Hver spray leverer 0,07 ml oppløsning som inneholder østradiol ekvivalent til 150 mikrogram østradiolhemihydrat.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN AERODIOL 150 mikrogram/dose,nesespray, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver spray leverer 0,07 ml oppløsning som inneholder østradiol ekvivalent til 150 mikrogram østradiolhemihydrat. For hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Nesespray, oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Hormonsubstitusjonsterapi (HRT) for symptomer på østrogenmangel hos post menopausale kvinner. Erfaringen med behandling av kvinner eldre enn 65 år er begrenset. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte NASAL BRUK Anbefalt startdose er 150 µg (1 dusj) i et nesebor. Etter 2 eller 3 sykluser kan dosen reguleres i samsvar med kliniske symptomer: Den vanlige vedlikeholdsdosen er 300 µg (2 dusjer) per 24 timer, dvs. 1 dusj i hvert nesebor en gang daglig. Hvis symptomer på østrogenmangel vedvarer, kan antall sprayer økes opp til 3 eller 4 per dag (450 eller 600 µg), i delte doser, morgen og kveld. I tilfelle tegn på hyperøstrogenisme slik som ømme bryster, oppblåst mage, angst, nervøsitet eller aggressivitet, skal dosen reduseres til 1 spray (150 µg) daglig. For initiering og fortsettelse av behandling av postmenopausale symptomer, må laveste effektive dose for kortest varighet (se også pkt. 4.4) brukes. AERODIOL kan administreres som syklisk eller kontinuerlig behandling:

2 Sykliskbehandling: AERODIOL brukes syklisk med en varighet på 21 til 28 dager, etterfulgt av en 2- til 7-dagers behandlingsfri periode. Kontinuerligbehandling: AERODIOL administreres daglig uten opphold i behandlingen. Kontinuerlig (ikke syklisk) behandling kan være indisert hos hysterektomiserte kvinner, og i tilfeller der symptomer på østrogenmangel oppstår i den behandlingsfrie perioden. For ikke-hysterektomiserte kvinner anbefales det at progestogenbehandling kombineres med AERODIOL, og dekke minst 12 dager per syklus for å unngå østrogenindusert endometriehyperplasi (se pkt. 4.4). Sekvensiell progestogenbehandling må administreres som følger: hvis AERODIOL administreres syklisk, vil et progestogen tilsettes østradiol i minst de 12 siste dagene av behandlingen.derfor skal ikke hormoner tas i løpet av den behandlingsfrie perioden i syklusen. hvis AERODIOL administreres kontinuerlig, anbefales det at pasienten tar et progestogen i minst 12 dager hver måned. I begge tilfeller oppstår som regel mellomblødninger når man slutter med progestogen. Med mindre det på forhånd er blitt stilt en diagnose for endometriose, er det ikke anbefalt å tilføye progestagen hos hysterektomiserte kvinner. Pasienter som bytter fra et annet syklisk eller kontinuerlig sekvenspreparat, skal fullføre syklusen, og kan deretter bytte til AERODIOL uten avbrudd i behandlingen. Pasienter som bytter fra et kontinuerlig kombinasjonspreparat, kan starte behandlingen når som helst. Klargjøring av sprayflasken: før sprayflasken tas i bruk for første gang må den klargjøres ved å trykke pumpen hardt ned 3 ganger. Flasken skal holdes vertikalt under administreringen. Hodet bøyes litt forover og sprayspissen settes i tur og orden i hvert nesebor. Deretter trykkes pumpen. Pasienten må ikke puste inn under spraying, og heller ikke pusse nesen rett etterpå. I tilfelle svært tilstoppet nese kan AERODIOL midlertidig administreres via oralslimhinnene ved å administrere via øvre gingiva sulcus. I slike tilfeller skal den vanlige dosen fordobles. Pasienter med rennende nese skal pusse nesen før AERODIOL administreres. Doseringen skal fortrinnsvis skje til samme tidspunkt hver dag. Dersom man glemmer å ta en dose, kan man ta den på ethvert tidspunkt frem til neste planlagte dose, men man må ikke ta en dobbel dose. Ved å glemme en dose øker man risikoen for mellomblødninger og spotting. Forholdet risiko/fordel skal reevalueres regelmessig for å justere behandlingen om nødvendig:

