1. LEGEMIDLETS NAVN. Ett hetteglass med pulver inneholder 11,25 mg triptorelin som triptorelinembonat.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Salvapar 11,25 mg pulver og væske til injeksjonsvæske, suspensjon. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Ett hetteglass med pulver inneholder 11,25 mg triptorelin som triptorelinembonat. Etter rekonstituering i 2 ml væske inneholder den rekonstituerte oppløsningen 11,25 mg triptorelin som triptorelinembonat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Pulver og væske til injeksjonsvæske, suspensjon. - Pulver: Hvitt til offwhite pulver. - Væske: Klar oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Salvapar er indisert for reversibel reduksjon av testosteron til kastratnivåer for å redusere kjønnsdrift hos voksne menn med alvorlige seksuelle avvik. Behandling med Salvapar skal startes og følges opp av psykiater. Behandlingen skal gis i kombinasjon med psykoterapi, for å redusere avvikende seksuell atferd. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Anbefalt dose av Salvapar er 11,25 mg triptorelin (1 hetteglass) gitt hver 12. uke som én enkel intramuskulær injeksjon. Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av Salvapar hos barn har ikke blitt fastslått. Salvapar bør ikke brukes til nyfødte, spedbarn, barn og ungdom. Pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Administrasjonsmåte For instruksjoner vedrørende rekonstituering av dette legemidlet før administrering, se pkt Forhåndsregler før håndtering eller administrering av dette legemidlet 1

2 Da Salvapar er en suspensjon av mikrogranulat, må utilsiktet intravaskulær injeksjon absolutt unngås. Salvapar skal gis under tilsyn av en medisinsk kvalifisert person (sykepleier eller lege). Terapeutisk effekt skal vurderes regelmessig, f.eks. før en ny injeksjon. Injeksjonsstedet skal byttes regelmessig. 4.3 Kontraindikasjoner - Pasienter med alvorlig osteoporose. - Overfølsomhet overfor GnRH, dets analoger eller enhver annen komponent av dette legemidlet (se pkt. 4.8) eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Triptorelin gir først en forbigående økning i serumnivået av testosteron. I første fase av behandlingen skal pasienten overvåkes nøye av behandlende psykiater og ekstra tilførsel av et egnet antiandrogen for å motvirke den første økningen i serumnivået av testosteron, bør vurderes for å kontrollere mulig økt kjønnsdrift, hvis det anses relevant. Etter behandlingsavbrudd er det risiko for økt følsomhet for gjenopprettet testosteronnivå, som kan gi en kraftig økt kjønnsdrift. Tillegg av et egnet antiandrogen bør derfor vurderes før seponering av behandling med Salvapar. Når kastrasjonsnivåer av testosteron er nådd i slutten av første måned, opprettholdes de så lenge pasienten får sin injeksjon hver 12. uke. Vurdering av behandlingseffekten er hovedsakelig klinisk. En klinisk vurdering av behandlingseffekten bør foretas regelmessig, f.eks. før injeksjon av triptorelin hver 3. måned. Serumnivåer av testosteron kan måles ved tvil om behandlingseffekt, noe som kan være relatert til compliance med triptorelinbehandling eller et teknisk problem med injeksjonen. Det er nødvendig å utvise forsiktighet hos pasienter som behandles med antikoagulanter, på grunn av mulig risiko for hematomer på injeksjonsstedet. Administrering av triptorelin i terapeutiske doser gir hemming av hypofyse-gonadesystemet. Normal funksjon gjenopprettes vanligvis etter seponering av behandling. Diagnostiske tester av hypofysegonadefunksjon utført under behandling og etter seponering av behandling med en GnRH-agonist, kan derfor være misvisende. Langvarig androgen deprivasjon enten ved bilateral orkiektomi eller ved administrering av GnRHanaloger, er