med humane mikrosomale leverpreparater antyder at CYP 1A2 er hovedisoenzymet som er involvert i den initiale oksidative metabolismen av riluzol. Hemmere av CYP 1A2 (f.eks. koffein, diklofenak, diazepam, nicergolin, klomipramin, imipramin, fluvoksamin, fenacetin, teofyllin, amitriptylin og kinoloner) kan potensielt redusere eliminasjonshastigheten av riluzol, mens induktorer av CYP 1A2 (f.eks. sigarettrøyk, grillet mat, rifampicin og omeprazol) kan øke eliminasjonshastigheten av riluzol. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Riluzol Actavis er kontraindisert (se pkt. 4.3) ved graviditet (se pkt. 5.3). Klinisk erfaring med riluzol hos gravide pasienter mangler. Amming Riluzol Actavis er kontraindisert (se pkt. 4.3) ved amming (se pkt. 5.3). Det er ikke kjent om riluzol utskilles i morsmelk hos mennesker. Fertilitet Fertilitetsstudier på rotter avslørte noe nedsatt reproduksjonsevne og fertilitet ved doser på 15 mg/kg/dag (som er høyere enn terapeutisk dose), muligens på grunn av sedasjon og døsighet (se avsnitt 5.3). Relevansen av dette funnet for mennesker er ukjent. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Pasienter bør gjøres oppmerksom på risikoen for svimmelhet eller vertigo, og bør frarådes å kjøre bil eller betjene maskiner dersom slike symptomer opptrer. Det er ikke utført studier på påvirkningen av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger I kliniske fase III studier, hvor pasienter med ALS ble behandlet med riluzol, var de vanligst rapporterte bivirkningene asteni, kvalme og unormale leverfunksjonsverdier. Bivirkningene listet opp nedenfor er ordnet etter følgende frekvens: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100, <1/10), mindre vanlige ( 1/1000, <1/100), sjeldne ( 1/10 000, <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Sykdommer i blod og lymfatiske organer: Mindre vanlige: anemi Ikke kjent: alvorlig nøytropeni (se pkt. 4.4) Forstyrrelser i immunsystemet: Mindre vanlige: anafylaktoid reaksjon, angioødem Nevrologiske sykdommer: Vanlige: hodepine, svimmelhet, oral parestesi og somnolens Hjertesykdommer: Vanlige: takykardi 3

4 Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Mindre vanlig: interstitiell lungesykdom (se pkt. 4.4) Gastrointestinale sykdommer: Svært vanlige: kvalme Vanlige: diaré, abdominalsmerter, oppkast Mindre vanlige: pankreatitt Sykdommer i lever og galleveier: Svært vanlige: unormale leverfunksjonsprøver* Økt alaninaminotransferase ble vanligvis observert innen 3 måneder etter behandlingsstart med riluzol; de var vanligvis forbigående og nivåene sank til under 2 ganger øvre referanseverdi etter 2 til 6 måneder mens behandlingen pågikk. Disse økte verdiene kan assosieres med gulsott. Hos pasienter (n=20) i kliniske studier med økt ALAT på mer enn 5 ganger øvre referanseverdi ble behandlingen seponert og nivåene gikk tilbake til mindre enn 2 ganger øvre referanseverdi innen 2 til 4 måneder i de fleste tilfeller (se pkt. 4.4.). Ikke kjent: hepatitt Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Svært vanlige: asteni Vanlige: smerter * Data fra studier indikerer at asiatiske pasienter kan være mer utsatt for unormale leverfunksjonsverdier 3,2 % (194/5995) av asiatiske pasienter og 1,8 % (100/5641) av kaukasiske pasienter. Melding av mistenkte bivirkninger Kontakt lege, apotek eller sykepleier dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens Legemiddelverk: Ved å melde fra om bivirkninger bidrar du med informasjon om sikkerheten ved bruk av dette legemidlet. Field Code 4.9 Overdosering Nevrologiske og psykiatriske symptomer, akutt toksisk encefalopati med stupor, koma og methemoglobinemi er blitt rapportert i enkelttilfeller. Ved tilfeller av overdosering skal symptomlindrende og understøttende behandling gis. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Andre midler med virkning på nervesystemet, ATC-kode: N07XX02. Virkningsmekanisme Til tross for at patogenesen ved ALS ikke er fullstendig kjent, er det foreslått at glutamat (den primære eksitatoriske nevrotransmitter i sentralnervesystemet) spiller en rolle for celledød forbundet med sykdommen. Riluzol antas å virke ved å hemme prosesser hvor glutamat er involvert. Virkningsmekanismen er uklar. 4