3 så lenge behandlingen med AERODIOL varer når man skifter fra en annen hormonbehandling til AERODIOL. 4.3 Kontraindikasjoner - Kjent, tidligere eller mistanke om brystkreft, - Kjent eller mistanke om østrogenavhengige, maligne tumorer (f.eks. endometriecancer), - Ikke diagnostisert genital blødning, - Ubehandlet endometriehyperplasi, - Tidligere idiopatisk eller aktuell venøs tromboemboli (dyp venetrombose, lungeemboli), - Aktiv eller nylig arteriell tromboembolisk sykdom (f.eks. angina, myokardinfarkt), - Akutt leversykdom, eller tidligere leversykdom så lenge leverfunksjonsprøvene ikke er blitt normale igjen, - Kjent overfølsomhet overfor østradiolhemihydrat eller et eller flere av hjelpestoffene, - Porfyri. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler For behandling av post menopausale symptomer skal HRT bare initieres for symptomer som har en negativ innvirkning på livskvaliteten. I alle tilfeller må man foreta en nøye vurdering av fordeler/risiko minst en gang i året, og HRT må bare fortsettes når fordelene er større enn risikoen. Medisinsk undersøkelse/oppfølging - Før man starter eller reinstituerer HRT, må det utføres en fullstendig personlig og familiehistorisk medisinsk undersøkelse. Den fysiske undersøkelsen (både bekken og bryster) skal veiledes av dette og kontraindikasjonene og forsiktighetsreglene vedrørende bruk. Under behandlingen anbefales periodevise kontroller med en hyppighet og type som er tilpasset den enkelte kvinnen. Kvinnene skal opplyses om hvilke forandringer i brystene de skal gjøre lege eller sykepleier oppmerksom på. Undersøkelser, også mammografi, skal utføres i henhold til gjeldende akseptert screening-praksis, modifisert til de kliniske behovene til den enkelte pasienten. Tilstander som krever overvåking - Hvis noen av de følgende tilstandene er tilstede, har skjedd tidligere og/eller blitt forverret ved graviditet eller tidligere hormonbehandling, må pasienten overvåkes nøye. Man må ta hensyn til at disse tilstandene kan gjenoppstå eller forverres ved behandling med AERODIOL, og spesielt: leiomyoma (uterine fibroider) eller endometriose, tidligere eller risikofaktorer for tromboemboliske sykdommer (se nedenfor), risikofaktorer for østrogenavhengige tumorer, f.eks. første grads arvelighet for brystkreft, hypertensjon, leversykdommer (f.eks. leveradenom), diabetes mellitus med eller uten vaskulære komplikasjoner, kolelitiasis, migrene eller (kraftig) hodepine, systemisk lupus erythematosus, tidligere endometriehyperplasi (se nedenfor),

4 epilepsi, astma, otosklerose, tilbakevendende epistakse. Grunner for øyeblikkelig opphør av behandling : Behandlingen skal avbrytes dersom det oppdages en kontraindikasjon og i følgende tilfeller: gulsott eller sviktende leverfunksjon betydelig økning av blodtrykket begynnende hodepine av migrenetype graviditet Endometriehyperplasi Risikoen for endometriehyperplasi og karsinom øker når østrogen administreres alene over lengre tid (se pkt. 4.8). Behandling med et progestagen i minst 12 dager per syklus hos ikke-hysterektomiserte kvinner reduserer denne risikoen kraftig. For doser på 450 µg/d og 600 µg/d, er endometriesikkerheten ved tilførte gestagener ikke studert. Mellomblødninger og spotting kan forekomme i løpet av de første månedene av behandlingen. Dersom mellomblødninger og spotting forekommer etter lengre tids behandling eller fortsetter etter at behandlingen er blitt seponert, må grunnen til dette undersøkes, noe som vil kunne innebære endometriebiopsi for å utelukke endometriemalignitet. Østrogenstimulering alene kan føre til premalign eller malign forandring i residuelt endometriosefoci. Derfor må det vurderes å tilføye progestagener til hormonsubstitusjonsterapien hos hysterektomiserte kvinner på grunn av endometriose, og spesielt hvis det kjent at de har residuell endometriose. Brystkreft Et randomisert, placebokontrollert forsøk, WHI (Women s Health Initiative study) og epidemiologiske studier, inkludert MWS (Millon Women Study), har rapportert om høyere risiko for brystkreft hos kvinner som tar østrogener, kombinasjoner av østrogen-progestagen eller tibolon for HRT over flere år (se pkt. 4.8). For alle HRT blir risikoen tydelig etter et par års bruk og øker varigheten av behandlingen, men går tilbake til normalt igjen i løpet av få (høyst fem) år etter avsluttet HRT-behandling. I MWS var den relative risikoen for brystkreft med konjugert hesteøstrogen (CEE) eller østradiol (E2) stor når et progestagen ble tilført, enten sekvensielt eller kontinuerlig, og uavhengig av type progestagen. Det var ingen tegn på en forskjell i risikoen mellom de ulike administrasjonsmåtene. I WHI-studien var det kontinuerlige, kombinerte hesteøstrogen- (CEE) og MPA(medroksyprogesteronacetat)-produktet som ble brukt, assosiert med brystkreft som var noe større i størrelse og som oftere hadde lokale lymfenodemetastaser sammenlignet med placebo.