forbundet med økt risiko for beintap og kan gi osteoporose og økt risiko for beinfraktur. Preliminære data tyder på at bruk av bisfosfonat i kombinasjon med en GnRH-agonist kan gi redusert beinmineraltap. Spesiell forsiktighet er nødvendig hos pasienter med ytterligere risikofaktorer for osteoporose (f.eks. kronisk alkoholmisbruk, røykere, langtidsbehandling med legemidler som reduserer beinmineraltettheten, f.eks. antikonvulsiver eller kortikoider, osteoporose i familien, feilernæring). Beinmineraltetthet kan måles før behandlingen startes og følges regelmessig under behandlingen. For å hindre behandlingsrelatert beintap anbefales livsstilsendring med røykeslutt, redusert alkoholinntak og regelmessig styrketrening. Kosthold med adekvat kalsium- og vitamin D-inntak bør også opprettholdes. 2

3 I sjeldne tilfeller kan behandling med GnRH-analoger avdekke et tidligere ukjent gonadotrope adenomer i hypofysen. Disse pasientene kan ha hypofyseapopleksi som kjennetegnes ved plutselig hodepine, oppkast, synsforstyrrelser og oftalmoplegi. Økt lymfocyttall er sett hos pasienter som gjennomgår GnRH-analogbehandling. Denne sekundære lymfocytosen er tilsynelatende relatert til GnRH-indusert kastrasjon og synes å indikere at gonadehormoner er involvert ved thymusinvolusjon. Det er økt risiko for depressive episoder (som kan være alvorlig) hos pasienter som får behandling med GnRH-agonister, som for eksempel triptorelin. Pasientene bør informeres om dette og få egnet behandling dersom symptomer oppstår. Pasienter med kjent depresjon bør overvåkes nøye under behandlingen. Androgen suppresjonsbehandling kan forlenge QT-intervallet. Hos pasienter med risikofaktorer for QT-forlengelse i anamnesen og hos pasienter som samtidig bruker andre legemidler som kan forlenge QT-intervallet (se pkt. 4.5) bør legen vurdere nytte/risikoforholdet inkludert risikoen for torsades de pointes før igangsetting av behandling med Salvapar. Basert på epidemiologiske data er det i tillegg observert at pasienter kan oppleve metabolske endringer (f.eks. glukoseintoleranse), eller økt risiko for kardiovaskulær sykdom under androgen deprivasjonsbehandling. Prospektive data viste imidlertid ingen sammenheng mellom behandling med GnRH-analoger og økt kardiovaskulær dødelighet. Pasienter med stor risiko for metabolsk eller kardiovaskulær sykdom bør vurderes nøye før behandling igangsettes, og overvåkes på en hensiktsmessig måte under deprivasjonsbehandling. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Forsiktighet bør utvises ved samtidig administrering av triptorelin og legemidler som påvirker hypofysens sekresjon av gonadotropiner, og overvåking av pasientens hormonstatus anbefales. Siden androgen suppresjonsbehandling kan forlenge QT-intervallet, bør samtidig bruk av Salvapar og andre legemidler som forlenger QT-intervallet eller legemidler som kan indusere torsades de pointes, slik som antiarytmika klasse IA (f.eks. kinidin, disopyramid) eller klasse III (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsykotika osv. vurderes nøye (se pkt. 4.4). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Salvapar er ikke indisert for bruk hos kvinner. Dyrestudier har vist effekter på reproduksjonsparametre (se pkt. 5.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Evnen til å kjøre bil og bruke maskiner kan imidlertid være svekket dersom pasienten opplever svimmelhet, søvnighet og synsforstyrrelser, noe som kan være av behandlingen. 4.8 Bivirkninger Som med andre GnRH-agonistbehandlinger eller etter kirurgisk kastrasjon, var de vanligste bivirkningene relatert til triptorelinbehandling forårsaket av de forventede farmakologiske effektene. Disse effektene omfatter hetetokter (sett hos 50 % av pasientene), erektil dysfunksjon (sett hos 1-10 % av pasientene). Med unntak av overfølsomhetsreaksjoner (sjeldne) og smerter på injeksjonsstedet (<5 %), er det kjent at alle er relaterte til testosteronforandringer. Langtidsbruk av syntetiske 3