5 Klinisk effekt og sikkerhet I en studie ble 155 pasienter randomisert til å motta riluzol 100 mg/dag (50 mg to ganger daglig) eller placebo, og fulgt i måneder. Overlevelse som definert i pkt. 4.1, andre avsnitt, var signifikant forlenget hos pasienter som fikk riluzol sammenlignet med dem som fikk placebo. Median overlevelsestid var henholdsvis 17,7 måneder for riluzol versus 14,9 måneder for placebo. I en dose-respons studie ble 959 pasienter med ALS randomisert til en av fire behandlingsgrupper med henholdsvis riluzol 50, 100, 200 mg/dag eller placebo, og ble fulgt i 18 måneder. Overlevelsen var signifikant høyere hos pasienter behandlet med riluzol 100 mg/dag sammenlignet med dem som fikk placebo. Effekten av riluzol 50 mg/dag var ikke statistisk signifikant sammenlignet med placebo, og effekten av 200 mg/dag var i hovedsak sammenlignbar med 100 mg/dag. Median overlevelsestid var henholdsvis 16,5 måneder for riluzol 100 mg/dag versus 13,5 måneder for placebo. I en parallellgruppe-studie med formål å undersøke effekt og sikkerhet av riluzol hos pasienter med langt fremskreden sykdom, var overlevelse og motorisk funksjon i riluzolgruppen ikke signifikant forskjellig fra placebo. Hoveddelen av pasientene hadde en vitalkapasitet < 60 %. I en dobbeltblind, placebokontrollert studie av effekt og sikkerhet av riluzol hos japanske pasienter, ble 204 pasienter randomisert til å motta 100 mg/dag (50 mg to ganger daglig) eller placebo, og ble fulgt i 18 måneder. I studien ble effekt målt ved manglende evne til å gå uten hjelp, tap av funksjonsevne i øvre ekstremiteter, trakeostomi, behov for kunstig ventilasjon, sondeernæring samt død. Overlevelse uten trakeostomi hos pasienter i riluzolgruppen var ikke signifikant forskjellig fra placebo. Imidlertid var studiestyrken lav med hensyn til muligheten av å oppdage forskjeller mellom behandlingsgruppene. En meta-analyse hvor denne og de overnevnte studiene inngår, viser en mindre markant effekt av riluzol på overlevelse sammenlignet med placebo, men forskjellene er fortsatt statistisk signifikante. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Farmakokinetikken av riluzol er undersøkt hos friske frivillige menn etter orale enkeltdoser på mg og ved gjentatt oral dosering av mg to ganger daglig. Plasmanivåene øker lineært med dosen, og den farmakokinetiske profilen er ikke doseavhengig. Ved gjentatt dosering (10 dagers behandling med 50 mg riluzol to ganger daglig) akkumuleres uforandret riluzol til omtrent det dobbelte og steady-state plasmanivåer oppnås på mindre enn 5 dager. Absorpsjon Riluzol absorberes raskt etter oral administrering med maksimal plasmakonsentrasjon innen minutter (Cmax=173 ± 72 ng/ml). Ca. 90 % av dosen absorberes og absolutt biotilgjengelighet er 60 ± 18 %. Hastigheten og graden av absorpsjon reduseres når riluzol gis samtidig med mat med høyt fettinnhold (reduksjon av Cmax med 44 % og AUC med 17 %). Fordeling Riluzol har en uttalt distribusjon i hele kroppen, og er vist å krysse blod-hjerne barrieren. Distribusjonsvolumet av riluzol er 245 ± 69 1(3,4 1/kg). Riluzol er ca. 97 % er proteinbundet, hovedsakelig til serumalbumin og lipoproteiner. BiotransformasjonHovedkomponenten i plasma er uforandret riluzol som metaboliseres i høy grad av cytokrom P450 med påfølgende glukuronidering. In vitro-studier med humane leverpreparater viser at det hovedsakelig er isoenzymet cytokrom P450 1A2 som bidrar til metabolismen av riluzol. Metabolittene som identifiseres i urin, er tre fenolderivater, ett ureidoderivat samt uforandret riluzol. Riluzol metaboliseres hovedsakelig først ved oksydering via cytokrom P450 1A2 til N-hydroxy-riluzol (RPR112512), som er den viktigste aktive metabolitten. Denne metabolitten blir så hurtig konjugert til O- og N-glukuronider. 5