5 HRT, spesielt kombinert østrogen-progestagen-terapi, øker tettheten på mammografibilder, noe som kan gjøre radiologisk deteksjon av brystkreft vanskeligere. Venøs tromboemboli HRT er forbundet med en høyere relativ risiko for å utvikle venøs tromboemboli (VTE), dvs. dyp venetrombose eller lungeemboli. Et randomisert, kontrollert forsøk og epidemiologiske studier fant to til tre ganger høyere risiko for brukere sammenlignet med ikke-brukere. For ikke-brukere er det estimert at antallet tilfeller med VTE som vil forekomme over en 5-årsperiode er på ca. 3 per 1000 kvinner i alderen år, og 8 per 1000 kvinner mellom år. Det er antatt at det hos friske kvinner som bruker HRT i 5 år, så vil antallet ekstra tilfeller med VTE over en 5-årsperiode være på mellom 2 og 6 (beste estimasjon = 4) per 1000 kvinner i alderen år, og mellom 5 og 15 (beste estimasjon = 9) per 1000 kvinner mellom år. Slike tilfeller oppstår mer sannsynlig i det første året med HRT enn senere. Generelt kjente risikofaktorer for VTE inkluderer personlig historie eller familiehistorie, alvorlig fedme (kroppsmasseindeks > 30 kg/m²) og systemisk lupus erythematosus (SLE). Det finnes ikke alminnelig enighet om rollen til åreknuter i VTE. Pasienter med tidligere VTE-historie eller kjente trombofile tilstander har økt risiko for VTE. HRT kan fortsterke denne risikoen. Personlig eller sterk familiehistorie med tromboemboli eller gjentatte spontanaborter må undersøkes for å kunne ekskludere predisponering for trombofili. Før en nøye evaluering av trombofile faktorer er foretatt, eller antikoagulerende behandling er påbegynt, skal bruk av HRT hos slike pasienter betraktes som kontraindisert. Kvinner som allerede får antikoagulerende behandling, krever nøye vurdering av fordel-risiko ved bruk av HRT. Risikoen for VTE kan midlertidig øke ved langvarig immobilisering, større traume eller større kirurgisk inngrep. Som hos alle post -operative pasienter må man være omhyggelig med å treffe profylaktiske tiltak for å hindre VTE etter kirurgisk inngrep. Der langvarig immobilisering sannsynligvis følger elektiv kirurgi, særligabdominal eller ortopedisk kirurgi på de nedre ekstremitetene, må man overveie å midlertidig stanse HRT fire til seks uker tidligere, dersom dette er mulig. Behandling skal ikke gjenopptas før kvinnen er fullstendig mobilisert. Hvis det utvikles VTE etter at behandlingen er påbegynt, må legemidlet stanses. Pasienter må få beskjed om å kontakte legen umiddelbart når de merker et mulig tromboembolisk symptom (f.eks. smertefull opphovning i benet, plutselig smerte i brystkassen, dyspné). Koronararteriesykdom Det finnes ingen bevis fra randomiserte, kontrollerte forsøk på kardiovaskulære fordeler med kontinuerlig kombinerte, konjugerte østrogener og MPA. To brede, kliniske forsøk (WHI og HERS, dvs. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) viste en mulig økt risiko for kardiovaskulær morbiditet i det første året de ble brukt, og ingen generell fordel. For andre HRT-produkter finnes bare begrensede data fra randomiserte, kontrollerte forsøk som har undersøkt effektene på kardiovaskulær morbiditet eller mortalitet. Derfor er det usikkert om disse resultatene også kan brukes for andre HRTprodukter.