4 GnRH-analoger kan være forbundet med økt beintap og kan gi osteoporose og økt risiko for beinfraktur. Følgende vurdert som mulig relaterte til triptorelinbehandling er rapportert i kliniske studier hos menn med fremskreden prostatakreft og hos friske, frivillige menn. Det er kjent at de fleste av disse hendelsene er relaterte til biokjemisk eller kirurgisk kastrasjon. Frekvensen av bivirkningene er klassifisert som følger: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000). Organklassesystem Sykdommer i blod og lymfatiske organer Hjertesykdommer Sykdommer i øre og labyrint Endokrine sykdommer Øyesykdommer Gastrointestinale sykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Forstyrrelser i immunsystemet Infeksiøse og parasittære sykdommer Undersøkelser Stoffskifte- og ernæringsbetingede Svært vanlige ( 1/10) Asteni Vanlige ( 1/100 til <1/10) Kvalme Fatigue Erytem på injeksjonsstedet Betennelse på injeksjonsstedet Smerte på injeksjonsstedet Reaksjon på injeksjonsstedet Ødem Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Tinnitus Magesmerter Forstoppelse Diaré Oppkast Letargi Smerte Frysninger Somnolens Økt ALAT Økt ASAT Økt kreatinin i blodet Økt urea i blodet Vektøkning Anoreksi Urinsyregikt Sjeldne ( 1/ til <1/1000) Purpura Vertigo Diabetes mellitus Unormal følelse i øyet Synsforstyrrelser Bukspenning Munntørrhet Dysgeusi Flatulens Brystsmerter Dysstasi Influensalignende sykdom Pyreksi Anafylaktisk reaksjon Overfølsomhet Nasofaryngitt Økt ALP Økt kroppstemperatur Vekttap Bivirkninger som i tillegg er rapportert etter markedsføring. Ukjent frekvens QT-forlengelse* (se pkt. 4.4 og 4.5) Tåkesyn Malaise Økt blodtrykk 4

5 Organklassesystem sykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Nevrologiske sykdommer Psykiatriske lidelser Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Hud- og underhudssykdommer Svært vanlige ( 1/10) Ryggsmerter Parestesi i nedre ekstremiteter Hyperhidrose Vanlige ( 1/100 til <1/10) Smerter i muskler og skjelett Smerter i ekstremiteter Svimmelhet Hodepine Manglende libido Depresjon* Humørforandringer* Erektil dysfunksjon Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Økt appetitt Artralgi Muskelkramper Muskelsvakhet Myalgi Parestesi Insomni Irritabilitet Gynekomasti Smerter i brystene Testikkelatrofi Testikkelsmerter Dyspné Akne Alopesi Pruritus Utslett Sjeldne ( 1/ til <1/1000) Leddstivhet Leddhevelse Stivhet i muskler og skjelett Osteoartritt Nedsatt hukommelse Forvirringstilstand Redusert aktivitet Oppstemthet Ejakulasjonsvikt Ortopné Epistaksis Blemmer Karsykdommer Hetetokter Hypertensjon Hypotensjon *Hyppighet er basert på hyppighet av klasseeffektene som er vanlig for alle GnRH-agonister Bivirkninger som i tillegg er rapportert etter markedsføring. Ukjent frekvens Skjelettsmerter Angst Angionevrotisk ødem Urtikaria Melding av mistenkte Melding av mistenkte etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Salvapars legemiddelform og administrasjonsvei gjør utilsiktet eller overlagt overdosering lite sannsynlig. Dyreforsøk indikerer ingen andre effekter enn de tilsiktede terapeutiske effektene på kjønnshormonkonsentrasjon og på kjønnsorganer vil oppstå ved høyere doser av Salvapar. Ved overdosering er symptomatisk behandling indisert. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Gonadotropinfrigjørende hormonanaloger, ATC-kode: L02A E04 5