6 Utskillelse Halveringstiden varierer fra 9 til 15 timer. Riluzol skilles hovedsakelig ut via urinen. Ca. 90 % av dosen utskilles i urin. Glukuronider utgjør mer enn 85 % av metabolittene som gjenfinnes i urin. Kun 2 % av riluzol-dosen gjenfinnes uforandret i urinen. Spesielle pasientgrupper Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Det er ingen signifikante forskjeller i farmakokinetiske parametere mellom pasienter med moderat eller alvorlig kronisk nyreinsuffisiens (kreatininclearance ml/min) og friske frivillige etter en oral enkeltdose på 50 mg riluzol. Eldre: Farmakokinetiske parametere for riluzol etter gjentatt dosering (4,5 dager med 50 mg riluzol gitt to ganger daglig) er upåvirket hos eldre pasienter (> 70 år). Pasienter med nedsatt leverfunksjon: AUC for riluzol etter oral enkeltdose 50 mg øker med en faktor på ca. 1,7 hos pasienter med mild kronisk leversvikt og med en faktor på ca. 3 hos pasienter med moderat kronisk leversvikt. Etnisk opprinnelse: En klinisk studie utført for å evaluere farmakokinetikken til riluzol og dens metabolitt N-hydroksyriluzol etter gjentatt oral administrering to ganger daglig i 8 dager på 16 friske, voksne japanske og 16 kaukasiske menn, viste en lavere eksponering for riluzol i den japanske gruppen (Cmax 0,85 [90 % CI 0,68-1,08] og AUCinf 0,88 [90 % CI 0,69-1,13]) og lignende eksponering for metabolitten. Den kliniske betydningen av disse resultatene er ikke kjent. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Riluzol viste ikke noen karsinogene egenskaper i verken rotter eller mus. Standard gentoksisitetstester utført med riluzol var negative. Testene med riluzols aktive hovedmetabolitt, ga positive resultater i to in vitro-tester. Omfattende testing i sju andre standard in vitro- og in vivo-tester viste ikke genotoksisk potensial for metabolitten. På grunnlag av disse resultatene, og tatt i betraktning de negative karsinogenitetsstudiene utført med riluzol i mus og rotte, vurderes den genotoksiske effekten av metabolitten ikke å være relevant for menneske. Reduksjon i erytrocyttparametere og/eller endringer i leverparametere ble inkonsistent sett i subakutte og kroniske toksisitetsstudier i rotte og ape. Hemolytisk anemi ble observert i hund. I én toksisitetsstudie med hunnrotter ble det hyppigere observert fravær av corpus luteum i ovariene til hunnrottene i behandlet gruppe sammenlignet med kontrollgruppen. Dette enkeltstående funnet er ikke observert i noen andre studier eller art. Alle disse funn ble sett ved doser som var 2-10 ganger høyere enn den humane dose på 100 mg/dag. Fertilitetsstudier i rotte har vist noe forsinket reproduksjonsevne og fertilitet ved doser på 15 mg/kg/dag (som er høyere enn terapeutisk dose), muligens pga. sedasjon og døsighet. Hos drektige rotter er det funnet at 14 C- riluzol passerer placenta til fosteret. Hos rotter er det vist at riluzol minker drektighetsraten og antall implantasjoner ved eksponeringer som tilsvarte minst det dobbelte av den systemiske eksponeringen hos mennesker under klinisk behandling. Ingen misdannelser er sett i reproduksjonstoksiske dyrestudier. Hos diegivende rotter ble 14 C-riluzol påvist i melk. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer 6

7 Tablettkjerne: Kalsiumhydrogenfosfat, vannfritt Maisstivelse, pregelatinisert Krysskarmellosenatrium Silika, kolloidal vannfri Magnesiumstearat Drasjering OPADRY AMB hvit 03F28689 bestående av: Hypromellose Makrogol 6000 Titandioksid (E171) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Blisterpakninger (aluminium/aluminium): Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. Blisterpakninger (aluminium/pvc): Oppbevar blisterpakningen i ytteremballasjen for å beskytte mot sollys. Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Blisterpakninger (aluminium/aluminium) eller blisterpakninger (aluminium/pvc), pakningsstørrelser 28, 30, 56 og 60 filmdrasjerte tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur Hafnarfjordur Island 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (-NUMRE) MTnr DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE 7

8 / OPPDATERINGSDATO