6 Slag Et bredt, randomisert, klinisk forsøk (WHI-forsøk) fant, som sekundært endepunkt, en økt risiko for iskemisk slag hos friske kvinner i løpet av behandlingen med kontinuerlig kombinerte, konjugerte østrogener og MPA. For kvinner som ikke bruker HRT, er det antatt at antallet slagtilfeller som vil forekomme i løpet av en 5-årsperiode, er på omtrent 3 per 1000 kvinner i alderen mellom år, og 11 per 1000 kvinner mellom år. Det antas at for kvinner som bruker konjugerte østrogener og MPA i 5 år, vil antallet ekstra tilfeller være på mellom 0 og 3 (beste estimasjon = 1) per 1000 brukere i alderen mellom år, og mellom 1 og 9 (best estmasjon = 4) per 1000 brukere i alderen år. Det er ukjent om disse resultatene også kan brukes for andre HRT-produkter. Ovariekreft Langtidsbruk (minst 5-10 år) av HRT-produkter inneholdende østrogen alene hos hysterektomiserte kvinner har blitt forbundet med en økt risiko for ovariekreft i enkelte epidemiologiske studier. Det er usikkert om langtidsbruk av kombinert HRT gir en annen risiko enn produkter som kun inneholder østrogen. Andre tilstander Østrogener kan forårsake væskeretensjon, og derfor må pasienter med kardial eller renal svikt observeres nøye. Pasienter med terminal nyresvikt må observeres meget nøye da det antas at nivået av sirkulerende østradiol i AERODIOL økes. Kvinner med kjent hypertriglyceridemi skal kontrolleres nøye under østrogen- eller hormonsubstitusjonsterapi da det er rapportert om sjeldne tilfeller av høye plasmatriglyceridstigninger som fører til pankreatitt, under østrogenbehandling med denne tilstanden. Østrogener øker tyroksinbindende globulin (TBG) og fører til økt totalkonsentrasjon av sirkulerende thyroideahormon, målt som proteinbundet jod (PBI), T4-nivået (målt ved kolonne eller radioimmunoassay) eller T3-nivået (målt ved radioimmunoassay). T3-resinopptaket er nedsatt som følge av økt TBG-nivå. Konsentrasjonen av fritt T4 og fritt T3 er uendret. Konsentrasjonen av andre bindende proteiner kan være økt i serum, f.eks. kortikoidsteroidbindende globulin (CBG) og kjønnshormonbindende globulin (SHBG), noe som fører til økt konsentrasjon av hhv. sirkulerende kortikosteroid og sirkulerende steroid kjønnshormon. Fri eller biologisk aktiv hormonkonsentrasjon er uendret. Andre plasmaproteiner kan være økt (angiotensin/reninsubstrat, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin). Det er intet konkluderende bevis på bedring av kognitiv funksjon. Det er noen funn fra WHIstudien på økt risiko for mulig demens hos kvinner som begynner å bruke kombinert CEE og MPA etter 65 år. Det er ikke kjent om disse funnene gjelder for yngre post menopausale kvinner eller andre HRT-produkter. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Kombinasjoner som krever forholdsregler for bruk:

7 Enzyminduksjon: Metabolismen av østrogener kan bli økt ved samtidig bruk av substanser som er kjent for å indusere legemiddel-metaboliserende enzymer, spesielt cytokrom P450-enzymer som antikonvulsiva (f.eks.karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) og antiinfektiva (f.eks. rifabutin, rifampicin, neviparine, efavirenz). Ved nasal administrering unngår man "first pass"-effekten i leveren, og dermed vil nasalt administrerte østrogener som AERODIOL muligens bli mindre påvirket av enzyminduserende legemidler enn oralt administrerte hormoner. Antiretrovirale stoffer: Ritonavir og nelfinavir viser, selv om de er kjent som sterke inhibitorer, i motsetning induserende egenskaper når de brukes samtidig med steroidhormoner. Naturpreparater som inneholder Johannesurt (Hypericum perforatum), kan indusere metabolismen av østrogener. Klinisk kan en økt metabolisme av østrogener og progestagener føre til nedsatt effekt og forandringer i den uterine blødningsprofilen. Nasale kortikosteroider og nasalt administrerte vasokonstriktorer: Virkningen av samtidig administrering av nasale kortikosteroider eller nasale vasokonstriktorer med AERODIOL er ikke studert. AERODIOL skal ikke administreres umiddelbart etter nasale kortikosteroider eller nasale vasokonstriktorer. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet: AERODIOL indikeres ikke ved graviditet. Dersom graviditet oppstår i løpet av behandling med AERODIOL, må behandlingen avsluttes omgående. Resultatene fra de fleste epidemiologiske undersøkelser vedrørende østrogenpåvirkning av fosteret ved uoppdaget svangerskap, indikerer ingen teratogene eller føtotoksiske påvirkninger. Amming: AERODIOL indikeres ikke ved amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke observert påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