6 Virkningsmekanisme og farmakodynamiske effekter Triptorelin, en GnRH-agonist, virker som en potent hemmer av gonadotropinsekresjon når det gis kontinuerlig i terapeutiske doser. Studier hos menn viser at det etter administrering av triptorelin er en innledende og forbigående økning i sirkulerende nivåer av luteiniserende hormon (LH), follikkelstimulerende hormon (FSH) og testosteron. Kronisk og kontinuerlig administrering av triptorelin til menn gir imidlertid redusert LH- og FSHsekresjon og hemmet steroidproduksjon i testiklene. Reduksjon av serumnivået av testosteron til området som vanligvis ses etter kirurgisk kastrasjon skjer ca. 2-4 uker etter behandlingsstart. Dette medfører aksessorisk kjønnsorganatrofi. Disse effektene er vanligvis reversible ved seponering av legemidlet. Testosteron spiller en viktig rolle ved regulering av seksualitet, aggresjon, kognisjon, emosjon og personlighet. Spesielt er det en viktig faktor for kjønnsdrift, fantasier og atferd, og kontrollerer stort sett hyppighet, varighet og omfang av spontane ereksjoner. Disse effektene av testosteron (og den reduserte metabolitten 5alfa-dihydrotestosteron [DHT]) medieres via effektene på den intracellulære androgenreseptoren. Klinisk effekt og sikkerhet Administrering av Salvapar som en intramuskulær injeksjon i totalt 3 doser (9 måneder) ga kastrasjonsnivåer av testosteron hos 97,6 % av pasienter med fremskreden prostatakreft etter fire ukers behandling, som ble opprettholdt fra 2. til 9. behandlingsmåned hos 94,1 % av pasientene. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Etter en enkel intramuskulær injeksjon av Salvapar var tmaks 2 (2-6) timer og Cmaks (0-85 dager) 37,1 (22,4-57,4) ng/ml. Triptorelin ble ikke akkumulert ved 9 måneders behandling. Distribusjon Resultater fra farmakokinetiske undersøkelser utført hos friske menn indikerte at triptorelin etter intravenøs bolusadministrering, distribueres og elimineres i henhold til en 3-romsmodell, og tilsvarende halveringstider er ca. 6 minutter, 45 minutter og 3 timer. Triptorelins distribusjonsvolum ved steady state etter intravenøs administrering av 0,5 mg triptorelin, er ca. 30 liter hos friske menn. Biotransformasjon Metabolisme av triptorelin er ikke klarlagt hos mennesker. Eliminasjon Triptorelin elimineres både via lever og nyrer. Etter intravenøs administrering av 0,5 mg triptorelin til friske mannlige forsøkspersoner ble 42 % av dosen utskilt i urin som intakt triptorelin. Hos disse friske forsøkspersonene var triptorelins faktiske, terminale halveringstid 2,8 timer, og triptorelins totalclearance var 212 ml/minutt. Spesielle grupper Triptorelins clearance faller ved nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Etter intravenøs administrering av 0,5 mg triptorelin til personer med moderat nedsatt nyrefunksjon (Clkreat 40 ml/minutt), hadde 6

7 triptorelin en clearance på 120 ml/minutt, 88,6 ml/minutt hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (Clkreat 8,9 ml/minutt) og 57,8 ml/minutt hos personer med lett til moderat nedsatt leverfunksjon (Clkreat 89,9 ml/minutt). På grunn av Salvapars store sikkerhetsmargin anbefales ikke dosejustering hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Effekter av alder og rase på triptorelins farmakokinetikk er ikke systematisk undersøkt. Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold Det er ikke helt enkelt å vurdere det farmakokinetiske/farmakodynamiske forholdet til triptorelin da det er ikke-lineært og tidsavhengig. Triptorelin vil derfor etter akutt administrering til naive pasienter, indusere en doseavhengig økning i LH- og FSH-respons. Ved administrering av triptorelin via en formulering med forlenget frigivelse stimuleres sekresjon av LH og FSH de første dagene etter dosering og som en konsekvens av dette stimuleres testosteronsekresjon. Resultater fra forskjellige bioekvivalensstudier har vist at maksimal økning i testosteron nås etter ca. 4 dager med en ekvivalent Cmaks som er uavhengig av frigivelseshastigheten av triptorelin. Den initiale responsen opprettholdes ikke til tross for kontinuerlig eksponering for triptorelin og etterfølges av et progressivt og ekvivalent fall i testosteronnivåene. Også i dette tilfellet kan eksponeringsgraden av triptorelin variere i stor grad uten påvirkning på den totale effekten på serumnivåene av testosteron. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Triptorelins toksisitet overfor ekstragenitale organer er lav. Observerte effekter var hovedsakelig relatert til for kraftige farmakologiske effekter av triptorelin. I studier av kronisk toksisitet ved klinisk relevante doser induserte triptorelin makro- og mikroskopiske forandringer i kjønnsorganer hos hannrotter, -hunder og -aper. Disse ble ansett å gjenspeile hemmet gonadefunksjon forårsaket av substansens farmakologiske effekt. Forandringene ble delvis reversert ved normalisering. Etter subkutan administrering av 10 mikrogram/kg til rotter på dag 6-15 av drektighet utløste ikke triptorelin embryotoksisitet, teratogenitet eller effekter på utviklingen av avkommet (F1-generasjon) eller deres reproduksjonsevne. Ved 100 mikrogram/kg ble det sett redusert vektøkning hos moren og økt antall resorpsjoner. Triptorelin er ikke mutagent in vitro eller in vivo. Hos mus er det ikke vist karsinogen effekt av triptorelin i doser inntil 6000 mikrogram/kg etter 18 måneders behandling. En 23-måneders karsinogenitetsstudie hos rotter har vist nesten 100 % forekomst av benigne hypofysesvulster ved hvert dosenivå, som medførte prematur død. Økt forekomst av hypofysesvulster hos rotter er en vanlig effekt forbundet med GnRH-agonistbehandling. Klinisk relevans av dette er ikke kjent. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Pulver: poly (d, l-laktidkoglykolid) mannitol karmellosenatrium polysorbat 80 7

8 Væske: Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, bør dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler. 6.3 Holdbarhet 3 år. Etter rekonstituering er kjemisk og fysisk stabilitet ved bruk vist i 24 timer ved 25 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør legemidlet brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstid og oppbevaringsbetingelser før bruk brukerens ansvar og bør normalt ikke overskride 24 timer ved 2-8 C. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 o C. Oppbevaringsbetingelser etter rekonstituering av legemidlet, se pkt Emballasje (type og innhold) Pulver i 6 ml hetteglass av Type I fargeløst glass, med grå brombutylpropp og aluminiumskapsel til avrivning og 2 ml væske i ampulle av Type I fargeløst glass, og et sett med 1 tom injeksjonssprøyte av polypropen og 2 injeksjonskanyler. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ved bruk av en av injeksjonskanylene trekkes væsken opp i injeksjonssprøyten og overføres til hetteglasset med pulver. Hetteglasset skal ristes forsiktig for å fordele partiklene godt og få en jevn suspensjon. Suspensjonen vil se melkeaktig ut. Suspensjonen skal trekkes opp i injeksjonssprøyten. Injeksjonskanylen byttes og tilberedt injeksjonsvæske, suspensjon, skal administreres umiddelbart. Suspensjonen skal kastes hvis den ikke brukes umiddelbart etter rekonstituering. Salvapar er kun tiltenkt engangsbruk, og ubrukt suspensjon skal kastes. Brukte injeksjonskanyler skal kastes i egnet beholder for skarpe gjenstander. Ikke anvendt legemiddel skal kastes. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB Kista Science Tower Färögatan 33 SE Kista Sverige 8

9 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 31. oktober 2007 Dato for siste fornyelse: 15. januar OPPDATERINGSDATO