8 4.8 Bivirkninger De mest hyppig rapporterte bivirkningene (>10%) ved behandling med AERODIOL er symptomer på bruksstedet: prikkende-kriblende følelse, nysing og rhinoré. Andre bivirkninger rapporterte hos brukere av AERODIOL eller andre ikke-orale østradiolpreparater er oppført i tabellen. Organsystem Vanlige ADR >1/100, <1/10 Mindre vanlige ADR >1/1000, <1/100 Kroppen som hele Hodepine Væskeretensjon/ ødem, vektøkning/tap, svimmelhet, tretthet, benkramper, migrene Gastrointestinal Kvalme Oppblåsthet, magekramper Sjeldne ADR >1/10 000, <1/1000 Kolelitiasis, kolestatisk gulsott Reproduksjon Mellomblødning, Dysmenoré, Økning i størrelsen på uterine spotting, endometriehyperplasi, fibroider mastodynia godartede brysttumorer Luftveiene Epistakse Hud og Akne, pruritus Urticaria ekstremiteter Kardiovaskulær Hypertensjon Psykiatrisk Økt/nedsatt libido Depresjon Brystkreft I henhold til funn fra en rekke epidemiologiske studier og én randomisert placebo-kontrollert studie, WHI (Women s Health Initiative), økte den generelle risikoen for brystkreft med økt varighet av HRTbruk hos nåværende eller nylige HRT-brukere. For HRT som bare inneholder østrogen, er estimater for relativ risiko (RR) fra en ny analyse av opprinnelige data fra 51 epidemiologiske studier (der > 80 % av HRT-bruk var HRT som bare inneholder østrogen) og fra den epidemiologiske MWS-studien (Million Women Study) lik ved henholdsvis 1,35 (95 % CI 1,21 1,49) og 1,30 (95 % CI 1,21 1,40). For kombinert HRT (østrogen pluss progestagen), har flere epidemiologiske studier rapportert om en generell høyere risiko for brystkreft enn med kun østrogener. Sammenlignet med personer som aldri har brukt slik terapi, rapporterte MWS at bruken av ulike typer

9 kombinerte HRT (østrogen-progestagen) var assosiert med høyere risiko for brystkreft (RR = 2,00, 95 % CI: 1,88 2,12) enn bruk av østrogener alene (RR = 1,30, 95 % CI: 1,21 1,40) eller bruk av tibolon (RR = 1,45; 95 % CI 1,25-1,68). WHI-studien rapporterte om et risikoestimat på 1,24 (95 % CI 1,01 1,54) etter 5,6 års bruk av kombinert HRT (østrogen-progestagen, CEE + MPA) hos alle brukere sammenlignet med placebo. Den absolutte risikoen kalkulert ut fra MWS- og WHI-studiene, er presentert nedenfor. MWS har estimert, fra den kjente gjennomsnittsincidensen av brystkreft i Vestlige land, at: - For kvinner som ikke bruker HRT, forventes det at 32 av 1000 får diagnostisert brystkreft mellom 50 og 64 år. - For 1000 aktuelle eller nylige brukere av HRT, vil antall ekstratilfeller i den tilsvarende perioden være: - For brukere av hormonbehandling som kun inneholder østrogen mellom 0 og 3 (best estimasjon = 1,5) for 5 års bruk mellom 3 og 7 (best estimasjon = 5) for 10 års bruk. - For brukere av kombinert HRT (østrogen pluss progestagen), mellom 5 og 7 (best estimasjon = 6) for 5 års bruk mellom 18 og 20 (best estimasjon = 19) for 10 års bruk. WHI-studien estimerte at etter 5,6 års oppfølging av kvinner i alderen år, vil 8 ekstra tilfeller av invasiv brystkreft skyldes kombinert HRT (CEE + MPA) per kvinner/år. I henhold til beregninger fra studiedataene, antas det at: - For 1000 kvinner i placebo-gruppen, rundt 16 tilfeller av invasiv brystkreft vil bli diagnostisert på 5 år. - For 1000 kvinner som brukte kombinert HRT (CEE + MPA), vil antall ekstra tilfeller være mellom 0 og 9 (best estimasjon = 4) for 5 års bruk. Antall ekstra tilfeller av brystkreft hos kvinner som bruker HRT, er stort sett likt for kvinner som starter med HRT uavhengig av alder ved starttidspunktet (mellom år) (se pkt. 4.4). Endometriecancer

10 Hos kvinner med intakt uterus øker risikoen for endometriehyperplasi og endometriecancer med økt varighet av bruken av østrogener alene. I henhold til data fra epidemiologiske studier, er beste risikoestimasjon at det blant kvinner som ikke bruker HRT, forventes at 5 av 1000 vil få diagnostisert endometricancer i alderen år. Avhengig av behandlingens varighet og østrogendosen, er den rapporterte økningen i endometriecancer blant brukere som bare tar østrogen, fra 2 til 12 ganger så stor sammenlignet med ikke-brukere. Å tilføre et progestagen til behandling kun med østrogen reduserer denne risikoen betydelig. Andre bivirkninger som er blitt rapportert i sammenheng med østrogenbehandling: - østrogenavhengig benign og malign neoplasme, f.eks. endometriecancer. - venøse tromboemboliske sykdommer, dvs.dyp ben- eller bekkenvenetrombose og lungeemboli er mer hyppig blant brukere av HRT enn blant ikke-brukere. For nærmere opplysninger se pkt. 4.3 og myokardinfarkt og slag. - Galleblæresykdom. - hud- og subkutane forstyrrelser: kloasme, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulær purpura. - Mulig demens (se pkt. 4.4). 4.9 Overdosering Akutt, betydelig overdosering er usannsynlig pga. administrasjonsmåten. Virkningen av overdosering er vanligvis ømme bryster, oppblåst abdomen/bekken, kvalme og aggressivitet. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper ATC-kode: G03CA03 ØSTROGENER (Genitourinsystem og kjønnshormoner) Det aktive virkestoffet, syntetisk 17ß-østradiol, er både kjemisk og biologisk identisk med endogen human østradiol. Det erstatter manglende østrogenproduksjon hos menopausale kvinner og letter menopausale symptomer. AERODIOL utgjør pulsbehandling med østrogen som gir hormoneksponering lik den som finnes i tidlig til middels follikulærfaser i menstruasjonssyklusen. Under behandlingen og på grunn av virkningsmekanismen, observeres minimum FSH-verdier 6 til 8 timer etter dosering, og en senkning er fremdeles til stede rett før neste dose.

11 En forbedring av de menopausale symptomene ble oppnådd i de første ukene av behandlingen med AERODIOL. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Når AERODIOL administreres i en dose på 300 µg oppnås serumøstradioltopper rundt 1000 µg/ml 10 til 30 minutter etter doseringen. 17ß-østradiol (E 2 ) distribueres raskt. Tilbakevending til verdier nær baseline skjer innen 12 timer etter dosering. Absolutt biotilgjengelighet for østradiol når det administreres nasalt er på rundt 25%, og er høyere enn den etter oral administrasjon fordi AERODIOL unngår "first pass"-effektene i tarm og lever i motsetning til oralt administrerte østrogener. Hormoneksponering, som uttrykt i arealet under kurven på plasmaøstradiolkonsentrasjon mot tid (AUC 24t ) er proporsjonal med dosen. Etter nasal administrasjon på 300 µg er AUC 24t lik den som oppnås ved bruk av andre administrasjonsveier (plaster-levering 50 µg/d, 2-mg tablett) men med en annen kinetisk profil (puls). I kliniske studier ble det ikke observert noen tilfeller av non-absorpsjon. E 1 (estrone)/e 2 forhold er rundt 1. En 20% senkning i biotilgjengelighet for østradiol har vært observert hos personer som røyker mye (1 pakke/dag). Sigarettrøyking rett før administrering av AERODIOL modifiserer ikke nasal absorpsjon av østradiol. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Lokale toleransestudier hos dyr har vist at nasal administrasjon av østradiol ikke skader de nasale slimhinnene. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Metyl ß-cyclodextrin (RAMEB*), natriumklorid, natriumhydroksid eller saltsyre, renset vann. * Randomly Methylated Betacyclodextrin 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år.

12 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) 4,2 ml (60 doser) i en flaske (Type-1 glass) med doseringspumpe (polypropylen) og nesepipette (polypropylen). Pakninger på 1 og 3 flasker. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Les Laboratoires Servier 22, rue Garnier Neuilly-sur-Seine FRANKRIKE 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO